Clinical Infectious Diseases

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1 Clinical Infectious Diseases Formas lipídicas de anfotericina Martha C. Botero, Marcela Puentes-Herrera y Jorge A. Cortés Vacunas anti-neumocóccicas en adultos: actualización Luiza Helena Falleiros-Arlant, María Luisa Avila-Agüero, José Brea del Castillo y Cristina Marino Volumen 14 Número 1 Ene - Mar 2015 El desafío del cambio de la vacuna inactivada contra poliomielitis en América Latina. Declaración de la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica Rodrigo Blamey

2 Clinical Infectious Diseases Director General y Editor Dr. Angel Fabio González Caamaño Consejo Editorial Dr. Francisco Higuera Dra. Hidalgo Dr. Luis Aguirre Roux Dr. Enrique Arce Gómez Dr. Rubén Argüero Sánchez Dr. Ignacio Arronis Medina Dra. Lilia Ávila Ramírez Dr. Jorge Horacio Bahena Dr. César Calvo Vargas Dr. José Luis Cervantes Escárcega Dr. Sergio Flores Velasco Dr. Rafael Chávez Domínguez Dr. Alejandro Chávez Fernández Dr. Javier García de Alba Dr. Juan Manuel González Flores Dr. José Antonio González Hermosillo Dr. Ricardo Jáuregui Aguilar Dr. Pedro Leal del Rosal Dr. Jorge Ley Koo Dr. Héctor Lozano de los Santos Dr. Norberto Matadamas Hernández Dr. Juan Carlos Necoechea Alva Dr. Rogelio Peralta Heredia Dr. Abel Pavia López Dr. Roberto Rentería Ibarra Dr. José Luis Leiva Garza Dr. César Vargas Martínez

3 Formas lipídicas de anfotericina Martha C. Botero, Marcela Puentes-Herrera y Jorge A. Cortés Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia. Facultad de Medicina Departamento de Medicina Interna (MCB, MPH). Grupo de Investigación en Enfermedades Infecciosas (JAC). Resumen Dado el aumento en el número de pacientes inmunosuprimidos en los últimos años, el uso de anfotericina B desoxicolato también se incrementó debido a una mayor incidencia de las infecciones fúngicas invasoras en esta población. Este medicamento tiene una alta frecuencia de efectos adversos, especialmente nefrotoxicidad. Se han desarrollado modificaciones de la presentación de anfotericina B con el desarrollo de formas lipídicas (liposomal, complejo lipídico, suspensión coloidal y fórmula liposomal procedente de la India) que tienen el mismo espectro y con variaciones en su efectividad y toxicidad. Se presenta una revisión de las formas lipídicas de anfotericina, sus diferencias en efectividad y, especialmente, nefrotoxicidad. El principal problema para su implementación en América Latina es el alto costo de estas presentaciones. Introducción En los últimos años ha aumentado el número de personas con algún grado de inmunosupresión, como pacientes con infección por VIH/SIDA, receptores de trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunes y usuarios de la unidad de cuidado intensivo (UCI). Esto, sumado al progreso de la medicina con quimioterapias más agresivas, el uso de corticosteroides y otros inmunosupresores de forma más frecuente, y el desarrollo y uso de antimicrobianos de amplio espectro, ha llevado a una mayor incidencia de enfermedades fúngicas sistémicas1. Los patógenos más frecuentemente aislados incluyen Candida spp, Aspergillus spp, y zigomicetos. En los Estados Unidos de América (E.U.A.), la mayor prevalencia corresponde a Candida spp. y Aspergillus spp., con 42 y 29%, respectivamente. El 29% restante es encabezado por zigomicetos y especies de Fusarium. La incidencia de candidiasis invasora en esta población es de 72 a 228 por de personas, con una mortalidad de 10 a 49%1. En América Latina se documentó una alta frecuencia en los hospitales, con una incidencia de 1,18 por admisiones en un estudio multicéntrico latinoamericano2. Estudios en Brasil sugieren una frecuencia de candidemia en 32% de pacientes con malignidad hematológica y 68% de pacientes con tumores sólidos3. En un estudio llevado a cabo en un hospital universitario en Chile, se evaluaron pacientes en UCI y hubo una frecuencia de candidemia de 33,9%, candidiasis invasora diseminada de 41,5% y de candidiasis invasora local de 24,5%4. Entretanto, la micosis invasora por Aspergillus spp. presenta una incidencia de 12 a 34 por de habitantes con una mortalidad superior a 85%1. Anfotericina B Existen tres grupos farmacológicos para el manejo de las infecciones fúngicas sistémicas: los polienos, los azoles y las equinocandinas. En el primer grupo encontramos a anfotericina B (AmB)1, considerada el estándar de oro como tratamiento antifúngico con base en su amplio espectro1,5,6, aunque su uso ha cambiado por la aparición de medicamentos igualmente efectivos y más seguros en diversos escenarios clínicos (candidiasis, aspergilosis, etc.). Su espectro microbiológico se anota en la Tabla 115,6. En esencia, AmB es un producto natural originado de Streptomyces nodosus, que hace parte del grupo de macrólidos, caracterizado por un anillo macrocíclico de lactona. Posee un dominio hidrofóbico y uno hidrofílico lo cual le da su característica anfipática que le confiere baja solubilidad en soluciones acuosas a ph fisiológico. Esto determina que requiera la formación de un complejo con otro agente para su uso clínico, el desoxicolato sódico7. Debido a su baja solubilidad en agua, la biodisponibilidad oral también es