Introducción e historia del trasplante de médula ósea en México.

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1 80 Introducción e historia del trasplante de médula ósea en México. Guillermo J. Ruiz-Argüelles. Director General, Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla. Consultante en Hematología, Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla, Puebla, México. INTRODUCCIÓN. El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH), también llamado trasplante de células hematopoyéticas totipotenciales, en alguna época se conoció como trasplante de médula ósea, ya que de este sitio era de donde se obtenían preferentemente las CPH. Este procedimiento se ha convertido en un recurso terapéutico imprescindible en la práctica moderna de la medicina. Como resultado de la evolución de los conocimientos sobre el TCPH, se han roto varios dogmas, que por mucho tiempo obstaculizaron el desarrollo de esta área de la medicina. Ahora se sabe que: a) para la toma de injerto exitosa de las CPH no se requiere destrucción de la médula ósea del receptor; b) las CPH crean su propio espacio en la médula del receptor por medio de efectos de injerto contra huésped; c) diversos tumores se pueden erradicar merced al efecto de injerto contra tumor; d) es posible llevar a cabo trasplantes de CPH alogénicas de manera extrahospitalaria; e) se pueden hacer alotrasplantes en sujetos añosos o debilitados; f) es posible hacer trasplantes alogénicos sin transfusiones de eritrocitos ni de plaquetas y g) es posible disminuir los costos de los alotrasplantes de manera significativa. Todos estos cambios han dado como resultado la disponibilidad de los TCPH a un mayor número de pacientes, tanto en México como en otros países en desarrollo, ofreciendo así, en algunos casos, una opción verdaderamente curativa para pacientes quienes hasta hace poco no podían tener acceso a estos tratamientos modernos. En nuestro país, la historia de los trasplantes de CPH puede dividirse en dos etapas, que se analizarán por separado. LA PRIMERA ETAPA. En el año de 1980 se llevó a cabo el primer TCPH en México, un verdadero trasplante de médula ósea, que hicieron el Dr. Ricardo Sosa y sus colaboradores, en el Instituto Nacional de la Nutrición en la ciudad de México (1). El Dr. Sosa acababa de llegar de su entrenamiento en TCPH en Seattle, con el Dr. E. Donnall Thomas, quien en 1990 fue merecedor del Premio Nobel de Medicina por sus contribuciones en esta área de la medicina. Después de este trasplante, se hicieron algunos otros aislados en el Centro Médico Nacional, en el Hospital Universitario de Monterrey, en el propio Instituto Nacional de la Nutrición y en otros sitios, con resultados pobres. Esto dio como resultado que en varias instituciones médicas del país se suspendieran de manera transitoria los programas de TCPH, Solicitud de reimpresos: Dr. Guillermo J. Ruiz-Argüelles, Laboratorios Clínicos de Puebla, Blvd. Díaz Ordaz No. 808, Col. Anzures, C.P , Puebla, Puebla, México. Tel. (222) gruiz1@clinicaruiz.com

2 81 GJ Ruiz-Argüelles. mientras que en los Estados Unidos de Norteamérica y en otros países desarrollados, la actividad de los programas crecía de manera exponencial. En México la práctica de los TCPH fue casi anecdótica hasta antes de 1995 (1-4). LA SEGUNDA ETAPA. Se inició a partir de 1995, con la llegada de algunos médicos entrenados en la práctica de los TCPH, lo que reactivó algunos de los programas de TCPH en el país e inició otros (5-24). Otra causa por la que se reactivaron en algunas instituciones y se iniciaron en otras la actividad más intensa de los programas de TCPH, fue la evolución de los conocimientos en esta área: a) se comenzaron a usar CPH de sangre periférica en vez de médula ósea; b) se hicieron simplificaciones de los métodos para llevar a cabo los trasplantes, y c) se inició la práctica de los alotrasplantes con esquemas de acondicionamiento no mieloablativo. Las CPH de sangre periférica son más fáciles y baratas de obtener y permiten una recuperación más rápida de la hematopoyesis del receptor, lo que se traduce en disminución de costos de hospitalización, medicamentos, transfusiones, etc. En el caso de los trasplantes autólogos, no hay duda de que las CPH periféricas son mucho mejores que las CPH de médula ósea (8-10), lo que aún no es totalmente claro para los alotrasplantes. Por otro lado, el crecimiento exponencial de los TCPH alogénicos usando esquemas de acondicionamiento no mieloablativo en todo el mundo, ha incidido en el crecimiento de la actividad de los trasplantes en México y en otros países en desarrollo. Los trasplantes alogénicos no mieloablativos (TANM) han encontrado un terreno muy fértil para desarrollarse en países en desarrollo, entre ellos en México, ya que son considerablemente más baratos, más simples e igualmente eficientes. Adicionalmente, los TANM no precisan de instalaciones médicas sofisticadas, como cámaras de flujo laminar o de presión positiva, de las que en el país no existen más de 3 ó 4, aunque sí de una preparación médica adecuada e infraestructura de laboratorio y banco de sangre suficientes (11-29). En el año de 1999 se inició un programa de TANM en Monterrey y Puebla usando un esquema novedoso, accesible y barato, que emplea fludarabina, ciclofosfamida y busulfán (20). Este esquema Mexicano (23) ha mostrado ser útil para trasplantar a niños, adultos y sujetos añosos y ha producido resultados similares a los de los esquemas tradicionales de acondicionamiento pre-trasplante en varios padecimientos como leucemia granulocítica crónica, leucemia aguda mieloblástica, hipoplasia medular, leucemia linfoblástica, enfermedad de Hodgkin, etc. El esquema se puede emplear también para hacer trasplantes de células placentarias. La accesibilidad y eficiencia de este método ha dado como resultado que varias instituciones del país, entre ellas el Centro Médico la Raza del IMSS y el Instituto Nacional de Cancerología, lo usen y que además, se haya adoptado como el método de referencia por el grupo LACOHG (Latin-American Cooperative Onco-Hematology Group) para trasplantar sujetos con leucemias mieloides crónicas y agudas mieloblásticas. Se ha empleado ya en Colombia, Venezuela, Brasil y en otros sitios del país, con resultados similares a los descritos inicialmente en Monterrey y en Puebla (29). El hecho de que 3 trabajos publicados sobre la simplificación de los métodos para llevar a cabo los TCPH en el país hayan sido acreedores al Premio CARSO-FUNSALUD que cada dos años se concede a trabajos hechos en el país relacionados con trasplantes de cualquier órgano, indica, entre otras cosas, el interés que ha habido en los últimos años en México por el trasplante de células hematopoyéticas. Los resultados de los TANM hechos en todo el mundo en comparación a los trasplantes convencionales han mostrado que tienen menor morbimortalidad, eficacia anti-tumoral similar, incidencia similar de enfermedad de injerto contra huésped y, en algunos países, sobre todo en aquellos en vías de desarrollo, costos menores, lo que los hace más accesibles y en algunos casos, los convierte en la única opción terapéutica verdaderamente eficaz.

