PROSTAGLANDINAS Y FUNCION REPRODUCTIVA Mª del Mar Sánchez Gila

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1 Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada PROSTAGLANDINAS Y FUNCION REPRODUCTIVA Mª del Mar Sánchez Gila INTRODUCCIÓN El nombre de prostaglandina proviene de la glándula prostática ya que fue aislada por primera vez en el líquido seminal en Los bioquimicos Bergström, Samuellson y Vane recibieron en 1982 el Premio Nóbel en Fisiología y Medicina por sus investigaciones sobre prostaglandinas. Se encuentran en todos los lugares del organismo, se sintetizan cuando hay necesidad y se degradan rápidamente tras hacer el efecto. Las PG que intervienen durante el embarazo y el parto se sintetizan en los tejidos uterinos. BIOQUIMICA Y METABOLISMO Las prostaglandinas (PGs) son metabolitos del acido araquidónico. El acido araquidónico es un ácido graso que ingresa en el organismo procedente de la carne o de su precursores, el acido linoléico que se encuentra en los vegetales. Existen dos vías principales de síntesis: - La PG sintetasa o ciclooxigenasa (COX) - La lipooxigenasa La vía COX es la que produce las PGs. Estas sustancias ejercen su efecto sobre las células que lo sintetizan y las adyacentes, ejerciendo una labor autocrina y paracrina. Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado - 1 -

2 El progresivo conocimiento de su bioquímica, ha permitido la utilización en la práctica clínica de las PGs, análogos y derivados, así como inhibidores de su síntesis, con variadas indicaciones que han supuesto importantes avances terapeúticos. MECANISMO DE ACCION El mecanismo de acción no se conoce completamente dada su rápida metabolización, su ubicuidad y su efecto dependiendo del receptor donde actúe 2. Las principales formas de actuación son: liberación de calcio del retículo endoplásmico, apertura de los canales del calcio dependientes de receptor y, estimulando o inhibiendo el sistema adenil-ciclasa (produciendo tanto relajación como contracción miometrial). INHIBICION FARMACOLOGICA DE LAS PROSTAGLANDINAS Existen algunos compuestos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas y eicosanoides como son los glucocorticoides, la indometacina, los antiflamatorios no esteroideos, el acido etacrínico. La aspirina es un inhibidor reversible de la COX. La COX tiene dos formas: la COX 1 y la COX 2 La inhibición de la COX 1 se asocia a efectos secundarios significativos como su efecto ulcerogénico sobre la mucosa gástrica, mientras que la inhibición de la COX 2 se relaciona con efectos terapeúticos. El ácido acetil salicílico, la indometacina y el ibuprofeno son más potentes inhibidores de COX 1 que de la COX 2. El diclofenaco, el paracetamol y el naproxeno inhiben por igual a ambas. Así mismo se han sintetizado algunas moléculas análogas de las PGs que van a sustituir a las PGs naturales ya que estas se sintetizan y degradan rápidamente. Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado - 2 -

3 FUNCION DE LAS PROSTAGLANDINAS Se conocen acciones de las PGs a distintos niveles del organismo. Sobre el sistema circulatorio inhibe la agregación plaquetaria, en aparato renal tiene acción antagonista sobre hormona antidiurética, en el aparato circulatorio tiene efecto vasodilatador manteniendo el ductus permeable tras el nacimiento, actúa regulando la motilidad y secreción del aparato digestivo y respiratorio. Modulan los procesos inflamatorios y la fiebre a través del sistema nervioso central y periférico, así como participan en la inmunidad y el cáncer. En el sistema reproductor femenino tiene funciones específicas que vamos a analizar detalladamente: Facilita la ovulación Induce la luteolisis Modula la motilidad tubárica Produce contracciones uterinas Interviene en la patogenia del inicio del parto Interviene en la patogenia de las dismenorreas Existen diferentes tipos según su acción y se describen en el siguiente esquema. Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado - 3 -

4 TIPO RECEPTOR FUNCION PGD 2 DP2 Vasodilatación Inhibe la agregación plaquetaria PGE 2 EP1 Broncoconstricción Contracción músculo liso gastrointestinal EP2 Broncodilatador Vasodilatación Relajación músculo liso gastrointestinal EP3 Disminución de la secreción acida gástrica Aumenta secreción mucosa gástrica Contracciones uterinas durante el embarazo Inespecíficos Hiperalgesia PGF 2α FP Contracción uterina Broncoconstricción ACCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS Como ya hemos mencionado antes estas sustancias han sido a lo largo de su historia difíciles de investigar por sus características metabólicas ya que estas tienen una vida media muy corta y no se almacenan. Muchas de las investigaciones hasta ahora sobre su efecto en el aparato reproductor femenino son controvertidas ya que no han podido ser demostradas y los datos de los que disponemos son experimentales. Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado - 4 -