baja. Por esto se prefiere el uso de vías adicionales para la administración. Anfotericina B puede ser administrada por vía intravenosa, intratecal, intraarticular, intravesical, dentro de lesiones e infundido en sitios quirúrgicos8. Mecanismo de acción La molécula hidrofóbica de AmB se une a la molécula de ergosterol de la pared celular fúngica y juntas producen agregados que forman poros trans-membranas. Esto causa despolarización de la membrana con posterior incremento de la permeabilidad de membrana a protones y cationes monovalentes, y permite el paso de moléculas intracelulares al medio externo, ocasionando un desbalance osmótico y finalmente la muerte celular9. Anfotericina B tiene también la capacidad de unirse a colesterol, aunque con menor afinidad, lo que se cree es responsable del mayor potencial tóxico. Sin embargo, es importante aclarar que la mayor afinidad por el ergosterol es lo que define la selectividad por agentes fúngicos7. Debido a la alta frecuencia de toxicidad por el uso de AmB desoxicolato, se ha intentado disminuir su efecto sobre las células del hospedero, al combinarla en formas lipídicas. 1

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5 Presentaciones lipídicas de anfotericina B Existen cuatro formulaciones lipídicas. Si bien también son llamadas liposomales, realmente sólo dos de éstas lo son. La Tabla 2 muestra las diferencias entre las distintas presentaciones7, Anfotericina B liposomal Su presentación es en polvo para reconstitución, se encuentra en el mercado bajo el nombre de AmBisome (Gilead Sciences) y en Chile se consigue otra presentación de origen en India (Cipla). Son esferas de ìm de diámetro y están compuestas por fosfatidilcolina hidrogenada de soya, colesterol (25%), unidos estéricamente a diesteril fosfatidilglicerol (DSPG por sus siglas en inglés) y AmB (en una relación nueve moléculas de lípidos y una de anfotericina, 5%). De manera similar a la AmB desoxicolato, crea un poro a través de la membrana fúngica; sin embargo, cada molécula de AmB dentro del liposoma está formando un complejo con DSPG y el colesterol. Su mayor tamaño le permite escapar del aclaramiento inicial del retículo endoplasmático sarcoplásmico. Una vez captado por el retículo endoplasmático sarcoplásmico, las concentraciones en hígado y bazo aumentan conforme disminuyen a nivel plasmático. De esta manera, se garantiza que no haya residuos de AmB liposomal en sangre10. Es la forma que logra las mayores concentraciones séricas. Complejo lipídico de anfotericina B Se encuentra en el mercado bajo el nombre de Abelcet (Enzo Pharmaceuticals). Es una suspensión estéril para infusión intravenosa, de color opaco, compuesta de AmB unida a dos fosfolípidos en una relación molar de 1:1, la dimiristiril fosfatidil colina y el DMPG. Los lípidos se encuentran en una relación molar entre ellos de 7:3. La concentración de anfotericina dentro del complejo es de 33%, su ph varía entre 5 y 7. Su estructura tiene forma de espiral y tiene un diámetro de 2 a 5 ìm en promedio17. A pesar de poseer mayor contenido de AmB, el tamaño más grande de las partículas condiciona que la toxicidad aguda sea menor. Al igual que la presentación como sus- pensión coloidal, es rápidamente aclarado del torrente sanguíneo y tomado por el tejido reticuloendotelial. Su pico en plasma no sobrepasa los 5 ug/ml a dosis terapéuticas, comparado con AmB liposomal que a dosis similares produce picos hasta 25 a 500 veces mayores sin producir mayor toxicidad. La dosis utilizada es de 5 mg/ kg en infusión con dextrosa; 20 ml corresponden a 100 mg de anfotericina17. Los estudios muestran menor nefrotoxicidad que AmB desoxicolato, pero mayor que AmB liposomal (ver más adelante). Esta forma de anfotericina no está disponible en Suspensión coloidal de AmB Se conoce bajo el nombre de Amphocil (Cambridge Laboratories) y Amphotec (Ben Venue Laboratories). En Chile se consigue Amphotec, producido por Alza Corporation (California). Es un polvo liofilizado, estéril, para infusión intravenosa. Está compuesto por AmB asociada a colesteril sulfato de sodio en una relación 1:1. Su presentación es de 50 mg de anfotericina en 10 ml o 100 mg de anfotericina en 20 ml. Al ser reconstituido se forma la suspensión coloidal con partículas microscópicas en forma de disco, las cuales no interactúan con el plasma, proteínas o eritrocitos. Su unión a lipoproteínas es menor a 10%16. Después de la infusión, el aclaramiento por parte del retículo sarcoplásmico es rápido, permitiendo que se retenga en el hígado, por lo menos el 75%, después de las primeras 24 h de su administración; las concentraciones séricas son menores comparadas con AmB desoxicolato. Su toxicidad aguda en ratas es comparable con la que produce la presentación como complejo lipídico11. Anfotericina B liposomal de la India Se encuentra en el mercado bajo el nombre de Fungisome (Lifecare Innovations). Se encuentra en presentaciones como viales de 10 mg, 25 mg y 50 mg. Son liposomas unilamelares pequeños, compuestos por fosfatidilcolina, dipalmitoil fosfatidiletanolamina y colesterol. Fue diseñada en búsqueda de la disminución de la toxicidad aguda y la nefrotoxicidad. Funciona de manera similar a AmB lipo- 3

