4 Las múltiples caras de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C

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3 4 Las múltiples caras de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C Dr. Frederic Sedel 7 Nuevas perspectivas en el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C: Estudiando opciones con miglustat Dra. Mercedes Pineda 10 Detección de pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C: Una llamada a la acción Dr. Arndt Rolfs 3

4 Las múltiples caras de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C Dr. Frederic Sedel Federación de Enfermedades del Sistema Nervioso Centro de Referencia para Enfermedades Lisosomales Hospital Pitié-Salpêtrière París, Francia La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es una patología que afecta a todas las etnias, con una incidencia estimada de 1 por cada nacidos vivos (Vanier et al, Pinto et al). El defecto bioquímico primario es el deterioro del transporte intracelular lipídico, originado por la mutación de dos genes reguladores: el NPC1 y/o el NPC2. Las expresiones clínicas de la enfermedad van a depender de los órganos afectados: cerebro, hígado y/o bazo. El deterioro neurológico consiste en la aparición de trastornos del movimiento, ataxia, parálisis supranuclear de la mirada vertical, disartria, disfagia, cataplexia, demencia, epilepsia y sordera; también pueden aparecer trastornos psiquiátricos. La afectación a nivel visceral puede consistir en hepatomegalia, esplenomegalia y colestasis neonatal. A pesar de que, en general, todos los pacientes con NPC presentan la misma clínica, se distinguen diferentes formas de presentación, según la edad en la que se inician los síntomas neurológicos: la infantil precoz, que se presenta antes de los dos años; la forma infantil tardía, entre los 2 y los 6 años; la forma juvenil, de los 6 a los 15 años; y la forma del adulto, que se inicia a partir de los 16 años. Existe también una forma colestásica neonatal, con afectación hepática y ascitis fetal, que se presenta ya en los primeros días de vida, y que tiene un curso fulminante. Como se puede observar en el cuadro 1, la afectación visceral puede estar presente prácticamente desde el nacimiento, pero generalmente es asintomática. El síntoma más frecuente es la colestasis neonatal asociada a esplenomegalia. La presencia de esplenomegalia aislada o hepatoesplenomegalia en la infancia es el segundo síntoma más frecuente. Meses o años después aparecen los síntomas neurológicos, los cuales presentan una fuerte correlación con la severidad de la enfermedad. Las formas infantiles presentan retraso motor. Las formas infantiles tardías se caracterizan por trastornos de la marcha, torpeza y retraso del habla. En las formas juveniles es común la presencia de trastornos del aprendizaje y ataxia. Finalmente, las formas adultas se caracterizan mayoritariamente por trastornos psiquiátricos que pueden progresar hasta la demencia. La aparición de parálisis supranuclear de la mirada vertical puede darse desde la infancia hasta las formas adultas. Típicamente, el fenotipo clásico de NPC se inicia en la infancia, con hepatoesplenomegalia en grado variable, oftalmoplejía supranuclear vertical, ataxia progresiva, distonía y deterioro, y el exitus tiene lugar en la segunda o tercera década de la vida. Otros fenotipos de la enfermedad incluyen presentaciones con ascitis fetal, afectación hepática neonatal grave, hipotonía y retraso en el desarrollo motor, como ya se ha mencionado anteriormente. El pronóstico de la enfermedad depende de la edad de comienzo. En la aparición precoz de NPC (antes de cumplirse el año de edad), es más posible que el niño muera precozmente, antes de alcanzar la edad escolar. En cambio, si los síntomas aparecen ya en la escolarización, los niños afectados llegan a vivir hasta la mitad o el final de la adolescencia, aunque muy pocos alcanzan los 20 años. En la forma de presentación juvenil, la supervivencia alcanza la segunda y tercera décadas de la vida, mientras en la forma de presentación adulta, la esperanza de vida puede ser muy superior (Cuadro 2). 4 La principal prueba diagnóstica para NPC es el estudio del acúmulo de colesterol libre en fibroblastos cultivados por tinción citoquímica con filipina. Esta prueba es de gran sensibilidad, aunque pueden existir dificultades para su realización en el 20% de los pacientes. Además, su interpretación puede complicarse debido a variantes fenotípicas. A pesar de que no se conoce con exactitud la localización y naturaleza del defecto en el metabolismo del colesterol, es sabido que

5 en la enfermedad de NPC existen dos grupos de complementación distintos, denominados NPC1 y NPC2 respectivamente. El grupo NPC1 incluye aproximadamente al 95% de los pacientes diagnosticados de esta enfermedad. En ellos, la causa genética primaria son las mutaciones en el gen NPC1. El resto de pacientes presenta mutaciones en el gen NPC2. El único método fiable para la detección de NPC es la secuenciación de los genes NPC1 y NPC2. Sin embargo, la secuenciación es un proceso complejo y costoso. Además, la búsqueda de las mutaciones responsables de la enfermedad en el gen NPC1, por ejemplo, no es una tarea sencilla, pues está formado por 25 exones. Respecto al tratamiento de esta enfermedad, recientemente se ha aprobado en Europa un nuevo fármaco para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes pediátricos y en pacientes adultos con Niemann-Pick tipo C, miglustat. Miglustat detiene la progresión de la enfermedad, pero la mejoría neurológica es limitada. El tratamiento debe ser implementado tan pronto como aparecen los primeros síntomas. Volviendo a la cuestión diagnóstica, el modo más adecuado de proceder en el diagnóstico de Niemann-Pick tipo C es aún controvertido. Por un lado, la búsqueda de confirmación diagnóstica mediante las pruebas disponibles en todos los pacientes con síntomas psiquiátricos y/o neurológicos resulta difícil y costosa. Por otro lado, buscar la confirmación diagnóstica cuando ya se ha hecho evidente el cuadro clínico en su totalidad, conlleva el riesgo de implementar el tratamiento de manera tardía, cuando la terapia ya es menos eficaz. Desde el punto de vista clínico, como ya se ha mencionado, la enfermedad se caracteriza por la presencia de afectación visceral en forma de esplenomegalia y/o hepatomegalia, y afectación neurológica, que se inicia con trastornos de la marcha (problemas para descender escaleras) y trastornos del aprendizaje y de la lectura. Más adelante aparecen otros signos sugestivos de afectación del cerebelo (ataxia, dismetría y disartria). Posteriormente aparece la oftalmoplejía supranuclear vertical, indicativa de que se está iniciando una afectación progresiva del tronco cerebral que conducirá a la aparición de disfagia y oftalmoplejía completa. Durante el curso de la enfermedad, también puede aparecer distonía, espasticidad, crisis epilépticas y cataplexia. Es importante prestar atención a estos síntomas neurológicos específicos, ya que los síntomas que se mencionan a continuación no son indicativos de NPC, y la descartan: - Trastornos oftalmológicos (excepto oftalmoplejía supranuclear vertical). - Neuropatía periférica. - Leucodistrofia. - Paraparesia espástica. - Retraso mental severo. - Autismo. En resumen, teniendo en cuenta toda la sintomatología descrita, para un correcto diagnóstico de NPC es preciso destacar e insistir en los síntomas específicos de la enfermedad: la presencia de colestasis neonatal, esplenomegalia, parálisis supranuclear de la mirada vertical, y cataplexia. Otros síntomas que pueden estar presentes, pero que no son específicos, incluyen: ataxia cerebelosa, trastornos del movimiento, trastornos psiquiátricos, demencia y epilepsia. Respecto