5 Ciclo ovárico Este es el ejemplo del efecto de las PGs sobre el ciclo ovárico, ya que conocemos su efecto confirmado porque conocemos que la aspirina y la indometacina inhiben la ovulación, lo que implica que las PGs están implicadas en la secreción de la GnRH ejerciendo su acción a distintos niveles del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. A nivel hipofisario se cree que actúa sobre la secreción de LH debido al estimulo estrogénico. A nivel distal de este eje, es decir en el ovario podemos destacar dos efectos fundamentales, el primero es su papel en la rotura folicular, se conoce que las PGE 2 y PGF 2 están aumentadas en el liquido folicular pero su mecanismo de relación con su ruptura no esta clara, se ha relacionado con las proteasas y el activador del plasminogeno que podrían digerir la pared folicular ya que coincide en el mismo momento el aumento de las gonadotropinas y el aumento de proteasa intrafolicular, este mecanismo también implicaría a la ciclooxigenasa (COX) en la rotura folicular. El empleo de antiflamatorios no esteroideos AINEs podría bloquear la rotura folicular pero parece que no afecta a otro procesos relacionados o inducidos por la LH, como la luteinización y la maduración del ovocito. Una implicación clínica practica es la recomendación a las pacientes con esterilidad evitar consumir fármacos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas durante el periodo periovulatorio. El segundo papel que podrían jugar las PGs a nivel gonadal es en la regresión del cuerpo luteo, el cuerpo luteo produce PGE 2 que estimula la síntesis de progesterona y la PGF 2 que inhibe su síntesis favoreciendo la luteolisis, a lo largo de la fase lutea el cociente PGF 2 /PGE 2 se va incrementando ya que los estrógenos estimulan la secreción de PGF 2 favoreciendo el efecto luteolítico. Estos datos no son del todo concluyentes, deben existir mas factores que intervengan ya que administrando antiestrogenos no prolongamos la supervivencia del cuerpo luteo. Si mantuviéramos los niveles de LH, los niveles de progesterona disminuyen independientemente y se produce la regla, así como si administramos inhibidores de la aromatasa en fase lutea no se produce retraso en las regla. Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado - 5 -

6 Ciclo endometrial Las prostaglandinas también juegan papel importante sobre el ciclo endometrial. En el endometrio se sintetizan PG bajo la influencia de los estrógenos y la progesterona. La disminución de la progesterona por si sola produce un aumento en la producción de PGs, pero los estrógenos producen una estimulación adicional. La administración intrauterina de PGF 2α produce contracciones uterinas y menstruación a través de tres mecanismos: Primero: Los vasos tortuosos que irrigan la capa mucosa sufren espasmos y vasoconstricción por la liberación de sustancias de acción local vasoconstrictora como las prostaglandinas. Segundo: Por la necrosis propia del endometrio Tercero: La extravasación de sangre al espacio vascular forma zonas hemorrágicas y la interacción del tejido y la sangre provoca contracciones uterinas. Dismenorrea Las prostaglandinas, como hemos visto se implican en la contractilidad uterina y en el control de la hemostasia por ello se cree que son responsables de la dismenorrea. La dismenorrea primaria se atribuye a la hipercontractilidad, la hipertonía y la isquemia uterina. Estudiando la fisiopatología de la dismenorrea se encuentran metabolitos del acido araquidonico implicados en este. Los tratamientos usados clásicamente para disminuir los síntomas de la dismenorrea han sido los AINEs y los anticonceptivos orales. Se conoce que los anticonceptivos hormonales disminuyen la cantidad de PGF 2 del líquido menstrual mejorando la clínica de dolor, además produce una atrofia endometrial y por tanto disminuye las PG. Los AINE incluidos los inhibidores de la COX 2 inhiben la producción de prostaglandinas, por ello los AINEs se suelen utilizar en el tratamiento de primera línea para la dismenorrea, ya que poseen pocos efectos secundarios y no necesitan prescripción. Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado - 6 -