6 somal. Los estudios reportan que se une a lipoproteínas plasmáticas, lo que permite una eliminación bifásica en plasma y mayor duración del fármaco en éste. Su vida media es de 24 a 48 h12. El estudio post-mercadeo, retrospectivo, desarrollado por Sanath y cols., de seguridad, tolerabilidad y eficacia del fármaco mostraron una tasa de respuesta exitosa de 91% con respuesta completa en 73,6% de los casos y respuesta parcial en 17,5% de los casos, a dosis de 1 mg/ kg/día; dosis que es sub-terapéutica para otras preparaciones lipídicas. En cuanto a los efectos adversos, los clasifican en leves, moderados y graves, con frecuencias de 36, 10 y 1,8%, respectivamente13. Sin embargo, no ilustra en valores los cambios en la creatininemia, no es de asignación aleatoria y tiene una pobre estandarización, limitantes importantes para su validez externa; se requieren más estudios que evalúen la efectividad de esta AmB y su toxicidad. Las diferencias de las presentaciones de anfotericinas están consignadas en la Tabla 2 10,12,14,17. En general, las concentraciones séricas y tisulares de AmB liposomal son mayores. En el hígado, médula ósea y pulmón se observan altas concentraciones del complejo lipídico. Efectos adversos Toxicidad aguda La toxicidad aguda está relacionada principalmente a la infusión y se da como resultado de la producción de citoquinas pro-inflamatorias. Se presenta por lo menos en la mitad de los pacientes. Los síntomas principales son náuseas, vómitos, escalofríos, fiebre, alteraciones en la presión arterial e hipoxia. Otro efecto adverso importante es la hipercalemia secundaria a pérdida citoplasmática de potasio, lo que aumenta el riesgo de arritmias cardíacas. La hipercalemia se produce en relación a la lesión de la membrana. Esta lesión, medida en ensayos de hemólisis in vitro, es más frecuente con la formulación de dispersión coloidal, seguida de aquella en complejo lipídico. Se requieren concentraciones veces mayores de AmB liposomal para producir el mismo nivel de daño celular18. También puede producir cardiotoxicidad con dosis superiores al rango terapéutico, que se manifiesta como arritmias ventriculares y bradicardia, lo cual se ha observado incluso con AmB liposomal19,20. Un estudio en infusión continua de al menos una hora en pacientes con función renal mayor a 25 ml por min, muestra que la frecuencia de este efecto adverso es muy baja21. En pacientes con alteraciones cardíacas previas y niños, la hipercalemia puede presentarse incluso a dosis terapéuticas. La AmB administrada de forma endovenosa también tiene potencial neurotóxico y se asocia con confusión, incoherencia, delirium, obnubilación, comportamientos psicóticos y convulsiones, además de otros menos frecuentes8. Toxicidad crónica Al inicio del manejo con AmB, por efecto de vasoconstricción de la arteriola aferente, se incrementa la creatininemia, incluso hasta el doble, en 40 a 60% de los pacientes, y en 80% aumenta por debajo de este valor. Esta vasoconstricción está mediada por el mecanismo de retroali- 4

7 mentación del túbulo distal secundario a un incremento en la liberación de solutos. Además, se cree que produce daño directo a las arteriolas aferentes, tejido renal y túbulo distal. Las manifestaciones clínicas de nefrotoxicidad incluyen pérdida de potasio y magnesio urinario, hipocalemia, hipomagnesemia, acidemia metabólica, diabetes insípida e insuficiencia renal8. La nefrotoxicidad de AmB se observa con mayor frecuencia en pacientes que tienen otros factores de riesgo para ella22 (Tabla 3). Un estudio en Chile, en un hospital universitario, mostró que una cuarta parte de los pacientes tenía fiebre y cerca de 10% tenían toxicidad renal a pesar de una alta frecuencia de infusión continua23. Un estudio retrospectivo de la experiencia en la vida real en Curitiba, en Brasil, mostró una altísima tasa de falla renal (superior a 50%), sin identificación de otros factores de riesgo24. Es importante mencionar que este estudio utilizó criterios más estandarizados de falla renal aguda (conocidos como Acute Kidney Injury Network o AKIN, por sus siglas), más sensibles que otros criterios previamente utilizados. La Tabla 4 muestra la frecuencia de nefrotoxicidad en estudios clínicos que han utilizado alguna forma de AmB junto con las definiciones utilizadas Esto es especialmente importante, ya que dichas definiciones han cambiado en el tiempo y la mayoría de estos artículos no utiliza la definición moderna de falla renal22. Anfotericina B liposomal produce menor frecuencia de nefrotoxicidad. Esta diferencia se debe a la formación de un complejo molecular estabilizado por la interacción del grupo amino de AmB y el grupo fosfato del DSPG. Este complejo está respaldado por la interacción de los residuos esteres del DSPG y la porción del polieno del medicamento14. Todo lo anterior asegura que la disociación del complejo molecular sea menor a 1% al estar en contacto con el eritrocito, condicionando que el tamaño de AmB liposomal sea demasiado grande como para atravesar la barrera glomerular y que su aclaramiento renal en humanos sea 14 veces menor. Sólo la AmB liposomal disociada es capaz de eliminarse por vía renal. Otras toxicidades Anfotericina B produce