a la colestasis neonatal, son muchas las entidades clínicas que la pueden producir. Se ha visto que el 40% de los pacientes (datos de Francia) con Niemann-Pick tipo C presentan colestasis neonatal. Además, el 27% de los pacientes pediátricos diagnosticados inicialmente con colestasis idiopática neonatal presentan un cuadro de Niemann-Pick tipo C (8% del total de pacientes con colestasis neonatal). Generalmente, en los pacientes con NPC este cuadro se acompaña de hepatomegalia y esplenomegalia (Yerushalmi et al). La esplenomegalia está presente en más del 80% de los pacientes con NPC. Suele estar presente en la infancia, aunque luego puede no ser tan evidente. En adultos, generalmente se precisa una ecografía para su detección. Existen otras condiciones asociadas con esplenomegalia y, específicamente, otros cuadros infantiles asociados con trastornos de depósito lisosomal, como la enfermedad de Gaucher tipo II y III, o el Niemann-Pick tipo A y B. La esplenomegalia también puede estar presente en la enfermedad de Tangier, en la sarcoidosis y en la histiocitosis. La parálisis supranuclear de la mirada vertical es un signo que está presente en más del 80% de los pacientes afectados con NPC, y que también puede aparecer en otros trastornos congéni- 5

6 tos del metabolismo, como la enfermedad de Gaucher tipo III (al inicio presentan parálisis horizontal de la mirada) y la gangliosidosis GM2; así como en otros cuadros genéticos como son la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Otros cuadros en los que la oftalmoplejía vertical está presente son las lesiones del tronco cerebral, la enfermedad de Whipple, la enfermedad celíaca, la enfermedad de Steele-Richardson, y la degeneración corticobasal. La cataplexia es la pérdida súbita del tono muscular durante un período breve de tiempo, sin compromiso de la conciencia. Es un síntoma que puede estar presente en la enfermedad de NPC y en otros cuadros, como la narcolepsia, la enfermedad de Norrie, el síndrome de Prader-Willi, y el síndrome de Coffin-Lowry. Ante la sospecha de cataplexia, es preciso establecer el diagnóstico diferencial con otras condiciones, como caídas relacionadas con ataxia, crisis atónicas y síncope. Para alcanzar un diagnóstico clínico más preciso, será necesario establecer un diagnóstico diferencial con otras condiciones en las que también se presenten signos de afectación cortical (síntomas psiquiátricos y cognitivos) asociados con signos de compromiso neurológico (como, por ejemplo, ataxia o trastornos del movimiento), excluyendo leucodistrofias y lesiones focales cerebrales. En un análisis de 64 casos de pacientes adultos con NPC (de inicio posterior a los 15 años) se observó que, en el subgrupo de 36 pacientes en los que se realizó el diagnóstico antes de los 25 años, el 36% presentó síntomas psiquiátricos, y sólo en el 14% se detectaron síntomas cognitivos. En cambio, en el subgrupo de pacientes con comienzo del NPC después de los 25 años, se detectaron síntomas psiquiátricos en el 39% de los pacientes, y demencia precoz en el 36% de los mismos. Este hecho es importante porque, a esta edad y con esta sintomatología, el diagnóstico de NPC se retrasa ya que los médicos piensan en otros diagnósticos. Respecto a los signos neurológicos, puede presentarse ataxia, epilepsia (de todos los tipos) y trastornos del movimiento (principalmente distonías orofaciales). En niños, será necesario descartar enfermedad de Gaucher tipo III, gangliosidosis GM2, trastornos mitocondriales y lipofuscinosis ceroide. En adultos jóvenes, los diagnósticos diferenciales son enfermedad de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Alzheimer y enfermedad celíaca. Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, el clínico deberá sospechar NPC ante la presencia de uno o más signos específicos (esplenomegalia, colestasis neonatal, parálisis supranuclear de la mirada vertical y/o cataplexia) no explicable por otras causas, o ante la presencia de un síntoma de afectación cortical (trastornos psiquiátricos, epilepsia, demencia) más síntomas neurológicos subcorticales (ataxia, trastornos del movimiento). Los estudios de imagen, como la resonancia magnética (RM), pueden contribuir al diagnóstico, aunque no se ha identificado un patrón de imágenes que sea característico de este trastorno. En pacientes con ataxia se ha detectado atrofia cerebelosa (Tedeschi et al), y también se han observado alteraciones leves de la sustancia blanca (Gastanaud et al). Estos estudios pueden ser de utilidad para el seguimiento de pacientes en tratamiento. La espectrometría por resonancia magnética ha demostrado que la variación del cociente colina/creatina en pacientes con NPC en tratamiento puede ser un marcador de utilidad para evaluar la eficacia terapéutica (Galanaud et al). En conclusión, la enfermedad de Niemann-Pick tipo C se caracteriza por la presencia de una serie de síntomas que no poseen el mismo valor diagnóstico. Algunos síntomas son poco específicos, aunque están presentes desde las formas juveniles hasta las formas adultas; por ejemplo, los problemas de manipulación, los trastornos del aprendizaje, la ataxia, los trastornos de la marcha, la pérdida de audición, la disartria y los problemas deglutorios. Otros síntomas, aunque tampoco son específicos de este trastorno, se presentan con un patrón dependiente de la edad: la epilepsia se observa con más frecuencia en las formas infantiles tardías y en las formas juveniles; los síntomas psiquiátricos y la demencia se presentan típicamente en las formas adultas. Finalmente, existen otros síntomas más específicos, altamente sugestivos de NPC: colestasis neonatal, esplenomegalia, parálisis supranuclear de la mirada vertical, y cataplexia. El valor relativo de cada síntoma debe considerarse en el contexto de la evaluación clínica, teniendo en cuenta los posibles diagnósticos diferenciales. Bibliografía: 6 Galanaud D et al: Mol Genet Metab Feb; 96 (2): Meikle PJ et al: JAMA 1999 Jan 20; 281 (3): Pinto R et al: Eur J Hum Genet Feb; 12 (2): Poorthuis BJ et al: Hum Genet Jul-Aug; 105 (1-2): Vanier MT et al: Dev Neurisci 1991; 13 (4-5): Vanier MT et al: Clin Genet Oct; 64 (4): Yerushalmi B et al: J Pediatr Gastroenterol Nutr Jul; 35 (1):

7 Nuevas perspectivas en el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C: Estudiando opciones con miglustat Dra. Mercedes Pineda Departamento de Neuropediatría Hospital Sant Joan de Déu Universidad de Barcelona Barcelona, España La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es un trastorno genético raro asociado a una alteración del transporte intracelular de lípidos, y caracterizado por un deterioro neurológico progresivo. Hasta hace poco tiempo, no se contaba con un tratamiento específico capaz de alterar el curso de la enfermedad; recientemente un ensayo clínico (OGT ) con pacientes pediátricos, juveniles y adultos afectados de NPC, demostró que miglustat puede enlentecer la progresión de la enfermedad (Patterson et al). En esta presentación se muestran los hallazgos de un estudio retrospectivo observacional que evaluó los efectos de miglustat sobre la progresión de la enfermedad en pacientes tratados en el contexto de la práctica clínica habitual. También se incluyen datos sobre el empleo de miglustat en pacientes con NPC en centros especializados de todo el mundo. una media de 3,1 años entre el diagnóstico de NPC y el inicio del tratamiento. La edad media en el momento del diagnóstico de NPC fue de 9,7 años (rango 0-32). De acuerdo a la edad de debut de los síntomas, los pacientes fueron divididos en 3 grupos: < de 6 años (n= 27), entre 6 y 11 años (n= 17) y 12 (n= 22). La edad media de inicio del tratamiento fue de 12,8 años (rango 0,6-43). La duración media del tratamiento con miglustat fue