3 82 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en México. EL INFORME DE LOS TRASPLANTES HECHOS EN MÉXICO EN REGISTROS INTERNACIONALES. Como resultado del crecimiento de la actividad de los TCPH en el país, se han comenzado a registrar algunos de los trasplantes hechos en México en registros internacionales como el IBMTR / ABMTR (International Bone Marrow Transplantation Registry / Autologous Bone Marrow Transplantation Registry). Para enero de 2004, había siete instituciones mexicanas registradas en el IBMTR /ABMTR (cuadro 1). Es deseable que todas las instituciones del país involucradas en estos tratamientos registren sus datos en los registros internacionales. Otras instituciones que también llevan a cabo TCPH pero que no envían sus datos a este registro aparecen en la cuadro 2. Es muy posible que en esta tabla se omitan, no deliberadamente, otras instituciones mexicanas que llevan a cabo estos procedimientos terapéuticos y por ello se ofrece una disculpa. Cuadro 1 Instituciones mexicanas que registran los datos de sus trasplantes en el IBMTR / ABMTR Institución Ubicación Centro Médico del Norte Monterrey Centro Médico La Raza México DF Hospital Angeles-Lomas México DF Hospital San José Monterrey Instituto Nacional de Cancerología México DF Hospital Universitario de Monterrey Monterrey Centro de Hematología y Medicina Interna Puebla EL NÚMERO DE TCPH HECHOS EN MÉXICO. No existe información precisa sobre cuántos TCPH se han hecho en México. En 2003, el Dr. Alejandro Limón organizó en la ciudad Puebla un encuentro de directores de programa de TCPH en México en el que se informaron resultados de 1337 pacientes trasplantados en todo el país (30-31). En el programa conjunto de TCPH Monterrey / Puebla, para agosto de 2004 se habían llevado a cabo más de 250 trasplantes de células hematopoyéticas (8-29). Cuadro 2 Otras instituciones mexicanas que llevan a cabo TCPH. Institución Ubicación Centro Médico Nacional México DF Centro Médico M. Avila Camacho Puebla Centro Médico de Occidente Guadalajara Instituto Nacional de Ciencias Médicas y de la Nutrición Dr. Salvador Zubirán México DF Hospital 20 de Noviembre México DF Hospital Infantil de México México DF LOS TRASPLANTES DE CÉLULAS DE CORDÓN UMBILICAL. Se han llevado a cabo en el Hospital Universitario de Monterrey, en el Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, en el Hospital Angeles de la ciudad de México y probablemente en otras instituciones. Sólo las dos primeras han hecho publicaciones formales de trasplantes de células placentarias. Se han organizado bancos de células placentarias en el Centro Nacional de la Transfusión Sanguínea, el Hospital Universitario de Monterrey, la Unidad de Criopreservación de Puebla y otras instituciones privadas. Las dos primeras instituciones tienen bancos públicos de células placentarias, que es la conducta ideal y el futuro de estas organizaciones. Se han hecho también algunos trasplantes hematopoyéticos con células placentarias obtenidas de bancos internacionales (28). LAS PUBLICACIONES MEXICANAS SOBRE TCPH. De manera similar a lo que ocurre en otras áreas de la medicina, las publicaciones generadas en el país derivadas de la práctica de los TCPH son pocas. Sólo en algunos centros de TCPH se han generado

4 83 GJ Ruiz-Argüelles. publicaciones. Al buscar trabajos en la base de datos PubMed con las palabras: México, marrow, transplantation, se encontraron trabajos publicados en revistas con pares de revisores de las siguientes instituciones: Centro Médico La Raza, Centro Médico Nacional, Centro Médico de Occidente, Instituto Nacional de Cancerología, Instituto Nacional de Nutrición, Hospital Universitario de Monterrey y Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla. Es interesante que el mayor número de estas publicaciones en la segunda etapa de la práctica de los TCPH han sido generadas en las instituciones localizadas fuera de la ciudad de México y que las publicaciones nacionales sobre el tema han sufrido un incremento casi exponencial a partir de la introducción de las simplificaciones a los métodos para llevar a cabo los TCPH en el país. La figura 1 resume estos datos (30). CONCLUSIONES. La práctica de los TCPH en México, iniciada en 1980, estuvo estancada durante un tiempo, pero, para fortuna de los pacientes quienes requieren de estos tratamientos, ha tenido un crecimiento más rápido en los últimos años; sin embargo, sigue siendo limitada. El uso de esquemas de preparación simplificados para los trasplantes autólogos, de esquemas de acondicionamiento no mieloablativo para los trasplantes alogénicos y de CPH de sangre periférica para ambos, han permitido ofrecer este recurso terapéutico a un mayor número de pacientes. Es deseable que todos los médicos quienes hacen TCPH informen sus resultados a los registros internacionales y que participen más activamente en labores de investigación y de difusión de conocimientos sobre el tema. REFERENCIAS. 1.- Sosa-Sánchez R, Córdova MS, Labardini JR, Chávez-Peón F. Trasplante de médula ósea en anemia aplástica. Reporte del primer caso en México. Rev Invest Clín Méx 1980; 32: León-Rodríguez E, Sosa-Sánchez R, Gómez E, Ochoa Figura 1.- Curva de frecuencias acumuladas de las publicaciones mexicanas sobre trasplante de células hematopoyéticas en revistas con pares de revisores, entre 1980 y 2003 (30). Sosa C.: Bone marrow transplantation in aplastic anemia: Experience at a Mexican institution. Rev Invest Clin Méx 1993; 45: León-Rodríguez E, Sosa-Sánchez R. Bone marrow transplantation in México. Report of the first succesful graft in acute myeloblastic leukemia. Grupo de trasplante medular óseo del INNSZ. Rev Invest Clin Mex 1992; 44: Morales-Polanco MR, Pizzuto-Chávez J. Bone marrow transplant in aplastic anemia. Current status and review of the first allogeneic transplants in México. Gac Med Mex 1984; 120: Delgado-Lamas JL, Garcés-Ruiz OM, Rubio-Jurado B. Hematopoietic cell transplantation: Experience at the Western National Medical Center. Rev Invest Clin 2000; 52: Vela-Ojeda J, Tripp-Villanueva F, Sánchez-Cortés E, Ayala- Sánchez M, Rosas-Cabral A, Esparza MG, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: a single center experience. Arch Med Res 2000; 31: Reynoso-Gómez EE, Navarrete-Herrera Jr, Salinas-Rojas V, Sobrevilla-Calvo P, Miranda-López E. Experience with 22 bone marrow donors. Rev Invest Clin Mex 1997; 49: Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Rangel D, Ruiz-Delgado GJ, DF PROVINCIA

5 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en México. 84 Ruiz-Argüelles A, Pérez-Romano B, Rivadeneyra L. Results of an autologous non-cryopreserved, unmanipulated peripheral blood hematopoietic stem cell transplant program: A single institution, 10-year experience. Acta Haematologica 2003; 110: Ruiz-Argüelles GJ, Lobato-Mendizábal E, Ruiz-Argüelles A, Pérez-Romano B, Arizpe-Bravo D, Marín-López A. Noncryopreserved unmanipulated hematopoietic peripheral blood stem cell autotrasplant program: Long term results. Arch Med Res 1999; 30: Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Argüelles A, Pérez-Romano B, Marín-López A, Larregina-Díez A, Apreza-Molina MG. Filgrastim-mobilized peripheral-blood stem cells can be stored at 4 degrees and used in autografts to rescue highdose chemotherapy. Am J Hematol 1995; 48: Ruiz-Argüelles GJ. Allogeneic stem cell transplantation using non-myeloablative conditioning regimens: Results of the Mexican approach. Int J Hematol 2002; 76 (Suppl 1): Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Argüelles A, Gómez-Almaguer D, López-Martínez B, Abreu-Díaz G, Bravo G, Jaime-Pérez JC. Features of the engraftment of allogeneic hematopoietic stem cells using reduced-intesity conditioning regimens. Leukemia Lymph 2001; 42: Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, López-Martínez B, Ponce-de-León S, Cantú-Rodríguez OG, Jaime-Pérez JC. No cytomegalovirus-related deaths after non-ablative stem cell allografts. Hematology 2002; 7: Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Rangel JD, Ponce-de-León S, González-Déctor L, Reyes-Núñez V, Garcés-Eisele J. The Mexican schedule to conduct allogeneic stem cell transplantation is related to a low risk of cytomegalovirus reactivation and disease. Am J Hematol 2004; 75; Ruiz-Argüelles GJ, López-Martínez B, Santellán-Olea MR, Abreu-Díaz G, Reyes-Núñez V, Ruiz-Argüelles A, Garcés-Eisele J. Follow up of hemopoietic chimerism in individuals given allogeneic hemopoietic stem cell allografts using an immunosuppressive, non-myeloablative conditioning regimen: A prospective study in a single institution. Leukemia Lymph 2002, 43: Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, López-Martínez B, Cantú-Rodríguez OG, Jaime-Pérez JC, González-Llano O. Results of an allogeneic non-myeloablative stem cell transplantation program in patients with chronic myelogenous leukemia. Haematologica 2002; 87: Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, Gómez Rancel JD, Vela-Ojeda J, Cantú-Rodríguez OG, Jaime-Pérez JC, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with nonmyeloablative conditioning in patients with acute leukemia eligible for conventional allografting: A prospective study. Leukemia Lymphoma 2004; 45: Gómez-Almaguer D, Ruiz-Argüelles GJ, Tarín-Arzaga LC, González-Llano O, Jaime-Pérez JC, López-Martínez B, et al. Reduced-intensity stem cell transplantation in children and adolescents: The Mexican experience. Biol Blood Marrow Transpl 2003, 9: Ruiz-Argüelles GJ, López-Martínez B, Gómez-Rangel D, Estrada E, Marín-López A, Bravo-Hernández G, et al. Decreased transfusion requirements in patients given stem cell allografts using a non-myeloablative conditioning regimen: A single institution experience. Hematology 2003; 8: Gómez-Almaguer D, Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Argüelles A, González-Llano O, Cantú OE, Hernández NE. Hematopoietic stem cell allografts using a non-myeloablative conditioning regimen can be safely performed on an outpatient basis. Bone Marrow Transpl 2000; 25: Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, Ruiz-Argüelles A, González-Llano O, Cantú OG, Jaime-Pérez JC. Results of an outpatient-based stem cell allotransplant program using non-myeloablative conditioning regimens. Am J Hematol 2001, 66: Ruiz-Argüelles GJ, López-Martínez B, López-Ariza B. Succesful allogeneic stem cell transplantation with nonmyeloablative conditioning in patients with relapsed Hodgkin s disease following autologous stem cell transplantation. Arch Med Res 2003, 34: Ruiz-Argüelles GJ. The Mexican approach to conduct non-myeloablative stem cell transplantation. Eur J Haematol 2001; 67: Gómez-Almaguer D. The simplification of the stem cell transplantation procedures in developing countries has resulted in cost-lowering and availability to more patients. Int J Hematol 2002: 76 (Suppl 1): Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Rangel D, Sánchez-Anzaldo J, Ruiz-Argüelles A, Porras-Ramírez G, Luis-López A. Trasplante de células de cordón umbilical: Informe de dos casos. Medicina Univ 2002; 4: Ruiz-Argüelles GJ. Non-myeloablative bone marrow transplantation. Arch Med Res 2003; 34:554-7.

6 85 GJ Ruiz-Argüelles Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D. Braking dogmata to help patients: Non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Expert Opin Biol Ther 2004; 4 (9) en prensa Ruiz-Argüelles GJ. Reyes-Núñez V, Garcés-Eisele J, Warwick RM, McKenna L, Ruiz-Reyes G, et al. Acquired hemoglobin S trait in an adult patient with secondary acute myelogenous leukemia allografted with matched unrelated umbilical cord blood cells. Enviado a publicación Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, Gómez-Rangel JD, Vela-Ojeda J, Karduss A, Cantú-Rodríguez OG, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with nonmyeloablative conditioning in patients with myeloid leukemias: Results of a prospective study of the Latin American Cooperative Onco Hematology Group (LACOHG). Blood 2004; 104 (suppl 1) en prensa Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, Gómez-Morales E. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. En Góngora-Biachi R. (editor) Hematología: Actualización Mérida: Ediciones de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología A.C pp Limón-Flores JA, González-Pérez ME, Lobato-Tolama RD, Valderrama-Bazán LG. Jornadas de trasplante hematopoyético en el IMSS de Puebla. Resultados. Rev Hematol 2004; 5 (Suppl 1): S11.

7 86 Resultados de los trasplantes mieloablativos de células hematopoyéticas en México. Jorge Vela-Ojeda, Miriam A. García-Ruiz Esparza. Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional "La Raza", IMSS, México, D.F., México. INTRODUCCIÓN. El trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TACH) es una modalidad terapéutica de gran utilidad para la curación de algunas enfermedades hematológicas benignas (anemia aplásica, inmunodeficiencias congénitas) o malignas (leucemias agudas, crónicas, mieloma múltiple y linfomas) (1). La frecuencia de pacientes curados varía de acuerdo a la enfermedad que se esté tratando, la edad del paciente y del donador, al grado de histocompatibilidad, al tiempo transcurrido entre el diagnóstico de la enfermedad y el trasplante y al estado de la enfermedad al momento del transplante (2). En general, el 80-90% de los pacientes con enfermedades benignas trasplantados en condiciones ideales, logran la curación de la enfermedad. Esta cifra se reduce a 50-70% en las enfermedades malignas, pues en estos casos, la recaída de la enfermedad y la muerte relacionada a complicaciones del trasplante son responsables del 30-40% de falla al tratamiento (3). En México, los primeros trasplantes realizados en la década de los 80 no rindieron buenos frutos, sin embargo, en la siguiente década varios hospitales iniciaron sus programas de trasplante y hoy en día se tiene ya una experiencia considerable. En Noviembre de 1999, se realizó el Primer Encuentro Nacional de Grupos de Trasplante de Células Hematopoyéticas y se presentaron los resultados logrados hasta entonces (4, 5). En Diciembre del 2002, el Comité de Trasplante de Células Hematopoyéticas de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C., reunió nuevamente información obtenida por medio de comunicación directa con los distintos hematólogos del país y por medio de las publicaciones nacionales e internacionales hechas por ellos mismos. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC). Se estudiaron en forma retrospectiva a 120 pacientes con LMC 78 hombres y 42 años, mujeres con edad promedio de 31 años (13-54). Cuarenta y dos pacientes (35%) se encontraban en fase crónica temprana, 53 (44%) en fase crónica tardía, 23 (19%) en fase acelerada y dos pacientes (2%) en fase blástica. El 21% de estos pacientes fueron hombres que recibieron el trasplante de donadora mujer. En el 13% de los casos se observó incompatibilidad mayor a grupo y Rh. El 80% de los trasplantes se realizó de médula ósea y 20% de Solicitud de reimpresos: Dr. Jorge Vela-Ojeda, Centro Médico Nacional "La Raza", IMSS, Hospital de Especialidades, Servicio de Hematología 3er. Piso, Seris y Zaachila s/n, Col. La Raza, México, D.F., México. vela12x@prodigy.net.com

8 87 J Vela-Ojeda, MA García-Ruiz Esparza. Cuadro 1 Días de injerto y requerimientos transfusionales. Mediana (rango) CMN x10 8 /kg 3.8 ( ) CD34 x10 6 /kg 4.2 ( ) Injerto neutrófilos > 500 µl 16 (6-30) días Injerto de eritrocitos (reticulocitos > 2%) 20 (12-68) días Injerto de plaquetas (> µl) 20 (0-49) días Transfusiones eritrocitos 3 (0-29) UI Transfusiones plaquetas 7 (1-34) UI sangre periférica. En el 97% de los casos se utilizó como régimen de acondicionamiento busulfán + ciclofosfamida y/o VP-16. El método de profilaxis para enfermedad injerto contra hospedero (EICH) fue ciclosporina A + metotrexate (CP-A+MTX) en el 73% de los casos. Los días de injerto y requerimientos transfusionales los podemos observar en la cuadro 1. El 40% de los pacientes desarrollaron mucositis grado III-IV, 11% tuvieron enfermedad venooclusiva del hígado (EVOH) (3% grave) y 13% cistitis hemorrágica grado III. El 23% de los pacientes tuvieron infección bacteriana, principalmente infección del catéter o neumonía, 13% infección por citomegalovirus (CMV), 7.5% infección sistémica por cándida, 5% aspergilosis pulmonar, y 6% herpes zoster. Solamente un paciente tuvo tuberculosis Cuadro 2 Enfermedad injerto contra hospedero en pacientes con leucemia mieloide crónica. Grado o Extensión N, (%) EICH aguda (N=111) 0 37 (33) I-II 51 (46) III-IV 23 (21) EICH crónica (N=65) No 27 (41) Localizada 7 (11) Extensa 31 (48) Trasplante alogénico de células hematopoyéticas Leucemia Mieloide Crónica Supervivencia global pulmonar. La frecuencia de EICH se observa en la cuadro 2. El 40% de los pacientes están vivos posterior a 8 años del trasplante (figura 1). Una de las variables pronósticas más importantes fue la existencia o no de EICH crónica. Los pacientes que no tuvieron esta complicación tuvieron peor supervivencia que los que si la tuvieron (figura 2). LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA (LMA). Se estudiaron 49 pacientes, 22 hombres y 27 mujeres con edad promedio de 29 años (2-52). El tipo de LMA según la clasificación de la FAB fue: LMA M1 (4.5%), M2 (33%), LMA M3 (15%), Trasplante alogénico de células hematopoyéticas Leucemia Mieloide Crónica Supervivencia libre de enfermedad EICHc

