Producción y control de calidad de vacunas. Seguridad de las vacunas: Farmacovigilancia, Santiago, Chile, 2014

Transcripción

1 Producción y control de calidad de vacunas. Seguridad de las vacunas: Farmacovigilancia, Santiago, Chile, 2014 Msc. José Peña Ruz Asesor Regional de Asuntos Regulatorios, OPS/OMS

2 Contenido Producción y control de calidad Vigilancia ESAVIS 2 itle of the Presentation

3 Producción

4 Eventos adversos

5 Los productos biológicos son más complejos que los medicamentos químicos Vacuna DPa-VPI-HB-Hib DaP-IPV-HB-Hib vaccine VPI IPV Aspirina Aspirin Hib D Aspirina Pa ap HB

6 ipos generales de vacunas Vacunas con virus vivos (vacuna antivariólica) o Utilización de un virus vivo no humano para lograr una protección contra un virus humano relacionado o Las preocupaciones tienen que ver con la eliminación del virus, la transmisión a los contactos, la reversión y la estabilidad genética Vacunas bacterianas vivas (por ej., tuberculosis BCG) Vacunas con virus vivos atenuados (por ej., SPR, rotavirus, VPO, fiebre amarilla) o Virus o microorganismos vivos cultivados en condiciones que eliminan su virulencia en su hospedador original, por ej., pases del virus a bajas temperaturas (vacuna contra la parotiditis); múltiples pases en diferentes especies hospedadoras Vacunas inactivadas ( muertas ) (por ej., rabia, gripe, hepatitis A, tos ferina de células enteras) o El virus o microorganismo infeccioso patógeno se convierte en no patógeno mediante un método tal como un tratamiento térmico o químico (por ej., formaldehído) o El virus no se puede replicar pero sus proteínas pueden ser reconocidas por el sistema inmunitario

7 ipos generales de vacunas (cont.) Vacunas de subunidad (incluidas las vacunas de virión fragmentado) o o Componentes purificados del virus/bacteria antígenos de superficie Polisacáridos Neumococo, tifoide oxoides (difteria, tétanos) o Compuestos tóxicos inactivados procedentes del microorganismo que provoca la enfermedad Vacunas conjugadas (vacuna conjugada contra Haemophilus influenzae tipo B y vacuna conjugada MenA) o Unión de las membranas externas de las bacterias con proteínas (por ej., toxinas) para aumentar la inmunogenicidad Vector recombinante (vacuna contra el virus del papiloma humano -VPH-) o Combinación de la fisiología de un microorganismo y el ADN de otro para crear una inmunidad contra enfermedades con procesos infecciosos complejos

8 Proceso de fabricación de las vacunas bacterianas Creación de un banco de semillas Lote semilla maestro (LSM) o o o clon bacteriano concentrado puro congelar y almacenar en 2 sitios pureza e identidad ampliamente caracterizadas Lote semilla de trabajo (LS) o o o producir de 100 a 1000 viales agregando 1 vial de LSM a un medio nutritivo para expansión congelar y almacenar utilizar 1 vial de LS para una expansión a gran escala Semilla maestra Semilla de trabajo Fermentación Factor de dilución de 100 a Factor de dilución de Recuperación, purificación y formulación del producto

9 Proceso de fabricación de las vacunas virales Banco de semillas virales: Si se cultivan los virus en líneas celulares, se crea también un banco de células para establecer un banco de semillas virales 1 vial de BC y 1vial de LSVM = aprox. 1/2 millón de dosis de vacunas BCM (banco de células maestro) BC (banco de células de trabajo) Aislado viral LSVM (lote semilla viral maestro) LSV (lote semilla viral de trabajo) Lote de producción purificación Vacuna

10 Bacterias productoras de toxinas (tétanos, difteria, etc.) t t t t t t t t Secreción de la toxina por la bacteria Fermentación con vistas a una expansión Recogida de la toxina Purificación suplementaria Detoxificación y purificación oxoide vacunal 10

11 Fermentación de la cepa bacteriana (LS) Expansión Producción de polisacáridos bacterianos Inactivación Filtrado, concentración de la capa polisacárida Antígeno O Purificación del precipitado Núcleo Lipopolisacárido Lípido A Polisacárido Conjugación Proteína transportadora polisacárido + toxoide 11

12 Principio activo: Vacuna a granel: estabilizadores conservantes amortiguador Filtración estéril Producto acabado final a granel formulado Llenado Liofilización (si procede) Producto terminado Liofilizado (deshidratado) 12

13 Buenas Practicas de Manufactura y capacidad de inspección centrifugation cell virus (production seed) Cell culture Inoculation Harvest Bulk Purification Add Bulking agent Adjuvant Stabilizer Preservative Packaging Labeling Inspection Filling Formulation

14 Adyuvantes Los adyuvantes son usados en algunas vacunas con el objetivo de potenciar la respuesta inmune. Existen muchas sustancias conocidas que poseen estas propiedades tales como: compuestos de aluminio, emulsiones de aceite, lipolisacáridos, péptidos, liposomas y especies de polímeros.

15 Adyuvantes Los adyuvantes pueden actuar como vehículo o inmunomoduladores. Los vehículos incluyen liposomas, emulsiones. Son estimuladores que ayudan a trasladar los componentes de la vacuna y retener estos cerca de los tejidos linfoides. El fabricante debe controlar la concentración en el producto final. Ejemplos de algunas vacunas que utilizan adyuvantes son: Antihepatitis B recombinante y DP.

16 Antibióticos Son usados durante el proceso de fabricación de algunas vacunas vírales en la fase de propagación para reducir o suprimir el crecimiento de algún agente contaminante que pudiera ser introducido durante el procesamiento. Para las vacunas producidas de plásmido de DNA, el antibiótico es comúnmente usado como un marcador de selección. La Neomicina es usada en algunas vacunas virales como un agente antibacteriano durante la etapa de producción. Antibióticos B lactámicos no deben ser usados en ninguna etapa del proceso de fabricación de la vacuna. Las cantidades a usar deben ser mínimas.

17 Preservos Son adicionados a la vacunas que tienen presentaciones multidosis con el objetivo de prevenir la contaminación durante la aplicación de la misma Para el caso de una vacuna combinada el preservo o el estabilizador de una vacuna monovalente puede afectar a otra, por ejemplo el tiomersal afecta la potencia de la vacuna de Polio inactivada cuando está combinada con la Vacuna DP. Si se usa presentaciones unidosis debe evitarse el preservo. El productor debe determinar la concentración del preservo en el producto final y los límites deben cumplir con lo recomendado por OMS, debe evaluarse el comportamiento de la potencia con la presencia del preservo.

18 Estabilizadores La estabilidad de la vacuna es un elemento esencial para asegurar su seguridad y eficacia. El mantenimiento adecuado de la cadena de frío garantizará la vacuna se mantenga estable. La inestabilidad de las vacunas puede atribuirse en parte a la pérdida de las propiedades ontogénicas o en algunos casos a la perdida de la infectividad (vacunas virales). Cada tipo de vacuna ( viva atenuada, inactivada, antígenos, bacterianos, toxoides, etc ) pueden demostrar inestabilidad de manera diferente, por ejemplo en las bacterias pueden ser por hidrólisis y agregación de proteínas y moléculas de carbohidratos.

19 Estabilizadores Algunos estabilizadores comunmente utilizados son la lactosa-sorbitol, y gelatina-sorbitol. Algunas vacunas como la Polio son termosensibles y requieren como prueba de control de calidad del producto final comprobar durante el ensayo de potencia la termoestabilidad

20 Practicas Adecuadas de Inmunizaciones Las vacunas deben ser transportadas, almacenadas y manejadas de forma adecuada para garantizar el mantenimiento de la actividad biológica y por consiguientes la adecuada respuesta inmune. Debe seguirse las recomendaciones establecidas por el fabricante. Cuando se detecte alguna alteración debe contactarse con el fabricante.

21 Practicas Adecuadas de Inmunizaciones La exposición tanto a altas temperaturas como bajas temperaturas no recomendadas puede inactivar a la vacuna, por ejemplo la Vacuna OPV y contra la Varicela son sensibles a temperaturas por encimas de la congelación, por lo que se recomienda que se mantengan congeladas hasta el momento del uso. Los diluentes nunca deben congelarse. El embalaje de la vacuna y las cajas termos deben ser estudiados para asegurar que la temperatura es mantenida en todo momento.

22 Practicas Adecuadas de Inmunizaciones Las vacunas no deben ser reconstituidas hasta el momento de su aplicación y si por alguna razón no son usadas deben ser desechadas. Las vacunas de virus vivo no pueden volver a congelarse después de descongelarse. Ciertas vacunas como MMR y Varicela deben también protegerse de la luz para prevenir la inactivación del virus. Revisar el documento sobre Política de la OMS para vacunas multidosis de viales abiertos.

23 Vigilancia post comercialización Inspecciones periódicas al fabricante Supervisión continua de la calidad de la vacuna en la liberación lote a lote Colaborar en la vigilancia de la eficacia y efectividad en las enfermedades prevenibles por vacunación. Monitoreo, revisión, y evaluación de los ESAVI

24 Naturaleza biológica de los materiales de partida Uniformidad de la producción muy importante Modificación a largo plazo de los productos y preparaciones de referencia con un período de validez limitado Debemos garantizar que cada uno de los lotes comercializados no difiera de los lotes de vacunas para los que se ha confirmado su seguridad y eficacia en los ensayos clínicos

25 Desafíos de la reglamentación de las vacunas Las vacunas se administran para prevenir enfermedades, lo que limita la tolerabilidad de reacciones adversas evaluación de los riesgos y beneficios Las vacunas se administran a grandes cohortes de lactantes y adultos sanos se necesita una mayor vigilancia reglamentaria

26 Ensayos clínicos en vacunas Fase I Fase II Fase III Fase IV SEGURIDAD PRUEBA DEL PRINCIPIO n<100 SEGURIDAD INMUNOGENICIDAD DOSIS ESQUEMA n = 500 REGISRO SEGURIDAD INMUNOGENICIDAD EFICACIA POS R E G I S R O

27 INFORMACIÓN DE SEGURIDAD, EN DIFERENES FASES DEL DESARROLLO. PRE-CLINICO: Caracterización del producto; datos de seguridad/toxicidad en estudios in vitro y/o in vivo. F1: Observaciones iniciales de tolerancia y seguridad clínica, tras la administración a grupos reducidos de seres humanos. F2: Precisión sobre la tasa de ocurrencia de EA frecuentemente asociados al producto, en función de la dosis; edad; vacunas concomitantes. F3: Precisión sobre la tasa de ocurrencia de EA comunes y detección de EAS poco frecuentes. F4: Detectar posibles EAS poco frecuentes.

28 Liberación de lotes Evaluación técnica científica de la documentación Evaluación analítica Consistencia Demostrada Se requiere dada la naturaleza biológica variable Debe seguir como mínimo la evaluación de los protocolos resumidos de producción y de control de calidad La ARN puede también contar con resultados propios de laboratorio

29 Concentración de referencia observada Datos sobre las tendencias Gráfico de control de Shewhart x + 3SD x + 2SD x + 1SD x x - 1SD x - 2SD x - 3SD Nº de la prueba

30 Concepto de ESAVI Evento supuestamente atribuído a la vacunación o inmunización (ESAVI) Es un cuadro clínico que ocurre después de la administración de una vacuna, que causa preocupación y es supuestamente atribuido a la vacunación o inmunización. OPS/OMS Vacunación Segura

31 Patogénesis ipo de vacuna Vía de administración Composición de los inmunobiológicos ipo de huésped OPS/OMS Vacunación Segura

32 ipo de vacunas Vivas atenuadas virales bacterianas Inactivadas -virales - bacterianas - toxoides - polisacáridas - subunidades de antígeno OPS/OMS Vacunación Segura

33 Vía de administración (SC) OPS/OMS Vacunación Segura

34 Vía de administración (IM) OPS/OMS Vacunación Segura

35 Composición de los inmunobiológicos Líquido de suspensión Preservantes, estabilizadores y antibióticos Adyuvantes OPS/OMS Vacunación Segura

36 ipo de Huésped Situaciones especiales Inmunocomprometidos Enfermedad de base Medicación Pacientes HIV Embarazo o Aumento del riesgo en el uso de vacunas vivas atenuadas o Pueden no responder adecuadamente a la vacunación OPS/OMS Vacunación Segura

37 Supuestos eventos adversos 1. Eventos Coincidentes 2. Errores Programáticos 3. Reacciones relacionadas a las propiedades inherentes de la vacuna OPS/OMS Vacunación Segura

38 Supuestos eventos adversos 1. Eventos Coincidentes Son frecuentemente malinterpretados como causados por la vacunación debido a que durante los primeros años de vida los niños son mas vulnerables a enfermarse y coincide con el periodo durante la mayoría de las vacunas son administradas. OPS/OMS Vacunación Segura

39 Supuestos eventos adversos 2. Errores Programáticos Debido a un error en la manipulación, preparación, manejo o administración de la vacuna. Medidas correctivas deben implementarse inmediatamente y deben incluir aspectos logísticos, de capacitación y supervisión. OPS/OMS Vacunación Segura

40 ipos de error programático INFECCIOSO NO-INFECCIOSO rasmisión de Patógenos A través de la sangre Infecciones Debido a Equipos no estériles Daños debido a técnicas impropias Reacciones adversas debido a inyecciones de sustancias equivocadas Hepatitis B, Hepatitis C, HIV Absceso, septicemia, tétanos OPS/OMS Parálisis raumática BCG linfadenitis Vacunación Segura Inyección toxica, Shock anafiláctico

41 Error Programático Yemen 1997 Insulina administrada a 70 infantes en en lugar de vacuna DP con 21 fallecidos Vial de Insulina OPS/OMS Viales de vacunas Vacunación Segura

42 Eventos Esperados Atribuidos a las Vacunas Vacuna Reacción local (dolor, tumefacción, enrojecimiento) Fiebre >38C Irritabilidad, malestar & síntomas inespecíficos BCG 90-95% - - Hib 5-15% 2-10% - HepB Adultos: 15%; Niños: 5% - 1-6% Sarampión SRP Polio (OPV) ~10% % <1% 5% rash <1%** étanos DP ~10%* Hasta 50% ~10% Hasta 50% ~25% Hasta 55% * Las tasas de reacciones locales probablemente se incrementan con las dosis de refuerzo hasta 50-85%. **Diarrea, cefalea y/o dolores musculares

43 Vacuna Evento iempo que tarda en aparecer asas por dosis Antipolio oral (VOP) Poliomielitis paralítica relacionada con la vacuna (PPRV) 4-30 días < 1 /D Anafilaxia Absceso estéril Neuritis del plexo braquial 2-28 días 0-1 hora 1-6 semanas DP Llanto persistente que dura mas de 3 horas Convulsiones Episodio de hipotonía e hiporreactividad (EHH) Anafilaxia Encefalopatía 0-24 horas 0-2 días 0-24 horas 0-1 hora 0-3 días Fiebre amarilla Encefalitis consecutiva a la vacunación, Reacción alérgica/anafilaxis OPS/OMS Vacunación Segura 7-21 días 0-1 hora en < de 6 m 5-20

44 Mide la probabilidad Causalidad Diferentes de que el estudios, evento en sea poblaciones y Una El mecanismo causa origina por el un mayor que efecto la en causa en los particular. circunstancias expuestos al factor (por A mayor diferentes, exposición reproducen mayor efecto los ocasiona el efecto debe ejemplo ser explicado una vacuna) en resultados que en los no (relación probando dosis-respuesta). la asociación. Conocimiento el contexto imperfecto. biológico Correspondencia existente. expuestos entre a ese los hallazgos factor de la asociación causal Criterio y de la historia alta validez natural pero que rara vez Koch-Henle Ante una (1887); relación Bradford causa-efecto Hill de La se la (1965) causa enfermedad. encuentra debe preceder disponible al para efecto. poblaciones Criterios establecida de causalidad. factores similares pudieran humanas. producir el mismo efecto. Fuerza de asociación, Consistencia, Especificidad. emporalidad, Gradiente biológico, Plausibilidad biológica. Coherencia, Evidencia experimental y Analogía. No existen criterios definitivos para establecer causalidad. Evidencia, inferencia, ciencia y política. No todo lo que puede ser contado cuenta y no todo lo que cuenta puede ser contado. Albert Einstein.

45 Que hacer ante la sospecha de causalidad? Complejo de causas de ESAVI Un único servicio de salud? Un Evento Enfermeúnico dad similar No lote de No adverso No en personas que conocido? no recibieron No vacuna? la vacuna? Error programático, evento coincidente problema de la vacuna o desconocido Si Error programático Si Si Si Evento coincidente Probable error de producción, problema del lote, del transporte o del almacenamiento No Enfermedad similar en personas que no recibieron la vacuna? Frecuencia del evento dentro de lo esperado? No Error programático o problema de la vacuna Si Si Evento coincidente Reacción vacunal

46 Gracias Gayle Pulle, Ph.D, Ministerio de Salud de Canadá Módulos Vacunación Segura, OPS 46