supresión directa de la eritropoyesis con consecuente anemia y, en algunos casos, trombocitopenia. También se han reportado casos de hiperbilirrubinemia sin un patrón definido, lo que conlleva a la monitorización de valores de bilirrubinemia y función hepática8. Escenarios de uso de las presentaciones lipídicas de anfotericina Candidemia Según documentó Kuse y cols., la eficacia de AmB liposomal en candidemia fue de 69,6% con una persistencia de 9% al completar tratamiento y con una mortalidad de 17% durante el tratamiento y de 40% a doce semanas de seguimiento27. Este fue un estudio con asignación aleatoria, controlado, comparando AmB liposomal y micafungina, con un análisis por protocolo. No hubo diferencias significativas en eficacia y mortalidad con el comparador. Los parámetros anteriores demuestran por qué el uso de la AmB liposomal es una buena alternativa de tratamiento; sin embargo, la frecuencia de efectos adversos y los costos asociados con el uso de AmB liposomal, lo ubicarían como una tercera alternativa detrás de las equinocandinas y los azoles. Neutropenia febril También se ha utilizado AmB liposomal en el escenario de neutropenia febril, donde los microorganismos más frecuentemente identificados son Candida y Aspergillus. En este escenario, un estudio clínico con asignación aleatoria, comparó AmB liposomal con AmB desoxicolato con tasas de éxito de 50,1 y 49,4%, respectivamente28. Si bien la respuesta es similar, se debe resaltar la diferencia 5

8 entre ambas presentaciones como causantes de nefrotoxicidad, con una diferencia de 20% a favor de la presentación liposomal, cuando se considera falla renal una elevación de la creatininemia superior a 1,5 mg/dl. Aspergilosis invasora El tratamiento de aspergilosis invasora consta de una fase de inducción donde la administración es por vía endovenosa, y de una fase de consolidación, por vía oral. El medicamento de elección para ambas fases es voriconazol34,35. Voriconazol ha mostrado una eficacia superior a AmB con tasas de respuesta al final del tratamiento de 71 y 58%, respectivamente. Los pacientes tratados con AmB experimentan, adicionalmente, tasas de toxicidad aguda y nefrotoxicidad superiores a voriconazol36. Con el desarrollo de las formas lipídicas de AmB que han mostrado disminución en la toxicidad que su predecesora presenta, también se ha estudiado la respuesta de pacientes con aspergilosis invasora a AmB liposomal. Inicialmente se comparó AmB desoxicolato y AmB liposomal como tratamiento de primera línea en pacientes con sospecha o confirmación de aspergilosis pulmonar, ambas a las dosis terapéuticas descritas. Las tasas de respuesta fueron de 29 y 52%, respectivamente37. También se ha estudiado la respuesta de pacientes con aspergilosis invasora pulmonar a AmB liposomal en diferentes dosis. En este estudio, los pacientes a los cuales se les administró AmB liposomal en dosis de 1 mg/kg/día respondieron en 64%, mientras que los pacientes que recibieron 4 mg/kg/ día respondieron al tratamiento en 48%38. Esto concuerda con los hallazgos en el ensayo clínico con asignación aleatoria AmBiload donde se comparó la respuesta de pacientes con aspergilosis invasora a AmB liposomal en dosis de 10 mg/kg/día y dosis estándar. Los pacientes respondieron en mayor porcentaje a la dosis usual (50%) frente a los que recibieron dosis altas (46%). La tasa de supervivencia al final de estudio también fue superior para el grupo de dosis estándar frente al grupo de dosis altas (93 y 88%, respectivamente). Teniendo en cuenta que los pacientes que recibieron dosis de 10 mg/kg/día presentaron más toxicidad aguda y nefrotoxicidad, la recomendación es el uso de dosis estándar39. Un estudio con asignación aleatoria comparó la eficacia de AmB desoxicolato y la suspensión coloidal en pacientes inmunocomprometidos, con aspergilosis invasora40. Las tasas de eficacia clínica fueron similares (51 vs 52%), al igual que la mortalidad, pero la toxicidad renal fue de 25% con la suspensión coloidal y de 49% con AmB desoxicolato. El uso de AmB liposomal en pacientes con aspergilosis invasora se podría considerar en pacientes con interacciones importantes entre los medicamentos, pacientes que no responden a voriconazol o que son intolerantes a azoles y aquellos con falla hepática grave. Por otro lado, la combinación de AmB con otros antifúngicos parece ser otra alternativa para el manejo de aspergilosis invasora. En el ensayo clínico con asignación aleatoria Combistrat, se comparó AmB liposomal en altas dosis con la combinación de caspofungina más AmB liposomal en dosis estándar. La respuesta a la terapia combinada fue superior que la respuesta a la monoterapia (67 y 27%, respectivamente)41. Sin embargo, se requiere de mayor exploración en terapias combinada con AmB liposomal. Histoplasmosis Clásicamente, el tratamiento de primera línea para histoplasmosis diseminada ha sido los polienos e itraconazol en algunos casos42. Sin embargo, AmB liposomal ha demostrado su efectividad como manejo de primera línea, especialmente en pacientes con infección por VIH/SIDA. Un estudio que incluyó información clínica y microbiológica de dos estudios con asignación aleatoria comparó itraconazol y AmB liposomal (dosis de 3 mg/kg/día) en pacientes con SIDA cursando con un primer episodio de histoplasmosis adquirida; en él se observó respuestas de 85 y 86%, respectivamente. A pesar de respuestas similares, AmB liposomal logró un mayor aclaramiento del hongo con concentraciones de antígeno menores y una negativización en los hemocultivos más rápida: a las dos semanas en 85% de los pacientes frente a sólo 53% de los pacientes con itraconazol43. También se ha comparado la eficacia de AmB liposomal frente a AmB desoxicolato como terapia de primera línea en pacientes seopositivos para VIH en un estudio con asignación aleatoria44. En la fase de dos semanas de inducción, el grupo tratado con AmB liposomal mostró una mayor respuesta frente a AmB desoxicolato, con tasas de 88 y 64%, respectivamente. Adicionalmente, el grupo tratado con AmB liposomal mostró menores tasas de mortalidad, efectos adversos secundarios a la infusión y nefrotoxicidad. Sin embargo, este es un estudio pequeño y no se ha reproducido estos hallazgos por otros investigadores. Las respuestas y efectos adversos en general, fueron similares en las diez semanas siguientes de consolidación44. Esta información sugiere que AmB liposomal sería de primera elección en pacientes con infección por VIH y una alternativa en pacientes sin esta infección. Zigomicosis El tratamiento de elección para zigomicosis ha sido AmB desoxicolato y con el advenimiento de las formas lipídicas, éstas han tomado el protagonismo. Hay múltiples estudios comparando ambas presentaciones de AmB. En pacientes con malignidades hematológicas, a dosis estándares, AmB liposomal mostró una respuesta superior (58%) frente a AmB desoxicolato que presentó una respuesta de 23%45. Vale la pena mencionar que éste fue un 6

9 estudio retrospectivo, sin asignación aleatoria, donde el beneficio del uso de AmB liposomal se mantuvo al utilizar modelos multivariados para ajustar los resultados. Además de la respuesta a AmB liposomal, también se ha estudiado la respuesta de pacientes con zigomicosis a otras formas lipídicas de AmB. En una serie de casos, se evaluó la eficacia de AmB de dispersión coloidal como segunda línea de tratamiento en este grupo. Las tasas de respuesta fueron de 60%46. A pesar de que se ha investigado el posaconazol como posible alternativa de primera línea, no ha sido posible compararlo con AmBs porque su presentación oral lo limita (actualmente se realizan estudios con presentaciones endovenosas). Sin embargo, cabe destacar que a pesar de su alto potencial de interacciones medicamentosas, ha mostrado una eficacia comparable con AmB desoxicolato y AmB liposomal. Series de casos en las que se ha usado como segunda línea en pacientes que no han tolerado o no han respondido a otros antifúngicos, reportan tasas de respuesta de 60 a 79%47,48. Por lo pronto, las formas lipídicas de AmB continúan como esquema de primera línea de zigomicosis en pacientes con alto riesgo de nefrotoxicidad; sin embargo, sobre su beneficio en pacientes sin este factor de riesgo no hay evidencia que permita definirlo. Aún queda la pregunta de si la eficacia de AmB liposomal aumenta si se administran dosis mayores sin aumentar los efectos tóxicos. El estudio prospectivo Ambizygo se encuentra en desarrollo en búsqueda de una respuesta a este interrogante. Criptococosis Anfotericina B, en combinación con flucitosina, es el medicamento de elección para el tratamiento de la criptococosis49,50. La resistencia a antimicóticos ha sido un problema importante. Un estudio realizado en Brasil recuperó en ocho casos Cryptococcus gatti y en 176 casos C. neoformans. De los casos considerados como intrahospitalarios, 10,5% fueron resistentes a AmB; mientras que de 81 aislados adquiridos en la comunidad, 6,2% fueron resistentes a fluconazol. En los ocho casos causados por C. gatti no se encontró resistencia a AmB51. Otros estudios han demostrado el aumento de la resistencia de estos microorganismos a fluconazol, demostrando incluso resistencias de 100% a este medicamento52. La resistencia a AmB encontrada en Brasil es concordante con el estudio realizado por Pfaller y cols., quienes encontraron una resistencia de 8% a AmB desoxicolato53. En general, las tasas de resistencia a AmB han sido bajas, incluso en pacientes adultos inmunocomprometidos, en los que se demostró una resistencia < 1%54,55. En Colombia, según la encuesta nacional de criptococosis, la mayoría de los casos son presentados en pacientes con infección por VIH/SIDA (83,5%) de los cuales se desarrollan en hombres 76,6%. La especie prevalente es C. neoformans (96,6%), con resistencia de 18% a fluconazol. El 30% presentó una respuesta dosis dependiente56. De acuerdo al estudio de vigilancia Artemis, un escenario similar se ha observado en América Latina donde las tasas de resistencia encontradas para C. neoformans frente a fluconazol en la región fueron de 13,6% en el período entre 1997 y Es clara la prevalencia de esta infección entre pacientes inmunocomprometidos como también lo es el aumento de la resistencia de estos microorganismos a fluconazol, lo cual se puede explicar por su uso continuo como profilaxis. Con base en lo anterior, se ha considerado que AmB desoxicolato debe