9 88 Trasplantes mieloablativos en México. LMA M4 (28%), LMA M5 (15%) y M6 (4.5%). Al momento del TACH el 82% de los pacientes se encontraban en remisión completa. El régimen de acondicionamiento consistió en BuCy en el 98% de los casos. Cuarenta y un trasplantes fueron realizados de la médula ósea (84%) y el resto de sangre periférica. El esquema de profilaxis de EICH fue CP- A+MTX en 30 (61%) enfermos y ciclosporina sola en el resto. Los días de injerto y requerimientos transfusionales se muestran en la cuadro 3. Cuadro 3 Días de injerto y requerimientos transfusionales en leucemia mieloblástica aguda. Mediana (rango) CMN x10 8 /kg 3.2 ( ) CD34 x10 6 /kg 4.4 ( ) Injerto neutrófilos (>500 µl) 14 (9-27) días Injerto eritrocitos (reticulocitos >2%) 18 (10-35) días Injerto plaquetas (> µl) 22 (7-60) días Transfusión eritrocitos 2 (0-12) U Transfusión de plaquetas 6 (0-24) U La mitad de los pacientes (49%) desarrollaron mucositis grado III-IV, 15% cistitis hemorrágica grado III, 12% EVOH (4% grave), 22% infecciones bacterianas, 10% aspergilosis pulmonar, 6% infección por CMV, 6% herpes zoster y 2% infección sistémica por cándida. Solamente el 4% de los pacientes se complicó con EICH aguda grado III- IV, y el 26% de los pacientes tuvo EICH crónica extensa. Al igual que en la LMC, el 40% de los pacientes están vivos a 8 años (figura 3) y la variable que predijo mejor sobrevida fue desarrollar EICH crónica (figura 4). LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA). Una de las conclusiones que se tuvo en esa reunión, fue que en México, en el paciente adulto con LLA no se han podido obtener los resultados observados internacionalmente con el uso de trasplante como se muestra a continuación. Se trasplantaron 44 enfermos con LLA. 29 hombres y 15 mujeres con edad promedio de 22 años (1-37). Treinta y tres (75%) se encontraban en remisión completa al momento del trasplante y 11 con actividad tumoral (tres de ellos refractarios a todo tipo de tratamiento). El 27% de los pacientes fueron hombres que recibieron el trasplante de una donadora mujer. En diez pacientes (22%) en donador no fue totalmente compatible (5/5 en siete enfermos y 4/6 en tres). El trasplante se realizó de la médula ósea en 39 enfermos (89%) y de sangre periférica en cinco. Se utilizó BuCy como régimen de preparación en 34 pacientes (77%) y BuCy+VP16 en 10 (23%). En 35 enfermos (79%) se usó CP- Trasplante alogénico Mieloablativo Supervivencia global Leucemia mieloblástica aguda Trasplante alogénico Supervivencia global por EICHc Leucemia mieloblástica aguda

10 89 J Vela-Ojeda, MA García-Ruiz Esparza. A+MTX como régimen de profilaxis para EICH y en nueve ciclosporina A sola. Los días de injerto y requerimientos transfusionales durante el trasplante se muestran en la cuadro 4. Cuadro 4 Días de injerto y requerimientos transfusionales en leucemia linfoblástica aguda. Mediana (rango) CMN x10 8 /kg 3.1 ( ) CD34 x10 6 /kg 3.6 ( ) Injerto neutrófilos (>500 µl) 15 (9-25) días Injerto eritrocitos (reticulocitos >2%) 21 (12-33) días Injerto plaquetas (> µl) 23 (8-44) días Transfusión eritrocitos 3 (0-14) U Transfusión de plaquetas 7 (0-16) U Se observó mucositis grado III-IV en 18 (41%) pacientes, cistitis hemorrágica grado III en 7 (16%), EVOH en 3 (7%), infección bacteriana en 8 (20%), infección por CMV en 3 (7%), y aspergilosis y candidiasis invasora en un paciente respectivamente (2%). Se observó EICH aguda en 15 (34%) pacientes [grado III-IV en 5 pacientes (11%)]. Solamente 4 pacientes (9%) desarrollaron EICH crónica, uno de ellos localizada. Como se muestra en la figura 5, el 10% de los pacientes están vivos a 5 años. Trasplante alogénico Leucemia linfoblástica aguda Supervivencia global ANEMIA APLÁSICA (AA). Se analizaron a 31 pacientes (20 hombres y 11 mujeres), 26 (83%) con AA grave y 5 (17%) con AA muy grave. Todos los pacientes habían sido tratados previamente con anabólicos y ciclosporina A, sin respuesta favorable. Un paciente había fallado a globulina antilinfocito. La edad promedio de los pacientes fue de 23 años (3-44 años). El promedio de transfusiones recibidas previo al trasplante fue de: paquetes globulares: 10 (1-45) UI, plaquetas: 18 (1-50) UI. En 24 pacientes el trasplante se realizó de la médula ósea y en 7 de sangre periférica. Como régimen de acondicionamiento se usó ciclofosfamida 200 mg/kg en 16 pacientes (52%), ciclofosfamida + GAL en 9 (29%) y ciclofosfamida + irradiación nodal en 6 (19%) pacientes. En 19 (61%) enfermos se utilizó CP-A+MTX como esquema de profilaxis para EICH y en el resto ciclosporina sola. El número de células infundidas, injerto y requerimientos transfusionales post-trasplante se muestran en la cuadro 5. Las principales complicaciones en este grupo de pacientes fueron: mucositis grado III-IV en 1 (3%) paciente, cistitis hemorrágica grado III en 3 (10%), EVOH en 1 (3%), infección bacteriana en 6 (19%), aspergilosis pulmonar en 3 (10%) e infección por CMV 1 (3%). Así mismo, se presentó EICH aguda en 8 (26%), grado III 1 (3%), EICH crónica 2 (6%). El 54% de los pacientes están vivos a 8 años (figura 6). Cuadro 5 Mediana (rango). CMN x10 8 /kg 5.7 ( ) CD34 x10 6 /kg 6 ( ) Injerto neutrófilos (>500 µl) 14 (9-29) días Injerto eritrocitos (reticulocitos >2%) 22 (15-40) días Injerto plaquetas (> µl) 19 (8-47) días Transfusión eritrocitos 4 (0-12) U Transfusión de plaquetas 9 (2-39) U

