LXV Sesión Clínica Interhospitalaria

Transcripción

1 LXV Sesión Clínica Interhospitalaria Villarrobledo, 10 de junio de 2016 José Antonio Nieto Rodríguez Servicio de Medicina Interna Hospital Virgen de la Luz Cuenca

2 Entrada de la anticoagulación HNF AVK HBPM DABIGATRAN, RIVAROXABAN, APIXABAN EDOXABAN

3 Penetración de los ACODspor país desde lanzamiento en FA - (DOTs) 2015 Bélgica es el país con mejor introducción de NACO (marzo15) 45% 40% 35% 40% 43% Bélgica (07/12) Alemania (09/11) 30% Francia (05/12) 25% 20% 22% 26% Italia (06/13) 15% 17% España (11/11) 10% 5% 7% Reino Unido (09/11) 0% Trim 1 Trim 2 Trim 3 Trim 4 Trim 5 Trim 6 Trim 7 Trim 8 Trim 9 Trim 10 Trim 11 Trim 12 Trim 13 Trim 14 Fuente: IMS. abril15

4 Evolución trimestral introducción AVKs vs ACODs 2016 En este trimestre, los ACODs alcanzan una cuota del 22% en DOTs DOTs ACODs AVKs 86% 85% 84% 83% 82% 81% 79% 78% 14% 15% 16% 17% 18% 19% 21% 22% Jun-14 Sep-14 Dic-14 Mar-15 Jun-15 Sep-15 Dic-15 Mar-16 Fuente: IMS- marzo 2016

5 SERVICIO DE HEMATOLOGÍA Tendencia lenta pero progresiva a incrementar uso de NACOs en detrimento de Acenocumarol Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

6 Evolución cuota penetración ACODs vs Total ACOs Ranking provincias año 2015 vs 2016 TAM Mar`15 vs TAM Mar`16 MALAGA HUELVA JAEN SANTANDER ALBACETE CADIZ CUENCA CORDOBA HUESCA ZAMORA ZARAGOZA ALICANTE SORIA SALAMANCA CACERES CIUDAD REAL VIZCAYA ALMERIA LEON MURCIA BURGOS TOLEDO CASTELLON AVILA SANTA CRUZ DE TENERIFE GUIPUZCOA PALENCIA VALLADOLID TERUEL SEVILLA LUGO VALENCIA PONTEVEDRA NAVARRA LAS PALMAS BARCELONA GUADALAJARA BADAJOZ GRANADA TARRAGONA MADRID LA CORUNA ALAVA LA RIOJA ORENSE ASTURIAS GERONA BALEARES LERIDA SEGOVIA Fuente: IMS 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35%

7 Control de la anticoagulación con AVK Estudio CALIFA 1 : FA en Cardiología (España) media TTR de la muestra 63,8% Pacientes Estudio CHRONOS-TAO 2 : con acenocumarol (Madrid) media de TTR de la muestra: 66,8% Pacientes 47,30% 52,70% TTR > 65% 46,30% 53,70% TTR > 65% TTR 65 TTR Anguita Sánchez M. Rev Esp Cardiol 2015; 68: Alonso Roca R. Med Clin (Barc) 2015; 145:

8 pacientes. Ontario Stroke. 2015; 46:

9 INR AL INGRESO: ISQUEMIA EN RANGO: 29% (17) INCUMPLIMIENTO: 1

10 INR AL INGRESO: HEMORRAGIA MEDIA 2,6 (1,9-10,9) SOBREDOSIFICADOS: 23,5% (4)

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12 AT III

13 Anticoagulantes Orales de Action Directa Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban Mecanismo de acción Inhibidor directo Xa Inhibidor directo Xa Inhibidor directo de la Trombina Biodisponibilidad ~50 % 80 % 6.5 % 50 % Via de administración Oral Oral Oral Oral Inhibidor directo Xa Dosificacion BID OD BID / OD (ETV-ACS) BID OD Pro-fármaco No No Yes No Interaccion con comida No No No No Eliminación renal ~27 % 36 % (+ 33%) 85 % 35 % Vida media (T1/2) ~12h 7 11 h h (patients) 6 11 h Tmax 3 h 2 4 h h h Interacciones con drogas Inhibidores CYP 3A4 y P-gp Inductores CYP 3A4 Inhibidores CYP 3A4 y P-gp Inductores CYP 3A4 P-gp inhibitors P-gp inducers Inhibidores CYP 3A4 y P-gp Inductores CYP 3A4

14 Administración QD vs. BID [ Anticoagulante ] Umbral de sangrado Umbral de trombosis Día

15 Administración QD [ Anticoagulante ] Umbral de sangrado Umbral de trombosis Día

16 Administración QD vs. BID Olvido de una dosis [ Anticoagulante ] Umbral de sangrado Umbral de trombosis Día

17 Administración 110 mg vs 150 mg BID Modelo teórico [ Anticoagulante ] RELY, OR hemorragias : 0.93 ( ) OR ACVA/ES : 0.66 ( ) Umbral de sangrado Umbral de trombosis Día RELY, OR hemorragias : 0.80 ( ) OR ACVA/ES : 0.92 ( )

18 Eficacia de los anticoagulantes orales de acción directa. FA. Ictus o embolia sistémica por intención de tratar NACO Warfarina %/año 3,5 3 p=0,34 p=0,001 p=0,12 p=0,01 p=0,44 p=0,02 2,5 2 1,5 1 0,5 0 RELY Dabigatran 110 RELY Dabigatran 150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 ENGAGE Edoxaban 30 ENGAGE Edoxaban 60 NNT

19 Seguridad de los anticoagulantes orales de acción directa. Hemorragia grave NACO Warfarina %/año 5 4 p=0,003 p=ns p=ns p<0,001 p<0,001 P<0, RELY Dabigatran 110 RELY Dabigatran 150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 ENGAGE Edoxaban 30 ENGAGE Edoxaban 60 NNT

20 Uso de dosis bajas de rivaroxaban y apixaban en la práctica clínica real frente a ensayos clínicos Aumento X veces el uso de dosis bajas frente al estudio fase III 7,7 Rivaroxaban 15 mg 1 v/d Apixaban 2,5 mg 2 v/d 1 1,3 1 Fase III ROCKET AF 1 Datos de la práctica real* 2 Fase III ARISTOTLE 3 Datos de la práctica real* 2 Uso en dosis bajas (%) 20,7% 25,8% 4,7% 36,3% *Media e intervalo: datos de EE. UU., Alemania, Canadá y Reino Unido 1. Fox KA et al, Eur Heart J 2011;32: ; 2.IMS MIDAS. Q4 2014; 3. Granger GB et al, N Engl J Med 2011;365:

21 Seguridad de los anticoagulantes orales de acción directa. Hemorragia intracraneal NACO Warfarina %/año 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 RELY Dabigatran 110 RELY Dabigatran 150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 ENGAGE Edoxaban 30 ENGAGE Edoxaban 60 NNT

22 Dabigatran postcomercialización Hazard Ratio (95% CI) for Dabigatran at Two Dosage Levels vs Warfarin in Propensity-Matched Patients With Atrial Fibrillation End points 110 mg BID 150 mg BID Primary Stroke 0.73 ( ) 1.18 ( ) Systemic embolism 0.60 ( ) 1.00 ( ) Intracranial bleeding 0.24 ( ) 0.08 ( ) Secondary All-cause mortality 0.79 ( ) 0.57 ( ) MI 0.30 ( ) 0.40 ( ) Pulmonary embolism 0.33 ( ) 0.24 ( ) All-cause hospitalization 0.53 ( ) 0.86 ( ) Major bleeding 0.82 ( ) 0.77 ( ) Gastrointestinal bleeding 0.60 ( ) 1.12 ( ) Larsen TB, J Am Coll Cardiol 2013: DOI: /j.jacc

23 Medicare: resultados a lo largo del tiempo Ischaemic stroke Major GI bleeding Dabigatran Warfarin Time (days) Time (days) Intracranial haemorrhage Mortality Time (days) Time (days) 16% of Medicare patients received dabigatran 75 mg BID. Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación en FANV. 23

24 Circulation 2015; 131: MB 2,1% Death 1,9% Stroke 0,7%

25 Rivaroxaban Warfarina CRI (IC 95%) rivaroxaban frente a Tasa Tasa (%/año) warfarina (%/año) HIC 0,49 0,96 0,53 (0,35-0,79)* CRI (IC95%) rivaroxaban frente a warfarina Ictus isquémico 0,54 0,83 0,71 (0,47-1,07) Combinada 0,95 1,6 0,61 (0,45-0,82)* *p <0,05 A favor de rivaroxaban Apixaban Warfarina CRI (IC 95%) Tasa (%/año) Tasa (%/año) apixaban frente a warfarina CRI (IC95%) apixaban frente a warfarina HIC 0,38 0,97 0,38 (0,17-0,88)* Ictus isquémico 0,56 0,51 1,13 (0,49-2,63) Combinada 0,89 1,44 0,63 (0,35-1,12) *p <0,05 A favor de apixaban

26 Congreso de la ESC, 2015 Resultados de Sangrado durante el Seguimiento Proporción acumulada de pacientes con cualquier sangrado Aproximadamente el 15% de los pacientes en las cohortes de warfarina y rivaroxaban experimentaron un sangrado durante los 180 días de seguimiento en comparación con el 9-11% de los paciente en las cohortes de dabigatrán y apixaban 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Cualquier tipo de sangrado Días de seguimiento Apixaban Dabigatran Warfarin Rivaroxaban Log rank P < Comparador WARFARINA Comparador APIXABAN

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30 Análisis post hoc de Dabigatrán administrado según la ficha técnica actual en Europa. Población total de RE-LY D150 D110 W Análisis post hoc de las características basales de los pacientes Dosis recomendada* D110 D150 D110 D150 Dosis recibida D150 D150 D110 D110 Análisis post hoc agrupados Simulación de Ficha técnica para la UE de dabigatrán vs warfarina Sobretratado Drec Infratratado W *D110 recommended for 80 years OR HAS-BLED 3 OR verapamil; D150 recommended for <80 years AND HAS-BLED <3 D110, dabigatran 110 mg BID; D150, dabigatran 150 mg BID Dosis recomendada Lip et al. Thromb Haemost

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33 Uso de Dabigatrán en pacientes con FA Datos sobre prescripciones en la vida real Análisis de regresión de Cox Sorensen R. BMJ Open 2013;3:e

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35 Estudio Medicare Qué pacientes se seleccionaron? pacientes de práctica clínica real Recientemente diagnosticados de FANV Edad 65 años Naif Tratamiento: Dabigatrán , de los cuales: con D150 mg BID con D75* mg BID (aprox. 16%), dosis no autorizada en España para esta indicación Warfarina *La dosis de Pradaxa 75 mg BID, no está autorizada en Europa para para la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con FANV.

36 Estudio Medicare. Diseño Estudio observacional de la base de datos Medicare (EE UU) Promovido de forma independiente por la FDA > pacientes con FANV Más de 2 años de seguimiento (10/10-12/12) Comparación de tasas de ictus isquémico, HIC, hemorragia gastrointestinal grave, IAM y mortalidad In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF. La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para esta indicación. Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA

37 Entre los pacientes del análisis en Medicare de la FDA había más mujeres, individuos de edad avanzada, con hipertensión y DM que en el RE-LY, mientras que los antecedentes de IAM, ictus/ait e insuficiencia cardíaca eran menos frecuentes Características,% Dabigatrán* (n = ) Medicare 1 RE-LY 2 4 Warfarina (n = ) Dabigatrán 150 mg (n = 6.076) Warfarina (n = 6.022) Edad años Edad 85 años Género masculino Puntuación CHADS Hipertensión Antecedentes de IAM Diabetes Insuficiencia cardiaca Antecedentes de ictus 3 4 Antecedentes de AIT Definitions of variables may differ between studies. In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF. La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación en FANV. *16% of Medicare patients received dabigatran 75 mg BID; All study arms combined; 1. Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA ;2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; 3. Coppens M et al. Circulation 2012;126:abstract 15537; 4. Eikelboom JW et al Circulation 2011;123: Indices de propensión

38 MEDICARE: Dabigatrán presentó una menor incidencia de ictus isquémico, hemorragia intracraneal y muerte, en comparación con warfarina Tasa de incidencia por personas-años HR ajustada (IC del 95%) Dabigatrán Warfarina Ictus isquémico 11,3 13,9 0,80 (0,67-0,96) NNT 384 Hemorragia intracraneal 3,3 9,6 0,34 (0,26-0,46) Hemorragia intracerebral 2,4 7,3 0,33 (0,24-0,47) Mortalidad 32,6 37,8 0,86 (0,77-0,96) Hemorragia grave 42,7 43,9 0,97 (0,88-1,07) Total de hemorragias hospitalizadas Hemorragia gastrointestinal grave 59,3 58,8 1,00 (0,92-1,09) 34,2 26,5 1,28 (1,14-1,44) IAM 15,7 16,9 0,92 (0,78-1,08) In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF. La presentaciónde 75 mg no estáautorizadaen Europa para la indicaciónen FANV. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA Menor mortalidad con dabigatrán excepto en mujeres > 85% 38

39 Resultados de las variables principales del estudio Medicare Resultado conjunto D150 + D75 Dabigatrán vs. warfarina Medicare analysis 1 HR (IC del 95%) RR20% RR 14% RR 66% Ictus isquémico Mortalidad Hemorragia GI grave HIC 0,70 (0,57-0,85) 0,88 (0,60-1,27) 0,76 (0,67-0,86) 0,95 (0,78-1,16) 1,51 (1,32-1,73) 1,01 (0,78-1,31) 0,30 (0,21-0,42) 0,46 (0,26-0,81) Dabigatrán 150 mg BID (n = ) Dabigatrán 75 mg BID (n = ) 0,1 1,0 2,0 A favor de dabigatrán A favor de warfarina EnEE UU, las dosis comercializadas de Pradaxa son: Pradaxa 150 mg BID ypradaxa 75 mg BID para la prevención de ictus u embolia sistémica en pacientes con FANV. La presentaciónde 75 mg no estáautorizadaen Europa para la indicaciónen FANV. Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA

40 Resultados individuales para la dosis de 150 mg BID Dabigatrán vs. warfarina RR 30% Medicare analysis 1 HR (ICdel 95%) Ictus isquémico 0,70 (0,57 0,85) Dabigatrán 150 mg BID (n = ) RR 24% Mortalidad 0,76 (0,67 0,86) Hemorragia GI grave 1,51 (1,32 1,73) RR 70% HIC 0,30 (0,21 0,42) La hemorragia GI grave con dabigatrán solo fue superior en los grupos de: -Mujeresde75añosomás -Hombresde85añosomás 0,1 1,0 2,0 A favor de dabigatrán A favor de warfarina En las edades inferiores, no hubo diferencias significativasvs. warfarina EnEE UU, lasdosiscomercializadasde Pradaxa son: Pradaxa 150 mg BID y Pradaxa 75 mg BID para la prevenciónde ictus u emboliasistémicaen pacientescon FANV. La presentaciónde 75 mg no estáautorizadaen Europa para la indicaciónde FANV. Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA

41 SÍ, los resultados del estudio MEDICARE son consistentes con los observados en el estudio RE-LY* Medicare 1 Tasa de incidencia por 100 personas-años Warfarin Dabigatran 150 mg & 75 mg BID combined HR: 0,80 P=0,02 HR: 0,34 P<0,001 HR: 0,97 P=0,50 HR: 1,28 P<0,001 HR: 0,92 P=0,29 HR: 0,86 P=0,006 0 RE-LY 2-5 Tasa de casos (% por año) Warfarin Dabigatran 150 mg BID HR: 0,76 P=0,03 RR: 0,41 P<0,001 RR: 0,94 P=0,41 RR: 1,48 P=0,001 RR: 1,27 P=0,12 RR: 0,88 P=0,05 Ischaemic stroke ICH Major bleeding GI bleeding MI Mortality In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF. RE-LY was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study. La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación en FANV. *Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Numbers above bars denote HRs vs warfarin. 1. Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA ; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6; 4. Pradaxa : EU SPC, 2014; 5. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2014; 371:

42 La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación de FANV. 42

43 Los resultados de la base de datos del Departamento de Defensa de Estados Unidos confirman el perfil de seguridad positivo de dabigatrán en una población adicional Mean age: 74 years OAC, oral anticoagulant; VKA, Vitamin K antagonist > OAC-naïve Villines dabigatran et al. Presented at AHA 2014 or VKA users Propensity score matched Interim 9.8 months follow-up for dabigatran In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF 43

44 La base de datos del Departamento de Defensa de EE UU refleja el perfil favorable de dabigatrán observado en los datos de RE-LY y Medicare de la FDA RE-LY 1-4 Warfarina D150 BID PORCENTAJE DE EPISODIOS (% POOR AÑO HR: 0,64 P<0,001 HR: 0,76 P = 0,04 RR: 0.41 P<0,001 RR: 0,94 P = 0,41 RR: 1,27 P = 0,12 RR: 0,88 P = 0,05 ICTUS ICTUS ISQUÉMICO hic SANGRADO MAYOR IM MORTALIDAD DoD *5 Warfarina D150 y D75 BID combinados IPORCENTAJE DE INCIDENCIA POR 100 PERSONAS-AÑOS HR: 0,73 P = 0,03 HR: 0,84 P = 0,25 HR: 0,49 P = 0,004 HR: 0,87 P = 0,09 HR: 0,64 P = 0,02 HR: 0,64 P < 0,0001 In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF. In the EU, dabigatran 110 *Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and150 mg BID is indicated for certain patients, and was shown to be as effective vs VKA for prevention of stroke/se. RE-LY mg together without stratification by dose. 1. Villines et al. Presented at AHA was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study. Dabigatrán75 mg no 2014; 2. Connolly et al. NEJM 2009; 3. Connolly et al. NEJM 2010; 4. Pradaxa : está autorizado en Europa para la indicación en FANV. EU SPC, 2014; 5. Connolly et al. NEJM

45 El análisis del Sistema de Seguros de Salud de EE UU confirma el perfil de seguridad positivo de dabigatrán en una población adicional Mean age: 68 years and 63 years in the MarketScan and UnitedHealth databases, respectively; Overall, 30% were aged 75 years > OAC-naïve dabigatran Seeger or VKA et al. Presented at AHA 2014 users Interim 5 months follow-up for dabigatran In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF 45

46 El análisis de los datos de las Aseguradoras de Salud de EEUU son consistentes con los resultados del RE-LY y otros datos adicionales de la práctica clínica real RE-LY 1-4 Warfarina D150 BID PORCENTAJE DE EPISODIOS (% POR AÑO HR: 0,64 P < 0,001 HR: 0,76 P = 0,04 RR: 0,41 P < 0,001 RR: 0,94 P = 0,41 RR: 1,27 P = 0,12 ICTUS ICTUS ISQUÉMICO HIC SANGRAD O MAYO IM Datos de los seguros de salud de EE UU* 5 Warfarina D150 y 75 BID combinados PORCENTAJE DE INCIDENCIA POR 100 PERSONAS-AÑOS HR: 0,77 HR: 0,92 HR: 0,31 HR: 0,75 HR: 0,89 In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF. In the EU, dabigatran 110 mg *Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. 1. Seeger et al. Presented at AHA 2014; BID is indicated for certain patients, and was shown to be as effective vs VKA for prevention of stroke/se. RE-LY was a 2. Connolly et al. NEJM 2009; 3. Connolly et al. NEJM 2010; 4. Pradaxa : EU SPC, PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study 2014; 5. Connolly S et al. NEJM

47 Un registro independiente danés proporciona datos de seguridad equivalentes en población europea de la clínica real > usuarios naif de ACOD, dabigatrán o AVK Igualado a usuarios de warfarina en una proporción 2:1* Media de >13,2 meses de seguimiento *Registry 1 only; Registry 1: mean 13.2 months follow-up, median age 82 years (dabigatran 110 mg BID), 67 years (dabigatran 150 mg BID), 73 years (warfarin); Registry 2: mean 16.0 months follow-up, median age 82 years (dabigatran 110 mg BID), 68 years (dabigatran 150 mg BID), 72 years (warfarin); OAC, oral anticoagulant; VKA, Vitamin K antagonist Larsen et al. Am J Med 2014a; Larsen et al. Am J Med 2014b 47

48 Los datos europeos en práctica clínica real de un estudio danés independiente son consistentes con el estudio RE-LY y datos estadounidenses de práctica clínica real D110 vs W HR* (ID del 95%) Cualquiera 0,72 (0,59-0,88) Mayor 0,93 (0,74-1,16) Fatal 0,52 (0,28-0,95) GI 0,50 (0,27-0,94) HIC 0,30 (0,17-0,54) D150 vs W Cualquiera 0,68 (0,55-0,84) Mayor 0,67 (0,53-0,85) Fatal 0,70 (0,33-1,52) GI 1,45 (0,84-2,50) HIC 0,33 (0,17-0,66) A favor de dabigatrán A favor de warfarina *HR adjusted for: age, components of CHA 2 DS 2 -VASc, HAS-BLED, months since August 2011 D110, dabigatran 110 mg BID; D150, dabigatran 150 mg BID; VKA, Vitamin K antagonist; W, warfarin Larsen et al. Am J Med 2014a Estrato naif de AVK 48

49 Bleeding events among new starters and switchers to dabigatran compared with warfarin: an observational study among patients with atrial fibrillation Larsen TB et al. Am J Med 2014;127:650 6.e5 49

50 Observational study of bleeding risk in patients with AF Study period Observational cohort study Nationwide Danish registries Comparison of major bleeding, any bleeding, ICH, fatal bleeding, GI bleeding Patients with AF, stratified by prior VKA use first-time dabigatran users (7063 VKA-naïve) matched warfarin users VKA-naïve = 2 years since last warfarin purchase 13 months of follow-up (mean) Larsen TB et al. Am J Med 2014;127:650 6.e5 50

51 Both dabigatran doses showed significant reductions in risk of any bleeding vs warfarin* (VKA-naïve stratum) VKA-naïve stratum HR (95% CI) Adjusted HR Dabigatran 110 mg vs warfarin Any Major Fatal GI ICH 0.72 ( ) 0.93 ( ) 0.52 ( ) 0.50 ( ) 0.30 ( ) Dabigatran 150 mg vs warfarin Any Major Fatal GI ICH 0.68 ( ) 0.67 ( ) 0.70 ( ) 1.45 ( ) 0.33 ( ) Favours dabigatran Favours warfarin 51

52 Myocardial ischemic events in real world patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin: a nationwide cohort study Larsen TB et al. Am J Med 2014;127: e4 52

53 Observational study of MI risk in patients with AF Study period Observational cohort study Nationwide Danish registries Comparison of MI, unstable angina, cardiac arrest, and any myocardial ischaemic (including fatal) events Patients with AF, stratified by prior VKA use 4818 first-time dabigatran users 8133 first-time warfarin users VKA-naïve = 2 years since last warfarin purchase 16 months of follow-up (mean) Larsen TB et al. Am J Med 2014;127: e4 53

54 Los datos europeos en práctica clínica real de un estudio danés independiente son consistentes con el estudio RE-LY y datos estadounidenses de práctica clínica real D110 vs W HR* (IC del 95%) Infarto de miocardio 0,71 (0,47-1,07) D150 vs W Infarto de miocardio 0,93 (0,62-1,41) A favor de dabigatran A favor de warfarina 0,10 0, ,00 5,00 Estrato naif de AVK *HR adjusted for: age, components of CHA 2 DS 2 -VASc, HAS-BLED, history of any MI event, months since August 2011 D110, dabigatran 110 mg BID; D150, dabigatran 150 mg BID; VKA, Vitamin K antagonist; W, warfarin Larsen et al. Am J Med 2014b 54

55 MEDICARE. Conclusiones del estudio La FDA concluye : perfilbeneficio/riesgofavorable de dabigatrán (Pradaxa ) en la práctica clínica Corrobora la eficacia y seguridad de Pradaxa en la práctica clínica real, teniendo en cuenta que el estudio está hecho principalmente con la dosis de 150 mg BID (pequeño porcentaje D 75 mg BID) y no con la de 110 mg BID Único ACOD que dispone de estos datos de uso en práctica clínica real La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación en FANV. 1. Available at accessed November 2014; 2. Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA

56 Congreso de la ESC, 2015 RE-LY 1 Dabigatrán 150 mg Datos Vida Real 2 * Incluye Dosis 150 mg + 75 mg *1. Connolly SJ et al. N EnglJ Med 2009; 361: Lip GYH et al. ESC 2015, Poster. Hazard ratios (HR) are adjusted based on Cox proportional hazards model adjusted for: age, sex, region, embolic or primary ischemic stroke, dyspepsia or stomach discomfort, congestive HF, CAD, diabetes, hypertension, renal disease, MI, history of stroke or TIA, history of bleeding, CCI, and baseline medications including ACE inhibitor, amiodarone, angiotensin receptor blocker, beta blocker, H2- receptor antagonist, proton pump inhibitor, and statins.

57 Resultados HazardRatio ajustado (95% IC) durante los primeros 6 meses tras inicio del tratamiento Major bleeding CRNM ICH GI Other GI Other Any bleeding Favorable Dabigatran Favorable Apixaban Major bleeding Adjusted HR (Dabigatran vs Apixaban) 0.99 (0.86, 1.12) ICH 1.08 (0.75, 1.55) GI 1.04 (0.83, 1.32) Other 0.96 (0.83, 1.12) CRNM 1.03 (0.95, 1.12) GI 1.24 (1.07, 1.44) Other 0.95 (0.85, 1.05) Any bleeding 1.03 (0.96, 1.11) All models adjusted for region, health plan type, age, dosage, sex, MI, CHF, PVD, diabetes, renal disease, PE, DVT, baseline hx of bleeding, stroke/tia, CHADS2-VAC, CCI, antiplatelet, NSAIDS, switching from warfarin.

58 Real-world Bleeding Risk among Non-valvularAtrial Fibrillation (NVAF) Patients Prescribed Apixaban, Dabigatran, Rivaroxabanand Warfarin: Analysis of Electronic Health Records Objetivo: evaluar las tasas de sangrados en pacientes con FANV tratados con anticoagulantes orales Metodología: Pacientes ( 18 años) con FANV (n=37.757) Reciente inicio de anticoagulación con apixaban (5,7%), warfarina(69,56%), dabigatran (6,82%) o rivaroxaban (17,92%) Base de datos de Humedica (EEUU) Período de estudio: 1/1/2013 hasta 30/6/2014 Se siguió a los pacientes hasta que presentaron un cambio de tratamiento, un evento de sangrado, hasta la pérdida de seguimiento o 180 días después del inicio del tratamiento (lo que ocurriera primero) Las poblaciones se ajustaron por: edad, sexo, origen, riesgo tromboembólico y comorbilidades basales

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60 Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012; 5:00-00

61 Seguridad de los anticoagulantes orales de acción directa. FA. Hemorragia grave RELY y ENGAGE: tratamientos combinados NACO Warfarina 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 p=0,03 p=0,58 p<0,001 RELY Dabigatran 110/150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 p<0,001 ENGAGE Edoxaban 30/60 NNT

62 Seguridad de los anticoagulantes orales de acción directa. FA. Hemorragia digestiva grave RELY y ENGAGE: tratamientos combinados NACO Warfarina 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 RELY Dabigatran 110/150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 ENGAGE Edoxaban 30/60 NNH ( 60 mg/d, 357 )

63 Seguridad de los anticoagulantes orales de acción directa. FA. Hemorragia intracraneal RELY: pacientes tratados con Dabigatran combinados NACO Warfarina 3 2,5 2 1,5 1 0,5 p<0,001 p=0,02 p<0,001 p<0,001 0 RELY Dabigatran 110/150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 ENGAGE Edoxaban 30/60 NNT

64 Estudio Medicare. Justificación del estudio Este estudio fue desarrollado como una parte del Safe Rx Project, una iniciativa conjunta de los centros Medicare & Medicaid Services (CMS) y la FDA. Fue aprobado por el Comité del Centro de Evaluación y Desarrollo de Fármacos de la FDA. Debido a que la fibrilación auricular (FA) afecta principalmente a los pacientes ancianos y el perfil de seguridad de dabigatrán puede ser diferente en la práctica clínica de los ensayos clínicos controlados, nosotros compararemos el riesgo de: Ictus Hemorragia grave gastrointestinal Hemorragia intracraneal (HIC) Infarto agudo de miocardio (IAM) Mortalidad en los pacientes ancianos beneficiarios de Medicare con FANV, que iniciaron tratamiento con warfarina o dabigatrán. La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación en FANV. 64

65 Seguridad de los anticoagulantes orales de acción directa. FA. Hemorragia grave NACO Warfarina %/año 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 p=0,003 p=0,31 p=0,58 p<0,001 RELY Dabigatran 110 RELY Dabigatran 150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 NNT

66 Estudio Medicare Qué pacientes se excluyeron? Tratados previamente con un fármaco del estudio, rivaroxaban o apixaban (ACOD aprobados durante el estudio) Pacientes en centros de enfermería, residencias de ancianos o en cuidados paliativos Hospitalizados durante el estudio Pacientes en diálisis Pacientes con trasplante renal Pacientes con warfarina para otras indicaciones Pacientes con diagnóstico indicativo de: - Valvulopatía mitral - Reparación o sustitución de válvulas cardíacas - Trombosis venosa profunda - Embolia pulmonar - Artroplastia en los 6 meses anteriores La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación en FANV. 66

67 Estudio Medicare. Características de los pacientes en cada grupo de estudio 67 La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación en FANV.

68 Seguridad de los anticoagulantes orales de acción directa. FA. Hemorragia intracraneal NACO Warfarina %/año 3 2,5 2 1,5 1 0,5 p<0,001 p<0,001 p=0,02 p<0,001 0 RELY Dabigatran 110 RELY Dabigatran 150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 NNT

69 SÍ, los resultados del estudio MEDICARE son consistentes con los observados en el estudio RE-LY* Incidence rate per 100 person-years RRR 24% 0.86 Medicare 1 > pacientes RRR 30% 0.80 Warfarin D150 & D75 BID combined RRR 70% Mortality Major GI bleeding Acute MI Ischaemic stroke ICH Event rate (% per year) RE-LY 2 4 > pacientes Warfarin D150 BID Mortality GI bleeding MI Ischaemic stroke ICH El análisis independiente de la FDA confirma el perfil riesgo-beneficio favorable de dabigatrán en la práctica clínica En Europa no está autorizada la presentación de 75 mg. 69