ser la primera línea de tratamiento debido a su efectividad y baja resistencia; sin embargo, la toxicidad aguda y crónica asociada a ésta ha llevado a contemplar las formas lipídicas como una mejor opción de manejo. Un estudio no aleatorio en pacientes receptores de trasplantes de órganos sólidos, con criptococosis en el sistema nervioso central, mostró una disminución en la mortalidad al emplear formas lipídicas de anfotericina comparados con los pacientes tratados con AmB desoxicolato con tasas de mortalidad de 10,9 y 40%, respectivamente58. Un estudio aleatorio, pequeño, comparó AmB liposomal con AmB desoxicolato. El estudio mostró una mayor erradicación microbiológica mediante el uso de AmB liposomal en la inducción59. Las principales ventajas de la forma liposomal sobre las demás formas lipídicas son la regulación negativa en la expresión genética de citoquinas pro-inflamatorias, lo que lleva a un menor daño tisular; la mejor distribución del medicamento con menor afinidad por celular mamíferas y la baja nefrotoxicidad60. Todo lo anterior, lleva a la conclusión de que AmB liposomal puede ser una opción para el tratamiento de la criptococosis y podría ser manejada como primera línea en pacientes con alto riesgo de nefrotoxicidad. Leishmaniasis La incidencia de leishmaniasis ha sido altamente estudiada y es de gran importancia en América Latina. La incidencia mundial de leishmaniasis visceral es de casos de los cuales casos (6,2%) se presentan en América, la segunda incidencia más alta en el mundo. Dentro de esta región, el primer lugar en incidencia lo ocupa Brasil con casos seguido por Colombia. Por su parte, la leishmaniasis cutánea representa casos mundiales, de los cuales la región de América aportó casos (31,3%). Dentro de esta región, el primer lugar lo ocupa nuevamente Brasil con casos seguido por Colombia con casos61. La primera línea de tratamiento es bien conocida y la representa los antimonios pentavalentes. En los últimos 7

10 años, se ha notado un aumento en la resistencia y; una baja adherencia y tolerancia por la alta toxicidad y comorbilidad a este medicamento. Por esto se han buscado alternativas terapéuticas. El parásito requiere de la interacción con el colesterol de la membrana del macrófago para ingresar a éste. Al crear depleción e, incluso, secuestro del colesterol, se evita un número mayor de amastigotes intracelulares62. Con base en esto y en el conocimiento de la estructura del parásito con alto contenido de ergosterol, se propuso a AmB como segunda línea de manejo y, dentro de éstas, las formas lipídicas, teniendo en cuenta su capacidad para producir menor nefrotoxicidad63, y la alta tasa de respuesta que se encuentra alrededor de 97% de los casos, sin haberse reportado resistencia64. Dentro de las formas lipídicas se prefiere AmB liposomal, ya que muestra una mayor efectividad, un aumento en su biodisponibilidad y disminución clara de los efectos adversos65. El uso de AmB liposomal estaría reservado a los pacientes con leishmaniasis visceral, diseminada y mucocutánea que ha fallado al tratamiento previo con antimoniales. Existe limitada información con las diferentes formas de AmB66, aunque un estudio español mostró que en pacientes con infección por VIH, AmB en complejo lipídico disminuye la frecuencia de recaída al ser administrada como profilaxis secundaria67. Conclusiones Anfotericina B es un antimicótico de primera línea para el manejo de las zigomicosis, histoplasmosis y criptococosis; es una alternativa para pacientes con fallo terapéutico e infecciones por Candida spp. o Aspergillus spp. Anfotericina en presentación liposomal pueden contribuir a una menor toxicidad, especialmente sobre el riñón. Aunque en países como E.U.A., el uso de AmB desoxicolato ha quedado prácticamente proscrito por su perfil de efectos adversos, es un medicamento muy económico (probablemente menos de $50 dólares por día) y de mayor uso que otros antimicóticos2. Entonces, cuál podría ser el escenario de uso en la práctica en nuestra región? Probablemente sea posible iniciar AmB desoxicolato en los pacientes con indicación para su uso, maximizando las estrategias de prevención de la toxicidad aguda y la nefrotoxicidad. En aquellos en los que, a pesar de estas estrategias se presente la falla renal, o en aquellos con varios factores de riesgo (más de dos) o en los cuales se desea preservar la función renal (por ej. los pacientes receptores de trasplante renal o de otros órganos sólidos), podría utilizarse anfotericinas en presentaciones lipídicas, de acuerdo con la indicación y la disponibilidad en cada país22. Vale la pena mencionar que hay información limitada de efectividad para las formas de complejo lipídico y dispersión coloidal, así como para la anfotericina liposomal procedente de la India. Es posible, que cada país tenga que hacer una 8 evaluación de costo-efectividad local para determinar en qué ocasiones puede ser costo-efectiva o se tenga la disponibilidad económica para hacer dicho pago. Referencia bibliográficas 1.- Klepser M. The value of amphotericin B in the treatment of invasive fungal infections. J Crit Care 2011; 26: 225 e Nucci M, Queiroz-Telles F, Alvarado-Matute T, Tiraboschi I N, Cortes J, Zurita J, et al. Epidemiology of candidemia in Latin America: a laboratory-based survey. PLoS One 2013; 8: e Bergamasco M D, Garnica M, Colombo A L, Nucci M. Epidemiology of candidemia in patients with hematologic malignancies and solid tumours in Brazil. Mycoses 2013; 56: Ajenjo H M, Aquevedo S A, Guzmán D A, Poggi M H, Calvo A M, Castillo V C, et al. 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12 Vacunas anti-neumocóccicas en adultos: actualización Rodrigo Blamey Hospital del Salvador. Unidad de Infectología. Clínica Las Condes. Santiago. Resumen La enfermedad neumocóccica afecta a una alta proporción de la población, especialmente adultos mayores y pacientes con algún grado de inmunosupresión, motivo por el cual las estrategias de prevención como el uso de vacunas, es importante en este grupo de pacientes. Existen dos tipos de vacunas aprobadas para su uso en adultos, polisacárida y conjugada, ambas inactivadas, que difieren en su composición e inmunogenicidad. Dado que han surgido nuevos estudios de la vacuna conjugada, recientemente se han modificado las recomendaciones para su uso en adultos. Es realmente importante vacunar a los adultos contra Streptococcus pneumoniae? En el continente americano, más de 50% del total de muertes ocurre en personas mayores de 60 años y la neumonía es una de las principales causas de mortalidad, pudiendo variar entre el tercer y el primer lugar dependiendo del país. En Chile se estima una incidencia de aproximadamente casos anuales de neumonía adquirida en la comunidad (NAC). El principal agente etiológico de NAC en adultos en todos los estudios siempre ha sido S. pneumoniae. Los factores de riesgo para adquirir enfermedades neumocóccicas invasoras (ENIs) son la edad mayor a 50 años, el tabaquismo, alcoholismo, enfermedades cardiovasculares y pulmonares crónicas, inmunodeficiencias y diabetes mellitus, entre otras. La mortalidad asociada a ENI también es mayor cuando se asocian algunas de estas co-morbilidades. Considerando la frecuencia con que las enfermedades neumocóccicas afectan a los adultos a partir de 50 años de edad, la alta prevalencia de comorbilidades en este grupo etario, y la cada vez mayor proporción de adultos mayores en el país, es que las estrategias de prevención con vacunas son muy relevantes para ellos. Cuáles vacunas anti neumocóccicas están aprobadas actualmente para ser usadas en adultos? Dos diferentes vacunas han sido aprobadas para su uso en adultos: Pneumo 23 (PPSV-23): Por largo tiempo fue la única vacuna anti neumocóccica aprobada en este grupo etario. Corresponde a una vacuna tipo polisacárida, que contiene el antígeno capsular de 23 serotipos de S. pneumoniae. Prevenar-13 (PCV-13): Recientemente aprobada para adultos en base a estudios de inmunogenicidad, esta vacuna es de tipo conjugada, y posee los antígenos capsulares de 13 serotipos de S. pneumoniae, conjugados a una proteína transportadora. Cuáles son las diferencias de inmunogenicidad y eficacia entre estas vacunas para adultos? Es importante señalar que no existe correlación establecida entre las concentraciones plasmáticas de anticuerpos y protección frente a la enfermedad causada por S. pneumoniae. Respecto a PPSV-23, posee antígenos que gatillan una respuesta T independiente, sin efecto booster, sin efecto en la portación nasofaríngea ni efecto de rebaño. Los estudios de inmunogenicidad sí han demostrado persistencia de IgG más allá de 5 a 10 años. Su eficacia ha sido materia de controversia, ya que los estudios han utilizado diferentes diseños, tamaños de muestras y metodologías para medir eficacia, y por lo tanto, los resultados han sido discordantes en las conclusiones. No obstante, existe una vasta experiencia con ella y su seguridad ha sido bien demostrada. Un meta-análisis del Cochrane (2013), que incluyó los estudios prospectivos randomizados más rigurosos, demostró su eficacia clínica en prevenir ENI (aproximadamente 74%). Los estudios observacionales también han demostrado su eficacia en la mayoría, pero no en todos los reportes. Más controversial ha sido su efecto en la disminución de hospitalizaciones y mortalidad por neumonía, hospitalizaciones por enfermedades cardiovasculares y respiratorias. No obstante, existen varios estudios que avalan su costo-eficacia en Estados Unidos de América y en Europa. La vacuna PCV-13, induce una respuesta T dependiente, con memoria inmunológica y potencial efecto booster. Su inmunogenicidad es superior a la de la vacuna polisacárida, tanto en esquemas de administración única como en esquemas secuenciales (PVC-13+PPSV-23), pero los estudios de eficacia clínica no tienen resultados publicados aún (Estudio CAPITA). Es importante señalar que este tipo de vacuna posee efecto en la portación nasofaríngea y por lo tanto, efecto de rebaño, el cual ha demostrado beneficiar a los adultos al iniciarse los programas de inmunización pediátrica con este tipo de vacunas. Este efecto, así como los análisis de costo-eficacia, son dependientes de la cobertura en la población vacunada. Qué podemos esperar del estudio clínico de eficacia para PCV-13 en adultos (CAPITA)? Este estudio revelará cuál es la eficacia clínica de PCV-13 10