de 533 ( ) días. La dosis media de miglustat (ajustada por edad) fue de 350,9 (183,6) mg/día. La mayoría de los pacientes mostró una mejoría o se mantuvo estable con el tratamiento (eficacia evaluada mediante la escala específica del grado de discapacidad asociado con NPC) (Cuadro 1). Este estudio multicéntrico internacional (realizado en 25 centros especializados de Australia, Bélgica, Brasil, Francia, Alemania, Italia, España, Suiza, Taiwan, Holanda, Gran Bretaña y Estados Unidos), incluyó pacientes con NPC en tratamiento actual o previo con miglustat en la práctica clínica (no participantes de ensayos clínicos con el fármaco). El período de seguimiento se extendió entre enero del 2003 y julio del Los médicos involucrados en el estudio completaron un cuestionario sobre los pacientes en relación con los datos demográficos, antecedentes de tratamiento, progresión de la enfermedad y estado general de salud. Se aplicó una escala específica para evaluar el grado de discapacidad asociado con la enfermedad (Iturriaga et al) en el momento del diagnóstico, al inicio del tratamiento con miglustat y en la última visita de seguimiento. Esta escala evaluó parámetros como deambulación, manipulación, articulación del lenguaje y deglución, asignando una puntuación a cada ítem de acuerdo al grado de compromiso. Los datos recogidos se introdujeron en un sitio web seguro. Fueron incluidos en el análisis 66 pacientes (31 de sexo masculino y 35 de sexo femenino) procedentes de distintos centros de todo el mundo. Los pacientes permanecieron en observación El análisis de la deambulación antes y después del tratamiento con miglustat, muestra, que el porcentaje de los pacientes con marcha normal en el momento de inicio del tratamiento aumentó después del tratamiento con miglustat, del 10,8% al 12,5% de los pacientes. La evaluación del efecto sobre la manipulación mostró que el tratamiento con miglustat disminuyó el porcentaje de pacientes con dismetría mínima (de 28,1% a 21,9%), lo que refleja el efecto enlentecedor de miglustat en la progresión de la enfermedad (Cuadro 2). 7

8 El tratamiento con miglustat también mostró eficacia en el enlentecimiento de la progresión de la disfagia, siendo esta reducción más evidente en el grupo de pacientes con disfagia cotidiana (de 21,9% a 19%) (Cuadro 3). El análisis de la progresión de la enfermedad en un subgrupo de pacientes (n= 19), desde antes del tratamiento hasta después de la implementación del mismo, mostró una progresión continua y en aumento durante el curso natural de la enfermedad, que enlenteció claramente tras el tratamiento con miglustat (Cuadro 5). 8 En la progresión del deterioro del lenguaje (de disartria hasta ausencia de comunicación) el efecto terapéutico de miglustat no fue tan beneficioso como en los otros aspectos analizados. El 75,4% de los pacientes se mostraron estables o con mejoría cuando se analizaron 3 ó 4 ítems de la escala de discapacidad, pero este porcentaje aumentó al 90,9% cuando se analizaron los datos procedentes del subgrupo de pacientes mayores de 12 años (Cuadro 4). El análisis de los cambios anuales en la puntuación compuesta de la escala de discapacidad por grupos de edad en los pacientes que recibieron tratamiento con miglustat muestra que la mejoría se detectó en los grupos de 6 a 11 años y en los pacientes mayores de 12 años, siendo más evidente el efecto en este último grupo. La evaluación médica global de 60 pacientes mostró mejoría en el 38,5%, y otro 38,5% no mostró cambios o deterioro. La intención de continuar el tratamiento con miglustat se observó en el 98% de los pacientes. El consenso de los expertos recomienda controles de seguimiento para evaluar la progresión de la enfermedad y el grado de respuesta al tratamiento. Entre las medidas propuestas se incluye: Una evaluación clínica general, incluyendo exploración física completa, cada 6 a 12 meses.