7 Los beneficios clínicos del tratamiento con AINEs incluyen una reducción significativa de la producción endometrial de PG, alivio del dolor y disminución de la cantidad y duración menstrual. Inicialmente se creía que los mejores resultados se obtenían con la administración 2-3 días antes al inicio de la sintomatología, pero hay diferentes estudio que han demostrado igual efectividad cuando se inician al comenzar el sangrado. Pruebas diagnóstico y terapéuticas Existen pruebas diagnósticas como la histerosalpingografía, biopsia endometrial, histeroscopia diagnostico y terapéutica que hacen necesaria la manipulación del cervix para el acceso a la cavidad endometrial lo que conlleva dolor para la paciente dependiente de la manipulación cervical que provoca descarga de prostaglandinas. Para contrarrestar estos síntomas se ha utilizado misoprostol vía vaginal previo a la exploración para facilitar la permeabilidad del cervix o simplemente fármacos con efecto antiprostaglandinico como los AINEs. Prostaglandinas durante el embarazo Durante el embarazo normal hay cambios en la fisiología y metabolismo materno, así por ejemplo disminuye la resistencia vascular periférica en compensación al aumento de la renina y angiotensina que aumentan, este efecto se atribuye a las PGs (PGE 2 y PGI 2 ), ya que este efecto se anula con aspirina 3. En un embarazo normal las prostaglandinas se sintetizan en las membranas fetales, la decidua, el miometrio y la placenta. El amnios y el corion producen principalmente PGE 2, la decidua sintetiza PGE 2 y PGF 2, el miometrio secreta sobre todo PGI 2. la placenta produce grandes cantidades de PGI 2 que protege la circulación a baja presión del espacio intervelloso contra la trombosis. La producción de estas sustancias se realiza en cantidades proporcionales a la edad gestacional de forma que al final de la gestación se producen más cantidades de PGs que en el primer trimestre. La inhibición va disminuyendo a la largo del tiempo. Esta es la razón por lo que en el tercer trimestre es más fácil inducir el parto que en el segundo y tercer trimestre. Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado - 7 -

8 Otro papel de las prostaglandinas es aumentar el número de receptores del miometrio para la oxitocina. Primer y segundo trimestre El aborto en el primer trimestre es una patología muy frecuente con una incidencia de 10-15% de todos los embarazos. Las guías de práctica clínica recomiendan la dilatación cervical previo a la evacuación quirúrgica para evitar complicaciones como la perforación uterina, la hemorragia, laceraciones cervicales y aborto incompleto 5. Para ello el sistema mas extendido es el uso de agentes farmacológicos previos como las PGs. El misoprostol es la PG mas comúnmente usada, es un análogo sintético de la PGE 1, aprobada para su uso en la prevención y tratamiento del dolor gastroduodenal inducido por AINE pero no aprobado para su uso en ginecología. En las series de PG-E son preferidas frente a las PG-F porque estimulan la musculatura uterina mas que la intestinal o vascular, provocando menos broncoconstriccion. Existen otras PG disponibles como la dinoprosona o mifepristona pero no se utilizan en la práctica clínica habitual debido a su alto coste, difícil manejo y baja disponibilidad en ciertos hospitales. El misoprostol se puede administrar vía oral, sublingual, rectal o vaginal. La dosis recomendada es de 400 μg cada 4 horas antes del procedimiento quirurgico. Ha habido estudios que han comparado la dosis y la vía de administración. Las conclusiones son que menos de 400 μg el efecto sobre la maduración cervical es insuficiente y con dosis de μg aumentan mucho los efectos secundarios como sangrado vaginal, dolor abdominal y fiebre. En cuanto a la vía de administración, la absorción vaginal es más lenta y provoca menor pico plasmático sin disminuir los efectos cervicales significativamente. Tercer trimestre Las prostaglandinas juegan un papel fundamental en el comienzo del trabajo de parto ya que están íntimamente implicadas en la contractilidad del miometrio, en el borramiento y dilatación cervical 1. Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado - 8 -