11 90 Trasplantes mieloablativos en México. Trasplante alogénico Anemia Aplásica Supervivencia global vez incluir irradiación corporal total en todos los casos. 6.- Tal vez, algunos de estos problemas se solucionarían con el empleo de esquemas de acondicionamiento no mieloablativos, que han demostrado ser menos tóxicos y con buenos resultados en cuento a supervivencia global. REFERENCIAS. 1. Thomas ED. Bone marrow transplantation: Past experiences and future prospects. Semin Hematol 1992; 19:3-6. Al comparar nuestros resultados obtenidos en México con los de la literatura internacional, observamos que la superevivencia global de nuestros enfermos es menor en un 10-20% de los casos. Sin duda alguna, algunos factores influyen en estos resultados: 1.- La falta de unidades de trasplante de células hematopoyéticas en la mayoría de los centros del país. Esto traduce la utilización de sistemas de aislamiento inverso tradicionalmente usados desde hace 30 años y una mayor frecuencia de infecciones, sobre todo aspergilosis pulmonar. 2.- Falta de personal fijo y especializado en trasplante (enfermería, médicos internistas, médicos intensivistas etc.). 3.- Falta de tipificación molecular en los estudios de histocompatibilidad (en la mayoría de los centros se estudia al donador únicamente con serología), lo cual produce una mayor incidencia de EICH aguda y crónica. 4.- Falta de un adecuado laboratorio de infectología, para el procesamiento inmediato de cultivos de bacterias, virus y hongos. 5.- Es importante señalar, que en el caso de la LLA del adulto, los resultados obtenidos en México no son satisfactorios, por lo que valdría la pena evaluar si realmente está indicado trasplantar a este tipo de pacientes en México, o bien únicamente trasplantar bajo un protocolo de investigación y tal 2. Horowitz MM, Rowllings PA, Passweg JR. Allogeneic bone marrow transplantation for CML: a report from the International Bone Marrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplant 1996; 17, (suppl 3):S5-S6. 3. Weiden PL, Sullivan KM, Flournoy N, Storb R, Thomas ED. The Seattle Marrow Transplant Team; Antileukemic effect of chronic graft-versus-host disease. Contribution to improved survival after allogeneic marrow transplantation. N Engl J Med 1981; 304: Vela-Ojeda J, Tripp-Villanueva F, González-Llaven J, et al. Trasplante alogénico de células hematopoyéticas en leucemia mieloide crónica en México. Gac Med Mex 2000; 136 (Supl 2): S167-S Vela-Ojeda J, Tripp-Villanueva F, González-Llaven J, et al. Trasplante alogénico de células hematopoyéticas en leucemia mieloblástica aguda en México. Gac Med Mex 2000; 136 (Supl 2): S169-S170.

12 92 Abatimiento de costos del trasplante de médula ósea: una necesidad imperiosa en países en desarrollo. José C. Jaime-Pérez, Olga G. Cantú-Rodríguez, David Gómez-Almaguer. Servicio de Hematología, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. José E. González de la Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México. INTRODUCCIÓN. La práctica de la hematología moderna exige el empleo cada vez más frecuente del trasplante de células progenitoras de la sangre periférica (TCPP), la cual ha substituido en la mayoría de los casos al trasplante de médula ósea (TMO), como la fuente de células para este tratamiento. Esta sustitución no es fortuita, ya que además de las ventajas aceptadas de esta modalidad en cuanto a una mayor velocidad de reconstitución de la hematopoyesis y de las funciones del sistema inmune, se suman la facilidad de la recolección, cursos más cortos de antibióticos, menor número de días de estancia hospitalaria y un menor riesgo e inconvenientes para el donador. Lo anterior, conduce a una forma considerablemente menos costosa de efectuar esta compleja intervención terapéutica (1). En los países en desarrollo, resulta de extrema importancia que los costos de dichos trasplantes sean lo suficientemente bajos, como para permitir su implementación en condiciones diferentes de las que serían consideradas estándar en los países del primer mundo. Con este fin, se ha desarrollado una serie de estrategias, que tienen como finalidad bajar considerablemente los costos de este procedimiento, con el objetivo de ampliar la población susceptible de ser beneficiada (2, 3). Estas estrategias son las que serán objeto de discusión en este trabajo. DETERMINANTES DE COSTOS EN EL TCPP. Los costos (cuadro 1) en el TCPP pueden ser clasificados como (4) : 1) Costos directos. Los cuales incluyen los días de estancia hospitalaria, costos de enfermería, honorarios médicos, cargos por pruebas de laboratorio, incluyendo las de tipificación tisular para búsqueda de un donador compatible en el sistema HLA, ya sea entre la familia, o los representados por la localización en las bases de datos internacionales, como el Bone Marrow Transplantation Registry de los Estados Unidos de Norteamérica. Otros procedimientos de seguimiento o diagnóstico agregan considerables costos al trasplante, como por ejemplo, los de determinación de quimerismo para evaluar el éxito del Solicitud de reimpresos: Dr. José C. Jaime-Pérez, Servicio de Hematología, Edificio Dr. Rodrigo Barragán, 2 piso, Avenida Madero y Gonzalitos S/N, Colonia Mitras Centro, C.P , Monterrey, Nuevo León, México. Tel. (8) y (8) Fax (8) carjaime@hotmail.com

13 93 JC Jaime-Pérez, OG Cantú-Rodríguez, D Gómez-Almaguer. procedimiento, o prendimiento del injerto. Además de considerar los costos en que se incurre durante la selección del donador, ya mencionados, es importante incorporar los que se derivan del régimen de movilización y recolección de las células progenitoras de la sangre periférica, entre los que se incluyen los relacionados con la cuantificación de células CD34+, antes y durante la recolección de las mismas. Es importante tomar en cuenta los costos relacionados al tratamiento, como los de los agentes farmacológicos administrados durante el condicionamiento, los del régimen de inmunosupresión pos-trasplante, los antibióticos en el manejo de episodios infecciosos y los de la terapia de soporte con los componentes sanguíneos apropiados. Si se quiere ser incluyente en este análisis será necesario considerar los costos del equipo y material desechable, así como la depreciación del equipo utilizado durante la recolección de las células progenitoras y su procesamiento. Para ilustrar el punto de los costos involucrados, se debe tener también en cuenta el impacto en la economía familiar, cuando el paciente es un niño, mismo que se ha calculado en hasta un tercio del ingreso familiar durante el proceso activo del trasplante (5). Finalmente, el costo de una intervención médica dependerá de la perspectiva con la que se evalúe, ya sea la del paciente o su familia, la empresa o institución aseguradora, el empleador o la sociedad. 2) Costos indirectos. Son aquellos que se derivan de la pérdida de la habilidad de un individuo Cuadro 1 Clasificación de los costos del trasplante de células progenitoras. a) Costos Directos: - Días de estancia hospitalaria - Costos de enfermería - Honorarios médicos - Pruebas de laboratorio - Procedimientos de monitoreo, como los radiológicos - Tratamiento con fármacos - Productos sanguíneos - Gastos diversos en medidas de apoyo - Selección del donador: estudios HLA - Movilización de células progenitoras: G-CSF - Control de calidad: conteo de CD34+; Quimerismo - Recolección de células: aféresis de células mononucleares - Consumibles - Depreciación de equipo - Costo de adquisición del aloinjerto en el extranjero (TCPPCU) b) Costos Indirectos: - Pérdida de la función productiva (empleo o actividad remunerativa) c) Costos Intangibles (no cuantificables en términos monetarios): - Dolor - Sufrimiento d) Costos en el ingreso familiar cuando el paciente es un niño: - Hasta un tercio del ingreso durante la fase aguda del trasplante