9 Control de los parámetros clínicos neurológicos: - Escala de discapacidad funcional de NPC (cada 6 meses). - Control de la aparición de convulsiones (cada 6-12 meses). Controles adicionales: - Evaluación neuropsiquiátrica (cada 6-12 meses). - Evaluación auditiva (cada 6-12 meses). - Evaluación oftalmológica (cada 6-12 meses). Pruebas de laboratorio: - Hemograma de rutina (cada 6-12 meses). - Pruebas hepáticas (cada 6-12 meses). - Quitotriosidasa plasmática (opcional, cada 12 meses). Estudios de imagen: - Ecografía abdominal (cada 12 meses). - Resonancia magnética (es preferible la realización de espectroscopia por resonancia magnética, pero dado su alto coste y a no ser accesible en todos los centros, se recomienda el seguimiento mediante RM cada 12 meses). En resumen, los resultados de este trabajo confirman que el tratamiento con miglustat mejora o estabiliza las habilidades funcionales y el estado de salud global en la mayoría de los pacientes con NPC. La edad de diagnóstico de NPC es un factor predictor de la respuesta al tratamiento en cuanto al enlentecimiento de la progresión de la enfermedad. Es muy importante controlar la progresión del trastorno y el grado de respuesta al tratamiento siguiendo las pautas de las guías clínicas de NPC, las cuales serán actualizadas en función de los nuevos hallazgos relacionados con esta enfermedad. Bibliografía: 9 Iturriaga C et al: J Neurol Sci Nov 1; 249 (1): 1-6 Patterson MC et al: Lancet Neurol Sep; 6 (9):

10 Detección de pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C: Una llamada a la acción Dr. Arndt Rolfs Jefe del Instituto de Neurodegeneración Albrecht-Kossel Centro de Enfermedades Mentales Universidad de Rostock Rostock, Alemania La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es un trastorno neurovisceral, con un cuadro clínico de inicio habitual en la infancia tardía, alcanzando la muerte en la segunda década de la vida (Patterson et al). Presenta una incidencia muy baja (alrededor de 1 por cada nacidos vivos, Vance et al). La edad media de diagnóstico es alrededor de los 10 años (Garver et al) y la edad media de muerte alrededor de los 16. Los signos clínicos característicos incluyen colestasis neonatal, hepatomegalia moderada-severa, y parálisis supranuclear de la mirada vertical. Otros signos que pueden presentarse con frecuencia, sobre todo en las presentaciones tardías, incluyen: ataxia, disartria, trastornos cognitivos y disfagia (Sevin et al). Al igual que con otros trastornos de muy rara presentación, no se conoce con exactitud la prevalencia real en la población general. Este hecho es debido a una combinación de factores, entre los que es posible mencionar: - Desconocimiento de la existencia de una alternativa terapéutica entre los médicos. - Poca información. - Fenotipo clínico heterogéneo, incluyendo casos asintomáticos. Existen una serie de consideraciones a tener en cuenta para la elaboración de un programa de detección sistemática de cualquier enfermedad. En primer término, se debe tener en cuenta el trastorno a detectar, el cual debe ser lo suficientemente frecuente y con el potencial de provocar complicaciones de gravedad que puedan ser objeto de prevención o, al menos, mejoría. En segundo lugar, se debe considerar la disponibilidad de una prueba diagnóstica fiable y con alta sensibilidad y especificidad. El programa de detección debe ser lo más amplio posible, a fin de resultar equitativo, y debe ser moralmente aceptable para la mayor parte de la población a la que se oferta. En términos de costes económicos, un programa de detección sistemática debe ser razonable y viable. Y, finalmente, el tratamiento a implementar ante el diagnóstico de la enfermedad detectada debe ser efectivo, bien tolerado, y disponible para la mayoría de los pacientes. Anteriormente se han enumerado los síntomas característicos y de más frecuente presentación en el NPC, aunque la variabilidad fenotípica hace que no constituyan una prueba inequívoca de presencia de este trastorno. En el cuadro 1 se presenta una lista de estos síntomas, ordenados según su mayor prevalencia desde las formas precoces infantiles hasta las formas de presentación en adultos. 