9 Esto se conoce ya que estas sustancias administradas exógenamente provocan aborto y parto prematuro y conocemos sustancias como aspirina e indometacina que retardan el trabajo de parto. Durante el parto y en gestaciones a termino aumentan de forma fisiológica las concentraciones de PGF 2α y PGE 2 en liquido amniótico, plasma y orina. Las prostaglandinas se utilizan para la maduración cervical en la preinducción de gestantes de >23 semanas, con test de Bishop desfavorable e indicación para terminar la gestación 6. El mecanismo de acción de estas sustancias se realiza de diferentes formas: 1. Disminuyendo el umbral uterino a la oxitocina. 2. Formar uniones GAP célula a célula y receptores de oxitocina. 3. Estimulando la contracción y coordinación miometrial. Durante todo el embarazo la producción de PGs esta inhibida y es al termino de esta por el efecto de los estrógenos, la distensión, la oxitocina, la relaxina y demás factores lo que provoca que aumenten su producción y se impliquen en el desencadenamiento y mantenimiento del parto. Se cree actualmente y hay teorías que lo apoyan, que la oxitocina no es eficaz si no va seguido de elevación de PGF 2α, es decir la hiperdistensión y la oxitocina estimulan la formación de PG en el miometrio, decidua, amnios y corion, de esta forma la oxitocina tiene doble acción, excita por si sola la contracción y aumenta la concentración de PGs que contribuyen a la contractilidad uterina. El fenómeno de dilatación mecánica del cuello y despegamiento de las membranas (maniobra de Hamilton) se ha asociado a aumento del metabolito de PGF 2α en sangre por el reflejo de Ferguson. Los cambios en el cervix uterino se producen en respuesta a la proporción de E2/D y a la liberación local de PGE2. Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado - 9 -

10 La PGF 2α no tiene ningún efecto a este nivel, la administración de preparados de PGE 2 vía vaginal resulta muy eficaz en la indicación farmacológica de la maduración cervical. Puerperio Las prostaglandinas además de verse implicadas durante la gestación también forman parte activa del tercer estadio del parto. Se han visto implicadas en la separación de la placenta y la hemostasia uterina. Las prostaglandinas exógenas tienen efecto uterotónico y normalmente de usan cuando el resto de maniobras farmacológicas no han dado resultados. Tienen la ventaja de que su efecto es más rápido que el resto de los uterotónicos. Para ello se usan la 15-metil-F 2α Prostaglandina. HEMABATE, la Prostaglandina E 2. DINOPROSTONA y la Prostaglandina E 1. MISOPROSTOL MANEJO PRÁCTICO DE LAS PROSTAGLANDINAS PG E 1 El misoprostol actúa sobre los receptores prostanoides de la musculatura uterina estimulando su actividad y, a nivel del cérvix, produciendo cambios tisulares en la composición del tejido conectivo favoreciendo su reblandecimiento. Aunque de forma algo más lenta, la absorción de los comprimidos de misoprostol es buena por vía vaginal y la respuesta contráctil del miometrio con la administración por esta vía es más gradual y mantenida. Frente a otras prostaglandinas, el misoprostol es más económico, su empleo es más fácil, tiene menos efectos secundarios y no presenta actividad bronquial. No esta aprobado por el Ministerio de Sanidad Español ni por la FDA americana y el preparado no recomienda su uso en la gestación pero debido a su bajo coste y sus escasos efectos secundarios su uso esta protocolizado. Inducción del aborto en el primer trimestre Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado

11 400 μg vía vaginal al menos 6 horas antes del procedimiento Inducción del parto. No esta aprobado para esta indicación y en casos de utilizarse debe hacerse con precaución y a dosis pequeñas. 25 μg cada 8 horas Inducción del parto en gestaciones con feto muerto 2º y 3 er trimestre 2º trim: similar al primer trimestre Final 2º trim y 3 er μg cada 6 horas. Control de la hemorragia puerperal 800 μg por vía transrrectal. Se puede utilizar en pacientes con asma e HTA. Preparación cervical ante procedimientos diagnostico-terapéuticos μg vía vaginal previo al procedimiento PGE 2 Se usa en la maduración cervical, en la pre-inducción del parto cuando el índice de Bishop es desfavorable y existe indicación de finalizar la gestación. Para ello existen diferentes preparados 4 : Vía intracervical 0.5 mg/6 horas hasta total de 2 o 3 dosis. Se puede aumentar la dosis pero lo recomendado es 0.5 mg tras veces al día durante 2 días. Debe esperarse al menos 6 horas la infusión de oxitocina ya que puede producirse un efecto sinérgico y dar lugar a hipertonías graves. Vía vaginal 1-2 mg cada 6 horas, hasta un total de tres dosis. No disponible en nuestro medio. Preparado de liberación prolongada. Propess. Es un dispositivo con 10 mg de Dinoprostona que libera de forma constante y controlada a un ritmo de 0.3 mg / hora durante 12 horas. Debe esperarse al menos 30 minutos para la infusión de oxitocina. Prostaglandina E 2 i.v. Disponible en ampollas de 0.5 ml. Diluir 1 ampolla de 5 mg en 1.000cc de suero fisiológico (que caduca a las 24 horas), Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado

12 consiguiendo una dilución de 5 µg/ml. Se recomienda comenzar con 6 ml/h (0,5 µg/min) en bomba de perfusión e ir doblando dosis hasta alcanzar una dosis máxima de 60 ml/hora (5 µg/min). La dinoprostona i.v.se usa en el manejo activo del tercer estadio del parto, pero su manejo es difícil por el alto numero de efectos secundarios y estricta monitorización de la paciente para su uso. Se debe evitar en pacientes con hipotensión. Prostaglandina E 2 extraamniótica: se coloca una sonda de Foley del número intracervicalmente, sobrepasando ligeramente el orificio cervical interno y se fija rellenando el globo con ml de suero. Se diluyen 2 ampollas de prostaglandina E 2 en 500 cc de suero glucosado al 5% y se inyecta a través de la sonda una dosis de prueba de 50 µg (2,5 ml) para valorar si aparecen efectos secundarios. A continuación se administra una dosis inicial de 200 µg (10 ml) que se puede repetir cada dos horas. PGF 2α Control de la hemorragia obstétrica: Ampollas con 250 μg para uso intramuscular o intramiometrial. Se usa una ampolla intramuscular cada minutos hasta un total de 8 dosis, o 2 mg. Inducción del parto cuando el resto de los métodos han fallado o para inducción del aborto en el primer trimestre. En el caso de que se use para inducción del parto en gestaciones con feto muerto o aborto tardío se utilizarán 250 μg cada 3 horas hasta un máximo de 8 dosis. Es eficaz en el 75-80% de los casos, su uso es por vía intramuscular aunque se puede utilizar intramiometrial e intravenoso, 0,25 mg cada minutos hasta un máximo de 8 dosis. Esta contraindicada en infección pélvica activa, patología renal, cardiaca pulmonar y hepática. Hay que tener especial precaución en antecedentes de glaucoma, hipertensión intraocular, asma, hipertensión o hipotensión, ictericia diabetes y cicatrices uterinas previas. Una de las limitaciones de su uso es los efectos adversos como, nauseas, vómitos, diarrea, hipertermia, brocoespasmo y menos Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado

13 frecuente HTA, disnea, edema pulmonar y colapso circulatorio. Por esta razón es recomendable administrar premedicación 1 hora antes de la administración del fármaco, con antieméticos, antidiarreicos y sedación con haloperidol y dolantina. Precauciones y efectos adversos Se deberán administrar con precaución en pacientes con asma, glaucoma, cardiopatías, enfermedad renal y/o hepatopatía grave acompañada de alteraciones metabólicas. Hiperestimulación uterina. Afecta al 1% de las mujeres tratadas con Prepidil, al 3% de las que utilizan Propess y muy frecuentemente con el misoprostol, en cuyo caso es dosis-dependiente. Los efectos secundarios más habituales son: náuseas, vómitos, diarrea y fiebre. Más raramente pueden aparecen síntomas vagales transitorios. Por vía IV puede producir rubor, flebitis, arritmias cardiacas, hipotensión, paro cardíaco, edema, insuficiencia cardiaca congestiva, shock, fiebre, hiperemia, neumopericardio, bloqueo cardiaco, convulsiones, apnea, dis tres respiratorio, alteraciones gastrointestinales, etc Contraindicaciones Antecedentes de hipersensibilidad a las prostaglandinas. Pacientes en las que los oxitócicos estén contraindicados. Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado

14 BIBLIOGRAFIA 1. Cunninghm F, Gant N, Leveno K, Gilstrap L, Haulth J, Wenstrom K. Trabajo de parto y parto normales. En: Williams Obstetricia. 21th ed. Madrid: Editorial Medica Panamericana p De Toro A, Basanta A. Prostaglandinas y funcion sexual. En: Cabero Roura L, Cabrillo Rodríguez E, Abad L, Bajo J, Calaf J, Cararach V et all. Tratado de Ginecología Obstetricia y Medicina de la Reproducción. Madrid: Editorial Medica Panamericana; Ruiz León MD. Fisiología del inicio del parto. Clase de residentes. Hospital Virgen de las Nieves. Granada: Febrero [Disponible en php ] 4. SEGO Protocolos Asistenciales. Fármacos uteroestimulantes. Actualizado en [ Disponible en 5. Society of American Planning. Cervical dilation befote firsttrimester surgical abortion (<14 weeks` gestation). Clinical guidelines. Contraception 76 (2007) Gonzalez Gonzalez A, Cabrillo Rodriguez E, Melchor Marcos JC, Puertas Prieto A, Ucieda Somoza R, Usandizaga Calparsoro M. Inducción del parto. En: Documentos de consenso SEGO Madrid: Meditex; Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado

15 Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado