DEFERIPRONA. GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (V) VARIOS. - Grupo específico: V03AC. TODOS LOS DEMÁS PRODUCTOS TERAPÉUTICOS.

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1 DEFERIPRONA FERRIPROX (Chiessi Wasserman) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (V) VARIOS. - Grupo específico: V03AC. TODOS LOS DEMÁS PRODUCTOS TERAPÉUTICOS. Quelantes del hierro. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento de sobrecarga de hierro para pacientes con talasemia mayor, para quienes el tratamiento con deferoxamina está contraindicado o quienes presentan toxicidad grave con una terapia de deferoxamina. ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS Es un conjunto de patologías congénitas y genéticamente determinadas que implican un acortamiento de la vida media de los glóbulos rojos maduros y circulantes, con hemólisis más o menos marcada, según las patologías. Los motivos son los s iguientes: 1) Defectos en la membrana del glóbulo rojo. a) Anomalías en las proteínas estructurales de la membrana: i) Esferocitosis hereditaria: Se trata del trastorno hemolítico más común, con una prevalencia de 1/5.000 habitantes en los países occidentales. Se caracteriza por la forma esférica de los eritrocitos (que se denominan esferocitos), fruto de los defectos de la membrana. Tiene un carácter autosómico dominante y el origen de la enfermedad está en la anomalía de dos proteínas, ankirina y espectrina. ii) Eliptocitosis congénita: Es menos común en las personas de raza blanca que la esferocitosis (4/10.000), pero mucho más en negros (6/1.000) y cobrizos (hasta un 35% en algunas zonas de Melanesia). Se caracteriza por la existencia de eritrocitos de forma elíptica (eliptocitos) y su origen es diverso, pudiendo implicar la anomalía de hasta cuatro proteínas diferentes de la membrana eritrocitaria. Tiene un carácter autosómico recesivo. Muchos casos son completamente asintomáticos. b) Alteraciones en la regulación de la permeabilidad: Suelen consistir en defectos moleculares que permiten una inadecuada concentración intracelular de potasio, tal como ocurre en la hidrocitosis y en la xerocitosis congénitas. 2) Defectos enzimáticos citoplasmáticos del eritrocito: a) Defectos del ciclo de las pentosas-fosfato: Afectan a la síntesis de glutatión o a la recuperación de la forma reducida de éste, con lo que se produce una oxidación de las proteínas eritrocitarias de la membrana y de la hemoglobina. Esto provoca principalmente una lesión de membrana, que es responsable de la hemolisis característica. La patología típica de este grupo es el déficit de gluosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Se trata de la enzimopatía más común y está distribuida entre todas las razas humanas, aunque con más frecuencia en negros, asiáticos y mediterráneos. Es una patología hereditaria ligada al cromosoma X, por lo que la enfermedad la padecen los hombres (sólo tienen un cromosoma X) y las mujeres homocigóticas (con un gen anómalo en los dos cromosomas X). Las mujeres heterocigóticas muestran la enfermedad en grado muy variable. Existe una amplia variedad de medicamentos que son capaces de inducir crisis hemolíticas en estos pacientes: analgésicos y antipiréticos (fenilbutazona, paracetamol), sulfamidas, antimaláricos (primaquina, cloroquina), antiinfecciosos urinarios (nitrofurantoína, ácido nalidíxico) y otros (colchicina, quinidina, estreptomicina, vitamina K, vitamina C, etc). b) Defectos del ciclo de Embden-Meyerhof: Conducen a una inadecuada producción de ATP y, consecuentemente, a una deficiencia de energía. Esto se traduce en una

2 membrana plasmática excesivamente rígida y frágil para el eritrocito. La forma más típica es el déficit de pirivato cinasa. c) Defectos del metabolismo nucleotídico: Su forma más típica, relativamente frecuente en los seres humanos aunque no excesivamente grave, es el déficit de pirimidin-5'- nucleotidasa, que provoca una acumulación de nucleótidos pirimidínicos, lo que inhibe la producción de ATP. 3) Defectos en la síntesis de hemoglobina a) Hemoglobinas de estructura anómala (hemoglobinopatías estructurales): En este tipo de patologías congénitas hay presencia de hemoglobinas anómalas, que difieren en al menos una de las cadenas de la hemoglobina normal adulta. Generalmente, la diferencia consiste en un único aminoácido. i) Hemoglobinopatía S: Sustitución de ácido glutámico (aminoácido polar) por valina (apolar) en la posición 6 de la cadena β. Esto provoca una agregación molecular que conduce a una deformación de la membrana eritrocitaria en forma de hoz (falciforme). Estos eritrocitos son fácilmente secuestrados por el bazo e inducen hemolisis. ii) Hemoglobinopatía C: Sustitución del ácido glutámico por lisina en la posición 6 de la cadena β, lo que provoca una hemoglobina menos soluble y mayor rigidez celular. b) Defectos cuantitativos en la síntesis de las cadenas de globina (talasemias): Pueden verse afectadas una o varias cadenas globínicas. Los desequilibrios cuantitativos entre las cadenas (que tienen una estructura normal) de la globina provocan la precipitación de algunas de ellas, con cuadros hemolíticos más o menos importantes. TALASEMIAS La talasemia beta (b), debida a una reducción de la síntesis de cadenas polipeptídicas β, tiene un carácter hereditario autosómico dominante. En este sentido, pacientes heterocigotos suelen desarrollar anemia microcítica, generalmente de escasa intensidad y casi siempre asintomática, de ahí que el cuadro sea conocido como talasemia menor. Por el contrario, los síntomas típicos aparecen en los pacientes homocigotos (talasemia mayor). Esta afección, también conocido como anemia de Cooley, suele presentarse con síntomas marcados de anemia. A menudo los niveles sanguíneos de hemoglobina son inferiores a 6 g/dl, en tanto que el recuento eritrocitario se encuentra elevado. Los pacientes presentan ictericia, úlceras en las piernas y colelitiasis, siendo frecuente la esplenomegalia. Existe una hiperactividad de la médula ósea, que provoca engrosamiento de los huesos craneales y de las eminencias malares. De igual manera, la afectación de los huesos largos conduce frecuentemente fracturas. El crecimiento está alterado y la pubertad puede retrasarse significativamente o incluso llega a no producirse. Los depósitos de hierro en el músculo cardíaco pueden originar disfunción e insuficiencia cardiaca. La acumulación hepática de hierro (siderosis hepática) suele conducir a un deterioro funcional de este órgano y a cirrosis. El pronóstico varía para las dos formas de talasemia beta. Así, la esperanza de vida es normal en las personas con talasemia β menor, mientras que sólo algunos pacientes con talasemia β mayor viven hasta la pubertad (o incluso más). Por su parte, la talasemia alfa (a ) es una consecuencia de la disminución de la producción de cadenas α de la globina. Presenta un carácter hereditario más complejo que las talasemias beta, ya que el control genético de la síntesis de las cadenas α afecta a dos pares de genes estructurales. En este sentido, los pacientes con talasemia a 2 (silente) son heterocigotos para un defecto genético único y en general no presentan síntomas. Por el contrario, los pacientes con talasemia a 1 (rasgo) o bien son heterocigotos para un defecto genético doble u homocigotos para un defecto genético único, y presentan un cuadro clínico similar al de los afectados por talasemia menor.

3 El tratamiento de las talasemias depende de la gravedad de los cuadros. En general, las talasemias menores, ya sean alfa o beta, no requieren ningún tipo de tratamiento. Por el contrario, en la talasemia b mayor (anemia de Cooley) requiere un intenso tratamiento, que tiene tres objetivos fundamentales: - Corregir la anemia. El tratamiento de la anemia se lleva a cabo con transfusiones abundantes, con el fin de mantener los niveles de hemoglobina por encima de g/dl, lo cual permite reducir o incluso eliminar los trastornos del crecimiento, cardíacos y otros. No obstante, los niños deben recibir el menor número de transfusiones posible, para evitar la consiguiente sobrecarga de hierro que producen. No obstante, la supresión de la hematopoyesis anómala mediante hipertransfusión crónica de hematíes puede ser eficaz en pacientes con afectación grave. - Tratar el hiperesplenismo. La esplenectomía puede ayudar a reducir las necesidades transfusionales en pacientes que presenten esplenomegalia cuando se produce una hemólisis sobreañadida en el bazo. No obstante, la esplenectomía no suele ser necesaria con los programas modernos de transfusión. - Evitar la sobrecarga de hierro. El objetivo es prevenir o retrasar la hemocromatosis, para lo cual debe eliminarse el exceso de hierro transfusional, lo que se consigue generalmente mediante tratamiento crónico con agentes quelantes del hierro. La transfusión de fracciones relativamente más jóvenes de hematíes parece tener mayores ventajas en la reducción de la sobrecarga de Fe. El trasplante alogénico de médula ósea tiene un índice de eficacia terapéutica del 70% de los pacientes, aproximadamente. Hasta ahora, el único agente quelante del hierro disponible en clínica para el tratamiento de la sobrecarga de hierro era la deferoxamina. Este agente quelante es capaz de formar complejos con iones trivalentes de hierro y aluminio, y con menor afinidad con iones divalentes. Con el hierro, ya sea en forma libre o fijado a ferritina y hemosiderina, forma el complejo ferrioxamina, mientras que con el aluminio fijado a los tejidos forma el complejo aluminoxamina. Ambos complejos son susceptibles de ser excretados de forma completa, favoreciendo así la eliminación orgánica de hierro y aluminio a través de la orina y las heces, reduciendo los depósitos patológicos en los órganos. La deferoxamina no elimina el hierro de la transferrina o de la hemoglobina ni el de otras sustancias que contengan un grupo hemo. Sin embargo, la deferoxamina requiere una administración parenteral, lo que hace incómoda su utilización. Frente a ello, el nuevo agente quelante del hierro que ahora se introduce en el mercado farmacéutico español, la deferiprona, sí puede ser utilizada por vía oral. ACCIÓN Y MECANISMO Deferiprona es un agente quelante del hierro, capaz de promover la excreción de hierro, mediante la formación de complejos de coordinación solubles, evitando así la progresión de los depósitos de este elemento en pacientes con talasemia dependientes de transfusiones sanguíneas. No existe evidencia de que el tratamiento quelante prevenga de la aparición de lesiones orgánicas inducidas por hierro. ASPECTOS MOLECULARES La deferiprona es una molécula muy pequeña, capaz de formar complejos con hierro a una razón molar del de 3:1. Guarda cierta similitud con la deferoxamina.

4 EFICACIA CLÍNICA La eficacia clínica de la deferiprona ha sido contrastada en varios ensayos clínicos, habiéndose constatado que es eficaz para promover la excreción de hierro y que puede evitar la progresión de los depósitos férricos, evaluados a partir de la determinación de los niveles séricos de ferritina, en pacientes con talasemia dependientes de transfusiones sanguíneas. En este sentido, los datos procedentes de varios ensayos clínicos indican reducciones media en los niveles de ferritina en torno a un 20-40% tras períodos de 9-12 meses de tratamiento. En uno de los estudios se comparó la deferiprona con la deferoxamina, sin que se apreciasen diferencias significativas en los efectos sobre la ferritina sérica. Es más, en un pequeño estudio, realizado sobre 13 pacientes, la administración conjunta de deferoxamina con deferiprona produjo una reducción adicional de los niveles de ferritina conseguidos con deferiprona sola. No obstante, en uno de los estudios de biopsia realizados en hígados procedentes de pacientes tratados con deferiprona, se observó una tasa elevada de síntomas de progresión de fibrosis, pero no así en los casos tratados con deferoxamina. El efecto adverso más relevante observado