14 94 Abatimiento de costos del trasplante de médula ósea. de emplear su vida de una manera productiva, sea esta última considerada por el propio individuo o por la sociedad (como el mantener un empleo) derivada directamente de la enfermedad (6). 3) Costos intangibles. Estos costos son los que usualmente no se consideran cuando se estima el costo de una intervención, correspondiendo al dolor y sufrimiento, no cuantificables en términos de un análisis de costo-beneficio. Los costos del TCPP difieren entre los países de acuerdo a las diferentes estrategias de los distintos sistemas de salud. Los factores más decisivos incluyen el diagnóstico específico (por ejemplo, leucemias comparadas con linfomas), el estado de la enfermedad (por ejemplo remisión comparada con recaída), el tipo de donador (ya sea relacionado o no relacionado), la fuente de células para el trasplante, (que puede ser la sangre periférica, la médula ósea o la sangre de cordón umbilical (TCPPCU)), así como el grupo de edad al que pertenece el receptor y su estado de salud al momento del trasplante (4). Sirva para ilustrar lo anterior, el dato de que la búsqueda, localización y envío en una organización extranjera, de un aloinjerto de células progenitoras derivadas de la sangre del cordón umbilical, representa la erogación de $25,000 dólares. De lo expuesto, se concluye que en el TCPP la mayoría de los pacientes desarrollan las complicaciones propias de la fase de aplasia, incluyendo episodios febriles, infecciones, mucositis, enfermedad injerto contra huésped y sangrado. Además diversas complicaciones que ameritan tratamiento con antibióticos, antimicóticos, transfusión de diversos productos e inmunosupresión, todo lo cual implica un costo considerable, de tal manera que pacientes viviendo en países desarrollados, pero sin una cobertura suficientemente amplia en servicios de salud, no pueden costear (7). El TCPP es un procedimiento de gran complejidad y elevados costos, que demanda además una infraestructura hospitalaria sofisticada, hematólogos con entrenamiento específico y experiencia en trasplante y la disponibilidad de tecnología moderna en todas las fases del proceso. Por ejemplo, para la enumeración por citometría de flujo de CPP positivas para el antígeno CD34. El número de células CD34+ infundidas puede tener un impacto económico significativo, ya que las dosis >5x10 6 /Kg de peso del receptor se asocian a una disminución considerable de costos, debido a un inicio mas temprano de la recuperación de la hematopoyesis (8), que se traduce en un menor número de días de hospitalización, infecciones y sangrado, lo que conduce a una menor necesidad de emplear antibióticos y productos sanguíneos, entre otros beneficios. Por lo anterior, es evidente la necesidad de la simplificación del TCPP en países en vías de desarrollo, cuyos sistemas de salud no cuentan con los mecanismos necesarios para dar soporte al número creciente de pacientes que requieren de un trasplante de progenitores hematopoyéticos. ESTRATEGIAS DE CONTROL DE COSTOS EN EL TCPP. Como una respuesta a las diferentes restricciones económicas derivadas de los factores ya enumerados se han planteado diversos protocolos de contención de costos en el TCPP. Entre ellos, un grupo de investigadores mexicanos ha desarrollado un modelo exitoso, logrando obtener un considerable ahorro, en diversas patologías (9). Este modelo contempla la aplicación de estrategias de optimización de los recursos disponibles para el trasplante, así como innovaciones en diferentes aspectos del manejo del paciente trasplantado. Dos de ellas son de gran relevancia: el manejo en forma ambulatoria (10) -que permite un ahorro considerable en los costos directos del procedimiento- y el empleo de esquemas de condicionamiento no mieloablativos, obviando la irradiación corporal total (11). Esto conduce a un ahorro sustancial de diversas maneras, entre ellas la disminución de días de hospitalización pos-trasplante, menor numero, gravedad y duración de los episodios infecciosos secundarios a la neutropenia, una utilización menos intensiva de los productos sanguíneos de soporte,

15 95 JC Jaime-Pérez, OG Cantú-Rodríguez, D Gómez-Almaguer. un protocolo de inmunoprofilaxis para la enfermedad injerto contra huésped más accesible en cuanto a su costo a mediano y largo plazo, derivado en parte de evitar el empleo de la globulina anti-timocito (12). Se incurre en cambio en un costo mayor en la colección del aloinjerto, debido al gasto agregado del régimen de movilización, aunque existe evidencia, al menos para trasplantes autólogos en pacientes pediátricos, de que el empleo de dosis de células CD34+>5x10 6 /Kg de peso conduce a un ahorro del 27% de los costos totales por las ventajas asociadas a una recuperación más rápida de la hematopoyesis (13). Por otra parte, las desventajas de este método han sido señaladas por los propios autores y residen principalmente en una mayor probabilidad de recaída de la enfermedad original, principalmente en los casos de leucemia y los trastornos inmunológicos derivados del quimerismo, que se establece bajo estas condiciones. La intensidad reducida en este tipo de régimen no mieloablativo, ofrece la considerable ventaja de permitir que se lleve a cabo el injerto linfohematopoyético con una toxicidad sensiblemente menor que la obtenida con los programas mieloablativos tradicionales, proporcionando la oportunidad de que el sistema de vigilancia inmune del donador ejecute sus funciones anti-tumorales. Como consecuencia de la adopción de la estrategia mencionada, la cantidad de trasplantes alogénicos en nuestro país se ha visto substancialmente incrementada en el último lustro (14). Este aumento en la actividad de TCPP, ha significado la oportunidad de contar con esta valiosa opción terapéutica en pacientes con diversas enfermedades, incluyendo la anemia aplásica, la leucemia mieloblástica aguda y la leucemia granulocítica crónica, entre otras (15, 16). LA EXPERIENCIA EN EL CONTROL DE COSTOS DEL TCPP EN UN HOSPITAL UNIVERSITARIO. A continuación se describe, brevemente y de manera simplificada, la estructura económica que da soporte al programa de TCPP del Servicio de Hematología del Departamento de Medicina Interna de la Facultad de Medicina y el Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León, México, en el que se atiende a la población del Noreste del país, que carece de la cobertura de las instituciones de salud. Esta población pertenece a un segmento de la sociedad con bajos a muy bajos ingresos, por lo que el programa de trasplante debe ser considerablemente económico, sin por ello sacrificar la calidad de la atención ni disminuir las posibilidades de curación de los pacientes a los que atiende. Los costos promedio mas significativos según el rubro son, en cifras redondas: a) Estudios de laboratorio, incluyendo tipificación tisular HLA de alta resolución del paciente y dos hermanos: $41,000 pesos (3,565 USD) (para estimar los costos en dólares (USD) se tomo como referencia la tasa de cambio de $11.5 pesos/dólar). b) Procedimientos diversos, incluyendo el costo del catéter, su colocación, recolección de CPP por hemoféresis, conteo por citofluorometría de células CD34+ totales recolectadas y transfusión de plaquetas obtenidas por plaquetoféresis: 42,000 pesos (3,652 USD). c) Agentes quimioterapéuticos del régimen de condicionamiento, incluyendo el régimen de movilización de CPP con factor estimulador de colonias de granulocitos: $ 24,000 pesos (2,087 USD). d) Medicamentos, incluyendo antibióticos profilácticos: $ 10,300 pesos (895 USD), además del tratamiento de un episodio infeccioso: $20,000 pesos (1,740 USD), con un total de este rubro de $30,300 pesos (2,635 USD). e) Otros medicamentos: 6,300 pesos (550 USD). f) Hospitalización: 15,000 pesos (1,300 USD). Tomando en cuenta los aspectos anteriores, el costo total promedio de los diferentes tipos de trasplante practicados en nuestro centro es:

16 96 Abatimiento de costos del trasplante de médula ósea. a) TCPP Alogénico en un paciente adulto $185,500 pesos (13,265 USD). b) TCPP Autólogo en un paciente adulto $ 125,000 pesos (10,870 USD). c) TCPP Alogénico ambulatorio: 115,000 pesos (10,000 USD). d) TCPP pediátrico: $155,000 pesos (13,480 USD). e) TCP de sangre de cordón umbilical: $ 480,000 pesos (41,525 USD); en este caso es necesario considerar que el costo del aloinjerto, obtenido en un banco de cordón en el extranjero, se eleva a 25,000 dólares, incluyendo los gastos por el traslado, además de una semana adicional de hospitalización con atención de enfermería especializada las 24 horas. Es importante considerar que existen situaciones especiales, específicas para cada paciente y enfermedad, que influyen de manera importante en el costo del procedimiento. Como un ejemplo, podemos observar, en los costos citados arriba, que el TCPP en pacientes pertenecientes al grupo pediátrico se eleva considerablemente; en este caso debido a la necesidad de contratar un equipo de enfermeras especializadas en trasplante, dedicado las 24 horas, los siete días a la semana, los tres turnos. Desde el punto de vista del análisis económico, el trasplante de células de sangre del cordón umbilical no es costo-eficiente, debido al enorme gasto que representa la obtención del espécimen para el aloinjerto fuera de México. Las dosis de células mononucleares CD34+ infundidas para el TCPP alogénico en nuestro Centro han sido de 5.3 ± 2x10 6 /Kg; para los autólogos es de 3.6 ± 1.8x10 6 /Kg, y para los de sangre de cordón umbilical se ha infundido una mediana 3.2x10 6 /Kg. Como ya ha sido señalado, en los países en vías de desarrollo, es sumamente frecuente el que los pacientes que requieran de un TCPP no tengan la opción de elegir entre las diversas modalidades de trasplante, sino entre someterse a un trasplante basado en un esquema de reducción de costos o recibir algún tipo de terapia convencional, sin la expectativa de obtener su curación (17). Basados en nuestra experiencia de la última década, en diversos grupos de pacientes con malignidades hematológicas, contemplamos el TCPP del futuro como un procedimiento aplicable a pacientes de todos los estratos socio-económicos, muy eficiente y accesible en costos, realizado principalmente bajo un régimen ambulatorio, bien tolerado por pacientes de edad avanzada y/o con enfermedades concurrentes. Factible de realizar en presencia de disparidades entre los antígenos del sistema HLA y capaz de ejercer plenamente un considerable efecto injerto contra malignidad (18), con un grado mínimo y tolerable de enfermedad injerto contra huésped, confiriendo las máximas posibilidades de curación a pacientes con enfermedades hematológicas malignas o incurables por otras modalidades terapéuticas y, eventualmente, aplicado al amplio número de pacientes que sufren de enfermedades graves de etiología auto-inmune. REFERENCIAS. 1.- Duncan N, Hewetson M, Powles M, Raje N, Metha J. An economic evaluation of peripheral blood stem cell transplantation as an alternative to autologous bone marrow transplantation in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 1996; 18: Barr RD. The importance of lowering the costs of stem cell transplantation in developing countries. Int J Hematol 2002;76 U(Suppl 1): Gómez-Almaguer D. The simplification of SCT in developing countries has resulted in cost-lowering and availability to more patients. Int J Hematol 2002; 76 (Suppl 1): Barr RD. Costs and consequences of stem cell transplantation in children. Pediatr Transplant 2003; 7: Barr RD, Furlong W, Horsman JR, et al. The monetary costs of childhood cancer to the families of patients. Int J Oncol 1996; 8: Weeks FM, Yee GC, Bartfield AA, Wingard JR. The true cost of bone marrow transplantation. Am J Med Sci 1997; 314:

17 97 JC Jaime-Pérez, OG Cantú-Rodríguez, D Gómez-Almaguer. 7.- Durbin M. Bone marrow transplantation: Economic, ethical and social issues. Pediatrics 1988; 82: Baron F, Copizza S, Baudoux E, Jerusalem G, Fillet G, Beguin Y. CD34+ cell dose predicts costs after autologous peripheral blood stem cell transplantation for breast cancer. Haematologica 2004; 89: Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D. The Mexican approach to conduct non-myeloablative stem cell transplantation should not be overlooked. Int J Hematol. 2003; 77: Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D. Breaking dogmata to help patients: non-myeloablative haematopoietic stem cell Transplantation. Expert Opin Biol Ther 2004; en prensa Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, Gómez-Rangel D, Vela-Ojeda J, Cantú-Rodríguez OG, Jaime-Pérez JC, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with non-myeloablative conditioning in patients with acute myelogenous leukemia eligible for conventional allografting: A prospective study. Leuk Lymph 2004; en prensa Ruiz-Argüelles GJ, Gomez-Almaguer D, Ruiz-Argüélles A, Gonzalez-Llano O, Cantu OG, Jaime-Perez JC. Results of an outpatient-based stem cell allotransplant program using nonmyeloablative conditioning regimens. Am J Hematol 200; 66: Ruiz-Argüélles GJ. Non-myeloablative bone marrow transplantation. Arch Med Res. 2003; 34: Herrera-Garza JL, Jaime-Pérez JC, Montemayor JL, Ibarra-Peart RE, Gómez-Almaguer D. High-dose peripheral blood stem cell trasplant for multitransfused severe aplastic anemia patients without antithymocyte globulin in the conditioning regimen. Bone Marrow Transplant 1999; 24: Vicent MG, Madero L, Chamorro L, Madero R, Díaz MA. Comparative cost análisis of autologous peripheral blood progenitor cell and bone marrow transplantation in pediatric patients with malignancies. Haematologica 2001; 86: Ruiz-Argüelles GJ. Allogeneic stem cell transplantation using non-myeloablative conditioning regimens: Results of the Mexican approach. Int J Hematol 2002; 76 (Suppl 1): Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, López-Martínez B, Cantú-Rodríguez OG, Jaime-Pérez JC, González-Llano O. Results of an allogeneic non-myeloablative stem cell transplantation program in patients with chronic myelogenous leukemia. Haematologica 2002; 87: Gómez-Almaguer D, Ruiz-Argüelles GJ, Tarín-Arzaga LC, González-Llano O, Jaime-Pérez JC, López-Martínez B, et al. Reduced-intensity stem cell transplantation in children and adolescents: The Mexican experience. Biol Blood Marrow Transpl 2003, 9:

18 98 Trasplantes alogénicos con esquemas no mieloablativos en México: la solución al problema del trasplante en el país? David Gómez-Almaguer. Servicio de Hematología, Hospital Universitario Dr. José E. González, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México. RESUMEN. El trasplante de células hematopoyéticas se divide actualmente en dos grupos, de acuerdo a la intensidad del régimen de preparación pretransplante: mieloablativo o no-mieloablativo (intensidad reducida). La evidencia actual indica que el trasplante no mieloablativo es la opción ideal para países con condiciones económicas desfavorables, como México. La menor morbimortalidad a corto y mediano plazos, aunado por ello a un menor costo, hacen razonablemente pensar que es un método ideal para impulsar los trasplantes y hacerlos llegar a un mayor número de personas. Los resultados del protocolo Mexicano de Monterrey y Puebla indican que es seguro, efectivo y reproducible, si bien, no sustituye en todos los casos al trasplante convencional. Palabras clave: Transplante, no-mieloablativo, hematopoyética, alogénico. ABSTRACT. Nowadays allogeneic hematopoietic cell transplantation can be performed using myeloablative or nonmyeloabaltive conditioning regimens. Nonmyeloablative regimens heve been developed for patients inelegible for myeloablative conditioning but, in Mexico, since 1998, nonmyeloablative conditioning have been used, succesfully, for several neoplastic hematological disorders in patients elegible for conventional transplantation. This kind of transplant is safer and cost effective. We are convinced that nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation has a very important role in our future. Key words: Transplant, nonmyeloablative, hematopoietic, allogeneic. INTRODUCCIÓN. El trasplante de células hematopoyéticas es una medida terapéutica compleja que permite mejorar o curar a diversas enfermedades hematológicas benignas o malignas que no pueden ser tratadas con otros métodos. En México es un procedimiento limitado en su aplicación por razones económicas y tecnológicas. Arbitrariamente, se calcula que deberíamos efectuar Solicitud de reimpresos: Dr. David Gómez-Almaguer, Servicio de Hematología, Edificio Dr. Rodrigo Barragán, 2 piso, Avenida Madero y Gonzalitos S/N, Colonia Mitras Centro, C.P , Monterrey, Nuevo León, México. Tel. (8) y (8) Fax (8) dr_gomez@infosel.net.mx

19 99 D Gómez-Almaguer procedimientos al año en nuestro país. Sin embargo, aún sin contar con datos seguros, no parece que lleguemos a 400 por año. El advenimiento de métodos más simples y económicos para llevar a cabo trasplantes, ha mejorado las expectativas de médicos y pacientes y se espera que gradualmente aumenten los enfermos beneficiados. La limitación en años anteriores para llevar a cabo trasplantes se debía a la morbilidad y mortalidad asociada al procedimiento. Esto se explica por el tratamiento con quimioterapia o radio-quimioterapia intensiva y subletal, que debía administrarse para destruir la médula enferma del paciente y abrir paso o espacio a las células hematopoyéticas del donador (1). Esta morbilidad y mortalidad se asociaba a costos elevados y sufrimiento de pacientes, médicos y familiares, por lo que se desarrollaron otras ideas e inquietudes para mejorar este ambiente. A finales de la década pasada, se publican datos y resultados que sugieren que la reducción en la intensidad de la quimioterapia con la utilización de mayor inmunosupresión, se asocia a resultados muy parecidos, con menor morbi-mortalidad, apareciendo el concepto de minitrasplante o trasplante nomieloablativo (2, 3). En México, en 1998, se inicia en Monterrey y Puebla un estudio piloto para investigar la factibilidad de este tipo de trasplantes, con resultados alentadores y, muy importante, con menor costo y mínima morbilidad (4, 5). En nuestro país, debemos impulsar este tipo de trasplantes como una solución para enfermos que requieren un trasplante y por diversas razones no pueden recibir un trasplante convencional? EL TRASPLANTE CONVENCIONAL O MIELOABLATIVO. Este tipo de trasplante nace con la idea de que la destrucción al máximo de la hematopoyesis del enfermo es necesaria para lograr que las células del donador se implanten en la médula ósea del paciente. Es una cirugía química o física, para lo cual se utiliza quimioterapia en dosis altas y tóxicas, o bien radioterapia con quimioterapia. Después, simplemente se transfunden las células hematopoyéticas del donador y se espera el prendimiento o la recuperación de la hematopoyesis en el enfermo a expensas de células del donador. Es muy poco frecuente el rechazo y la autorecuperación hematológica. Para ello, se han diseñado y refinado, a través de los años, numerosos esquemas de quimioterapia y o radioterapia. Uno de los más populares se conoce como BUCy 2 el cual consiste en administrar busulfán a dosis de 1 mg/kg cada 6 horas por día, por 4 días consecutivos. Posteriormente se administra ciclofosfamida a razón de 60 mg/kg por día por 2 días (6). Este es un esquema utilizado con gran frecuencia en los EEUU y por tanto también en México. Es mieloablativo y se asocia a potenciales complicaciones: enfermedad venoclusiva del hígado, mucositis, enfermedad de injerto vs huésped aguda y riesgo muy alto de sepsis e infecciones con citomegalovirus y otros virus (1, 6, 7). Idealmente, es necesario para implementarlo, contar con un grupo de atención experimentado, que incluye médicos, enfermeras, etc. Es recomendable, aunque no indispensable, utilizar un área especial o unidad para hospitalizar a los pacientes, la cual debe ser lo más estéril posible, con presión positiva y filtros de aire adecuados. El enfermo va a sufrir, requerirá alimentación parenteral con gran frecuencia, uso de antibióticos, catéter central de uso crónico, transfusiones y se requiere de un laboratorio de bacteriología y vigilancia serológica viral sofisticado, para enfrentar la sepsis y virus emergentes. Usualmente los pacientes permanecen hospitalizados días, lo cual significa angustia y desesperación en ellos y su familia. El costo económico es alto y difícil de predecir, por las sorpresas biológicas que conllevan estos trasplantes. Finalmente, el equipo médico debe prestar mucha atención a los pacientes y sufre el consiguiente desgaste, en especial cuando aparece el fantasma de la morbi-mortalidad. Por ello se comprende que ha sido un trasplante diseñado para jóvenes menores de 45 años y sólo excepcionalmente se utiliza en mayores de 50 años, lo cual deja fuera a la mayoría de los pacientes que lo requieren.

20 100 Trasplantes alogénicos no mieloablativos en México. Otro tipo de trasplante mieloablativo es aquel que se basa en radioterapia corporal total y se complementa con quimioterapia, usualmente ciclofosfamida a dosis elevadas (8). Este requiere de un equipo de radioterapia adecuado para radiar todo el cuerpo y personal entrenado en ello. Estos trasplantes son muy parecidos a los que se basan en la quimioterapia tipo BUCy 2, pero además de los problemas o complicaciones ya mencionados (cuadro 1), tenemos que agregar el de la neumonitis por radiación (6-8). Es difícil calcular el costo de un trasplante convencional. En los EEUU se calcula en $ 300,000 dólares y en nuestro país en las instituciones de asistencia social cuesta alrededor de $ ,000 pesos. Por lo anterior es obvio que muy pocas instituciones en México, públicas o privadas, pueden proporcionar los cuidados necesarios para un paciente que es sometido a un trasplante mieloablativo y ello, aunado al alto costo del procedimiento, explica el número limitado de trasplantes efectuado en México, a pesar de que esta tecnología ya se utilizaba a principios de los años ochenta. Cuadro 1 Toxicidad relacionada al trasplante mieloablativo y menos frecuente en el nomieloablativo. Enfermedad venoclusiva del hígado Neumonitis Mucositis Injerto vs huésped agudo Infecciones TRASPLANTE NO MIELOABLATIVO. Si aceptamos que muchas neoplasias hematológicas no son curables con la quimioterapia convencional, aun si ésta se intensifica, queda claro que debe de existir otro mecanismo que explique la curación. En el caso de las leucemias mieloides, tanto aguda como crónica, cuando el trasplante se lleva a cabo en gemelos idénticos (singénico), hasta un 60% presentará recaída tarde o temprano, lo cual ocurre incluso en pacientes de buen pronóstico con enfermedades en etapas iniciales y en remisión (9). Por el contrario, cuando el trasplante se lleva a cabo usando células hematopoyéticas de un hermano HLA idéntico (alogénico relacionado) en las mismas leucemias y en la misma fase, sólo del 10-20% presentarán recaída, lo cual sólo se explica por un efecto inmune celular que proviene de células del donador (10), mediante el cual las células residuales leucémicas son destruidas por los linfocitos heterólogos. Este conocimiento permitió a diversos investigadores llevar a cabo experimentos con quimioterapia menos agresiva (no mieloablativa o de intensidad reducida), pero con gran capacidad inmunosupresora. Para ello se utilizaron agentes alquilantes como el busulfán, ciclofosfamida o melfalán, mismos que se potenciaron con fludarabina, un agente análogo de las purinas y con capacidad linfocitolítica. En algunos estudios se agregó globulina antilinfocito, para aumentar la inmunosupresión (2). Pronto fue evidente que el trasplante no mieloablativo, conocido inicialmente como minitrasplante, había llegado a la medicina moderna para quedarse. Entre 1997 y 1998 se publican resultados de Israel y Houston que indican su utilidad y futuro muy prometedor (2, 3). En México, en vista del costo y complicaciones asociados al trasplante convencional, la idea fue rápidamente vista con agrado y en Monterrey, en Octubre de 1998, se trasplantó con éxito el primer paciente que sufría de talasemia mayor, una joven mujer que hasta la fecha vive libre de enfermedad y sin complicaciones relacionadas a su trasplante; este trasplante se llevo a cabo utilizando la sangre periférica de su hermana HLA idéntica como fuente de células CD34. Posteriormente, se forma un grupo de trabajo con hematólogos de Puebla y Monterrey desarrollando el protocolo Mexicano que consiste en la combinación de fludarabina/ciclofosfamida/ busulfan (cuadro 2) como régimen de preparación pre-trasplante y utilizando células hematopoyéticas obtenidas de sangre periférica de donadores