10 Dado que los órganos más afectados incluyen cerebro, hígado y bazo, el diagnóstico de posibles casos de NPC debe incluir programas de evaluación sistemática, que permitan la detección de la mayor cantidad posible de casos a fin de implementar un tratamiento precoz que permita obtener mejores resultados terapéuticos. Lamentablemente, no existe un marcador fiable para el diagnóstico de NPC. La confirmación diagnóstica se basa generalmente en la demostración a nivel celular del acúmulo de colesterol libre en fibroblastos cultivados mediante una técnica citoquímica con filipina. A los pacientes que presentan filipina claramente positiva

11 (aumento de vesículas fluorescentes) se les conoce como pacientes con fenotipo bioquímico clásico. No obstante, existen ciertos pacientes NPC en los cuales este aumento de vesículas fluorescentes es muy escaso o prácticamente nulo que se conocen como fenotipo bioquímico variante. En 209 de los pacientes que no presentaron mutaciones en el gen NPC1, se secuenciaron todos los exones del gen NPC2. Se detectaron 3 pacientes con mutaciones en el gen NPC2; y, en conjunto, se llegó al diagnóstico de NPC en 31 de los pacientes (Cuadro 2). Se ha comentado que la actividad de la quitotriosidasa plasmática puede ser útil como marcador de NPC, especialmente en los pacientes con inicio en la infancia precoz, aunque los parámetros bioquímicos de esta enzima también se encuentran afectados en otros cuadros metabólicos, por lo que no constituye un marcador fiable de la enfermedad. El único método fiable para la detección de NPC es la secuenciación de los genes NPC1 y NPC2. Sin embargo, la metodología empleada para llegar al diagnóstico puede variar entre los diferentes laboratorios y las pruebas no tienen una sensibilidad del 100%. Además, los resultados de los análisis genéticos demuestran que también existe una heterogeneidad alélica importante. El grupo NPC1 incluye aproximadamente el 95% de los pacientes diagnosticados de esta enfermedad, pero su secuenciación es compleja, dado que tiene un tamaño de 47 KB y está formado por 25 exones. Dado el alto coste, el tiempo que requiere y la complejidad del proceso de secuenciación, las variantes fenotípicas que resultan de mayor interés para el diagnóstico de NPC incluyen: - Hepato/esplenomegalia en niños pequeños. - Convulsiones mioclónicas y cataplexia. - Demencia progresiva de aparición precoz. - Síntomas psicóticos en combinación con signos neurológicos (ataxia, distonía). - Leucoencefalopatía leve de etiología incierta. Respecto de los estudios de imagen para el diagnóstico de NPC, la resonancia magnética no ha mostrado gran utilidad, ya que muchas veces es normal y, cuando presenta alteraciones, éstas no poseen un patrón definido que permita atribuirlas a NPC. Los estudios de espectroscopia por resonancia magnética han mostrado ser algo más útiles, pero no son imprescindibles para el diagnóstico de la enfermedad. Con el objetivo de detectar NPC a través de la secuenciación de NPC1 y NPC2 en pacientes adultos con cuadros neurológicos y psiquiátricos, el autor y sus colaboradores estudiaron a 485 pacientes (con edades comprendidas entre 12 y 51 años) internados en 50 instituciones de distintos países europeos. El criterio de inclusión fueron pacientes con cuadros psiquiátricos y/o neurológicos de presentación atípica, con sospecha clínica de Niemann-Pick tipo C. Se estudió en los 485 pacientes la presencia de mutaciones del gen NPC1. De los 28 pacientes que presentaron mutaciones en el gen NPC1, se