con deferiprona es la aparición de neutropenia e incluso agranulocitosis, que llega a manifestarse en el 1% de los pacientes tratados con el fármaco. Los cuadros de neutropenia menos graves ( neutrófilos/mm 3 ) pueden llegar hasta un 6%. ASPECTOS INNOVADORES Todavía hoy, el papel de la deferiprona en el tratamiento de la talasemia mayor es motivo de controversia. No en balde, el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos, recomendó la autorización de comercialización en circunstancias especiales, debido a la preocupación existente por la gravedad de algunos episodios adversos y en espera de mayor información relativa a la seguridad. A pesar de que existen datos clínicos que avalan la eficacia quelante de hierro de este nuevo fármaco, hay otros estudios que cuestionan tal eficacia o incluso encuentran un incremento de la carga hepática de hierro. Con todo, hay suficientes datos clínicamente relevantes como para considerar que el fármaco puede ser utilizado sin una excesiva toxicidad. Particularmente, se ha comprobado que la combinación con deferoxamina produce una excreción de hierro superior a la de ambos fármacos por separado, con una reducción significativa de la toxicidad de la deferiprona. Por lo que se refiere al desarrollo de fibrosis hepática, los datos disponibles son contradictorios y, por ello, difícilmente evaluables. En definitiva, la deferiprona viene a complementar el espectro de fármacos quelantes disponibles para el tratamiento de la sobrecarga de hierro en pacientes talasémicos dependientes de transfusiones sanguíneas, permitiendo disponer de un fármaco eficaz por vía oral, algo inexistente actualmente. El día 25 de agosto de 1999 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Ferriprox, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 23 de junio de 1999.

5 OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Deferoxamina Desferin Padró COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIE NTO Indicación: Tratamiento de sobrecarga de hierro para pacientes con talasemia mayor. Dosis diarias y coste DIFERIPRONA DEFEROXAMINA Dosis (mg/día) 75 mg/kg/día 30 mg/kg/día Coste diario Ptas Ptas. Coste anual Ptas Ptas. VALORACIÓN DEFERIPRONA FERRIPROX (Chiesi Wasserman) Grupo Terapéutico (ATC): V03AC. TODOS LOS DEMÁS PRODUCTOS TERAPÉUTICOS. Quelantes del hierro. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de sobrecarga de hierro para pacientes con talasemia mayor, para quienes el tratamiento con deferoxamina está contraindicado o quienes presentan toxicidad grave con una terapia de deferoxamina. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Mejora las características farmacocinéticas (posología más cómoda y eficaz, ausencia de interacciones, etc) BIBLIOGRAFÍA - Cohen A, Galanello R, Piga A, et al. A multi-center safety trial of oral chelator deferiprone. Ann N Y Acad Sci 1998; 850; Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Ferriprox. CPMP/387/99. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. - Cuéllar Rodríguez S. Metabolopatías congénitas. En Farmacología de las enfermedades endocrinas, metabólicas e inmunológicas. Plan Nacional de Formación Continuada en Farmacología y Farmacoterapia (VII módulo). Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de España, Madrid 2000; pp Hoffbrand AV, Al Rafaie F, Davis B et al. Long-term trial of deferiprone in 51 transfusion-dependent iron overloaded patients. Blood 1998; 91(1): Kersten MJ, Lange R, Smeets ME, et al. Long-term treatment of transfusional iron overload with the oral iron chelator deferiprone (L1): a Dutch multicenter trial. Ann Hematol 1996; 73(5): Lucas GN, Perera BJ, Fonseka EA, et al. A trial of deferiprone in transfusión-dependent iron overloaded children. Ceylon Med J 2000; 45(2): Olivieri NF, Brittenham GM, McLaren CE, et al. Long-term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with deferiprone for thalassemia major. N Engl J Med 1998; 339(7): Richardson DR. The controversial role of deferiprone in the treatment of thalassemia. J Lab Clin Med 2001; 137(5): Rombos Y, Tzanetea R, Konstantopoulos K et al. Chelation therapy in patients with thalassemia using the orally active iron chelator deferiprone (L1). Haemotologica 2000; 85(2): Taher A, Chamoun FM, Koussa S, et al. Efficacy and side effects of deferiprone (L1) in thalassemia patients not compliant with desferrioxamine. Acta Haematol 1999; 101(4): Womke B, Wright C, Hoffbrand AV. Combined therapy with deferiporne and desferrioxamine. Br J Haematol 1998; 106(1): Para un adulto de 67 kg de peso.