70 El bajo índice de ictus isquémico en el studio RE-LY se confirma en la práctica real: análisis Medicare de la FDA RE-LY 1-4 Warfarina D150 BID RCT MEDICARE *5 Warfarina D150 y D75 BID combinados Datos del mundo real Porcentaje de episodios (% por año) Porcentaje de incidencia por 100 personas-años HR: 0.76 P=0.04 ISCHAEMIC STROKE HR: 0.80 P=0.02 RR: 0,41 P < 0,001 HIC HR: 0,34 P < 0,001 RR: 0,94 P = 0,41 SANGRADO MAYOR HR: 0,97 P = 0,50 RR: 1,48 P = 0,001 SANGRADO GI HR: 1,28 P < 0,001 RR: 1.27 P=0.12 anticoagulación MI MORTALITY HR: 0.92 P=0.29 RR: 0.88 P=0.05 Pocos pacientes requieren reversión de la para sangrado de emergencia HR: 0.86 P=0.006 In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF. RE-LY was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study. Dabigatrán75 mg no estáautorizadoen Europa para la indicación en FANV. 70

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72 Si, Los datos del análisis independiente de la FDA sobre Medicare son consistentes con los de RE-LY Incidence rate per 100 person-years RRR 24% 0.86 Medicare 1 > pacientes RRR 30% 0.80 Warfarin D150 & D75 BID combined RRR 70% Mortality Major GI bleeding Acute MI Ischaemic stroke ICH Event rate (% per year) RE-LY 2 4 > pacientes Warfarin D150 BID Mortality GI bleeding MI Ischaemic stroke ICH El análisis independiente de la FDA confirma el perfil riesgo-beneficio favorable de dabigatrán en la práctica clínica En EUA estáncomercializadasdos presentaciones de Pradaxa para la prevención del ictus y el embolismo sistémico en FANV: Pradaxa 150 mg BID ypradaxa 75 mg BID.0 En Europa no está autorizada la presentación de 75 mg. Las cifras de las barras son las HR frente a warfarina. D75 = dabigatrán 75 mg; D150 = dabigatrán 150 mg 1. Disponible en septiembre 2014; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6; 4. Pradaxa : EU SPC,

73 Perfil de seguridad y eficacia versus warfarina de dabigatran, administrado según Ficha Técnica europea. HR (IC del 95%) Sangrado mayor 0,85 (0,73-0,98) HIC 0,28 (0,17-0,45) Ictus/ES 0,74 (0,60-0,91) Ictus isquémico 0,91 (0,72-1,15) Ictus hemorrágico 0,22 (0,11-0,44) Mortalidad 0,86 (0,75-0,98) A favor de ACOD A favor de warfarina Data from EU label simulated dabigatran treatment analysis. Patients received dabigatran 150 mg BID or 110 mg BID according to EU label recommendations Lip et al. Thromb Haemost

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75 Estudio Medicare. Variables del estudio Variables principales: - Ictus isquémico -Hemorragia grave Las variables secundarias fueron: Episodios de hospitalización por hemorragia y mortalidad con foco en HIC, HGI e IAM Se predefinieron los siguientes subgrupos, para posteriormente realizar un análisis estadístico: Edad Género Hospitalización dentro de los 30 días previos a la iniciación de tratamiento con anticoagulantes Enfermedad renal crónica ISRS (antidepresivos) Prescripción de agentes antiplaquetarios al inicio de la anticoagulación (porque pueden incrementar el riesgo hemorrágico) La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación en FANV. 75

76 MEDICARE: El riesgo de HGI grave fue superior en el grupo de dabigatrán en comparación con warfarina Tasa de incidencia por personas-años HR ajustada (IC del 95%) Dabigatrán Warfarina Ictus isquémico 11,3 13,9 0,80 (0,67-0,96) Hemorragia intracraneal 3,3 9,6 0,34 (0,26-0,46) Hemorragia intracerebral 2,4 7,3 0,33 (0,24-0,47) Mortalidad 32,6 37,8 0,86 (0,77-0,96) Hemorragia grave 42,7 43,9 0,97 (0,88-1,07) Total de hemorragias hospitalizadas 59,3 58,8 1,00 (0,92-1,09) Hemorragia GI grave 34,2 26,5 1,28 (1,14-1,44) IAM 15,7 16,9 0,92 (0,78-1,08) In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvularaf. La presentaciónde 75 mg no estáautorizadaen Europa para la indicaciónen FANV. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA

77 MEDICARE: La incidencia de IAM fue similar entre dabigatrán y warfarina Tasa de incidencia por personas-años HR ajustada (IC del 95%) Dabigatrán Warfarina Ictus isquémico 11,3 13,9 0,80 (0,67-0,96) Hemorragia intracraneal 3,3 9,6 0,34 (0,26-0,46) Hemorragia intracerebral 2,4 7,3 0,33 (0,24-0,47) Mortalidad 32,6 37,8 0,86 (0,77-0,96) Hemorragia grave 42,7 43,9 0,97 (0,88-1,07) Total de hemorragias hospitalizadas 59,3 58,8 1,00 (0,92-1,09) Hemorragia GI grave 34,2 26,5 1,28 (1,14-1,44) IAM 15,7 16,9 0,92 (0,78-1,08) In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvularaf. La presentaciónde 75 mg no estáautorizadaen Europa para la indicaciónen FANV. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA

78 Resultados individuales para la dosis de 150 mg BID Disponemos de los datos individuales para Dabigatrán 150 mg BID, que es la dosis autorizada en España (junto a la de 110 mg BID) En el subgrupo de Dabigatrán 150 mg BID, la magnitud del efecto para cada resultado fue mayor que en el análisis de la dosis combinada 150 mg bid (n = ) Ictus isquémico Hazard ratio (IC del 95%) Hemorragia grave gastrointestinal Hazard ratio (IC del 95%) Hemorragia intracraneal Hazard ratio (IC del 95%) Mortalidad Hazard ratio (IC del 95%) 0,70 (0,57-0,85) 1,51 (1,32-1,73) 0,30 (0,21-0,42) 0,76 (0,67-0,86) RRR-30% - RRR -70% RRR -24% La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación en FANV. 78

79 MEDICARE: Dabigatrán presentó una incidencia similar a warfarina en hemorragias graves y hemorragias hospitalizadas Tasa de incidencia por personas-años HR ajustada (IC del 95%) Dabigatrán Warfarina Ictus isquémico 11,3 13,9 0,80 (0,67-0,96) Hemorragia intracraneal 3,3 9,6 0,34 (0,26-0,46) Hemorragia intracerebral 2,4 7,3 0,33 (0,24-0,47) Mortalidad 32,6 37,8 0,86 (0,77-0,96) Hemorragia grave 42,7 43,9 0,97 (0,88-1,07) Total de hemorragias hospitalizadas Hemorragia gastrointestinal grave 59,3 58,8 1,00 (0,92-1,09) 34,2 26,5 1,28 (1,14-1,44) IAM 15,7 16,9 0,92 (0,78-1,08) In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF. La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación en FANV. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA

80 Seguridad de los anticoagulantes orales de acción directa. Reducción de riesgo de hemorragia grave e intracraneal H grave H intracraneal 1,2 Riesgo 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 RELY Dabigatran 110 RELY Dabigatran 150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 ENGAGE Edoxaban 30 ENGAGE Edoxaban 60 NNT

81 Recomendaciones de la ESC de 2012: nuevo anticoagulante oral en la FANV Recomendaciones Clase Nivel Cuando el tratamiento con un AVK en dosis ajustadas (INR: 2 a 3) no sea factible en un paciente con FA e indicación de ACO, ya sea por dificultad para mantener la anticoagulación dentro del intervalo terapéutico, reacciones adversas asociadas a los AVK o imposibilidad de efectuar un control del INR, se recomienda administrar un NAO* Cuando esté indicada la ACO, en la mayoría de los pacientes con FANV es preferible utilizar un NAO* en lugar de un AVK en dosis ajustadas (INR: 2 a 3), atendiendo al beneficio clínico neto I IIa B A

82 Reparto Mercado ACOs 2016

83 Eficacia de los anticoagulantes orales de acción directa. FA. Ictus o embolia sistémica por intención de tratar RELY y ENGAGE : tratamientos combinados NACO Warfarina %/año 3,5 3 p=0,01 p=0,12 p=0,01 p=0,45 2,5 2 1,5 1 0,5 0 RELY Dabigatran 110/150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 ENGAGE Edoxaban 60/30/15 NNT CHADS

84 US MarketScan Pacientes nuevos Enero 2012 Diciembre 2014 Rv Dosis bajas 17 % Ap Dosis bajas 16 %

85 ARISTOTELE Incidencia de ACVA-Embolia sistémica 3,5 p= NS 3 2,5 2 1,5 1 Apixaban Warfarina 0,5 0 5 mg BID 2,5 mg BID

86 Eficacia de los anticoagulantes orales de acción directa. FA. Ictus o embolia sistémica por intención de tratar NACO Warfarina %/año p=0,34 p=0,001 p=0,12 p=0,01 p=0,44 p=0,02 RELY Dabigatran 110 RELY Dabigatran 150 ROCKET Rivaroxaban 20/15 ARISTOTELE Apixaban 5/10 ENGAGE Edoxaban 30 ENGAGE Edoxaban 60 NNT

87 SÍ, los resultados del estudio MEDICARE son consistentes con los observados en el estudio RE-LY* Medicare 1 Tasa de incidencia por 100 personas-años Warfarin Dabigatran 150 mg & 75 mg BID combined HR: 0,80 P=0,02 HR: 0,34 P<0,001 HR: 0,97 P=0,50 HR: 1,28 P<0,001 HR: 0,92 P=0,29 HR: 0,86 P=0,006 0 RE-LY 2-5 Tasa de casos (% por año) Warfarin Dabigatran 150 mg BID HR: 0,76 P=0,03 RR: 0,41 P<0,001 RR: 0,94 P=0,41 RR: 1,48 P=0,001 RR: 1,27 P=0,12 RR: 0,88 P=0,05 Ischaemic stroke ICH Major bleeding GI bleeding MI Mortality In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF. RE-LY was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study. La presentación de 75 mg no está autorizada en Europa para la indicación en FANV. *Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Numbers above bars denote HRs vs warfarin. 1. Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: /CIRCULATIONAHA ; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6; 4. Pradaxa : EU SPC, 2014; 5. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2014; 371:

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