detectaron mutaciones de sentido erróneo (n=21), sin sentido (n=8), homocigóticas (n=4) y mutaciones nuevas (n=5). Se detectaron 28 pacientes con 2 mutaciones en el gen NPC1. Otros 7 pacientes presentaron sólo una mutación conocida en dicho gen. De este subgrupo, 3 pacientes con el test de filipina positivo se consideraron NPC. En los 4 restantes, el diagnóstico clínico era sugestivo, pero aún incierto. Se detectaron 28 mutaciones diferentes en el gen NPC1, 5 de las cuales eran desconocidas (3 mutaciones fueron validadas con un test de filipina positivo, y en 2 mutaciones no fue posible realizar la prueba). Una mutación del gen NPC1, la R1077Q, fue particularmente frecuente en un subgrupo de pacientes de Canadá. De los 28 pacientes con mutaciones en el gen NPC1 y síntomas psiquiátricos, la edad promedio de comienzo del cuadro fue de 20,9 años (11-40). El 78% de los pacientes de este grupo presentó un fenotipo psiquiátrico oligosintomático (el 18% presentó 2 síntomas psiquiátricos, el 39% 3 síntomas, y el 21% 4 síntomas). Se detectaron alucinaciones auditivas en el 75% de los pacientes, y el 71% presentó ideación delirante paranoide. Estos 28 pacientes con mutaciones en el gen NPC1 también presentaron síntomas neurológicos, por lo que la mayoría de los pacientes presentó al menos un síntoma neurológico y un síntoma psiquiátrico. El 57% de estos pacientes presentó manifestaciones neurológicas compatibles con el diagnóstico de epilepsia mioclónica, y el 54% con hiperreflexia. Otros síntomas neurológicos detectados en estos pacientes fueron hipoquinesia (54%), trastornos de la marcha (50%), disartria cerebelosa (50%), parálisis supranuclear de la mirada vertical (50%) y distonía facial (46%). Un dato sumamente interesante obtenido del análisis de los datos clínicos y genéticos de estos sujetos es que la presencia de de- 11

12 mencia, blefaroespasmo y parálisis supranuclear de la mirada vertical fue altamente prevalente en el grupo de pacientes con síntomas psiquiátricos y mutaciones en el gen NPC1, configurando un fenotipo característico de comienzo de NPC en la edad adulta. Esta información es de suma importancia, porque aún ante la falta de secuenciación del gen NPC1, en pacientes con síntomas psiquiátricos y demencia, blefaroespasmo y/o parálisis supranuclear de la mirada, debería descartarse el diagnóstico de Niemann-Pick tipo C. trastornos esquizoafectivos, trastornos obsesivos y depresión, es preciso tener en cuenta esta entidad, sobre todo si se presentan asociados síntomas como demencia, blefaroespasmo y parálisis de la mirada vertical. Los hallazgos de los tres pacientes con mutaciones detectadas en el gen NPC2 se esquematizan en el cuadro 3. La valoración clínica y la identificación del genotipo en los pacientes analizados permitieron establecer el diagnóstico de NPC en el 6,3% de los pacientes del estudio. En síntesis, teniendo en cuenta la alta prevalencia de síntomas psiquiátricos en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C de comienzo en la edad adulta, muchas veces como cuadros clínicos que pueden confundirse con esquizofrenia, 12 Bibliografía: Garver WS et al: Am J Med Genet A Jun 1; 143A (11): Patterson MC et al: Neurology 1996 Jun; 46 (6): Sévin M et al: Brain Jan; 130 (Pt 1): Vance JE et al: FEBS Lett Oct 9; 580 (23):

13 Los datos y resultados presentados en esta crónica fueron obtenidos en una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios; se muestra sólo como aporte para la actualización sobre temas de interés para los médicos. La información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio.

14 Resumen elaborado por el Staff Médico de Europa Press a partir de su presencia en el Simposio. 4153_ACT ESP_v5 PRODUCCION EDITORIAL: Diseño Editorial: María Laura Herrero EUROPA PRESS COPYRIGHT 2009

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