13 en adultos no vacunados previamente con PPSV-23. Los resultados preliminares fueron presentados en un congreso internacional recientemente (marzo 2014), pero no han sido publicados. Según lo informado, con una población estudiada de aproximadamente pacientes, PCV-13 logró reducción de 45,5% en el primer episodio de neumonía y de 45,0% para neumonías no bacteriémicas, en ambos casos por serotipos contenidos en la vacuna, además de 75% de reducción en ENI por estos mismos serotipos. Sin embargo, este estudio no responderá una pregunta fundamental, como es la eficacia comparativa de PCV-13 versus PPSV-23, porque compara PCV-13 con placebo. Además el estudio se inició a sólo dos años del inicio de vacunación pediátrica universal con la vacuna conjugada heptavalente (PCV-7) en el país donde se desarrolló el protocolo, la cual se mantuvo hasta el año 2011 cuando fue sustituida por PCV-10. Este hecho podría hacer no completamente extrapolables los resultados a poblaciones que han incorporado por varios años las vacunas conjugadas en niños, ya que los cambios epidemiológicos de serotipos implicados en adultos pueden verse en tiempos más prolongados. Cómo es la cobertura de ambas vacunas para los serotipos causales de enfermedad neumocóccica invasora de adultos en Chile? Según estudios del Instituto de Salud Pública-ISP, con datos de los serotipos del año 2011 (220 cepas), la cobertura de PCV-13 sería 65% y la de PPSV-23 de 81% en adultos mayores de 50 años. Sin embargo, dado que el uso de PCV en población pediátrica de otros países ha significado cambios en la prevalencia de serotipos vaccinales y no vaccinales tanto en niños como en adultos, es posible que en el futuro las coberturas de ambas vacunas varíe, ya que sólo en el año 2011 se introdujo la vacunación infantil programática en el Programa Nacional de Inmunizaciones (PNI) con PCV-10. Cuáles son las recomendaciones actuales para el uso de estas vacunas en adultos? Las recomendaciones varían según las distintas sociedades científicas y los gobiernos. El Ministerio de Salud de Chile sólo contempla la vacunación de adultos sobre 65 años de edad, con PPSV-23. En cambio, la Sociedad de Infectología de E.U.A., recomienda el uso de PPSV-23 en todos los adultos de 65 y más años, así como también en los pacientes bajo 65 años que posean algún factor de riesgo como enfermedades pulmonares, cardiovasculares, renales y hepáticas crónicas, diabetes mellitus, inmunodeficiencias, asplenia, fístulas de LCR, implantes cocleares, etilismo, tabaquismo y en residentes de hogares de ancianos. Además recomiendan el uso de PCV-13 en aquellos pacientes mayores de 19 años con condiciones de riesgo que incluyen enfermedades asociadas a inmunosupresión (ej.: onco-hematología, receptores de trasplantes, enfermedades renales crónicas), asplenia, implantes cocleares y fístulas de LCR. Se pueden administrar ambas vacunas en adultos? Sí se puede, y si existe indicación para ambas, se administra primero PCV-13 y después de dos meses se puede administrar PPSV-23. En el caso que se haya administrado PPSV-23 y se requiera administrar PCV-13, ésta se debe colocar en un plazo no inferior a un año después, para evitar el fenómeno de disminución en la respuesta. Existe cobertura del sistema de salud pública para vacunas neumocóccicas en adultos? El PNI contempla la administración de una dosis de PPSV-23 a todos los adultos de 65 y más años en Chile desde el año Referencia bibliográficas 1.- Mathers CD 1, Boerma T, Ma Fat D. Global and regional causes of death. Br Med Bull 2009; 92: Valdivia C G. Epidemiology of community-acquired pneumonia in adults. Rev Chilena Infectol 2005; 22 Suppl 1: S Kyaw M H, Rose C E Jr, Fry A M, Singleton J A, Moore Z, Zell E R, et al. The influence of chronic illnesses on the incidence of invasive pneumococcal disease in adults. 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14 El desafío del cambio de la vacuna inactivada contra poliomielitis en América Latina. Declaración de la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica Luiza Helena Falleiros-Arlant, María Luisa Avila-Agüero, José Brea del Castillo y Cristina Marino Hospital del Salvador. Unidad de Infectología. Clínica Las Condes. Santiago. Resumen A pesar de que ya se ha recorrido el 99% del camino para erradicar la poliomielitis (polio) del mundo, esta enfermedad continúa causando parálisis en niños. Su erradicación no sólo significa el fin de la circulación del poliovirus salvaje, sino también del virus derivado de la vacunación. La Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica (SLIPE), tomando en cuenta diferentes factores tales como: los datos epidemiológicos actuales, los eventos adversos de la vacuna oral atenuada (OPV) contra polio, la disponibilidad de una vacuna inactivada (IPV) inyectable que no tiene el potencial de causar los eventos adversos graves de la OPV, la eficacia y la efectividad de la IPV en varios países del mundo donde es utilizada desde hace varios años, el racional del cambio del esquema de vacunación en diferentes países de la América Latina; hace pública su recomendación del cambio a la IPV para América Latina, a través de la presente Declaración con un Plan de Acción para el período con respecto a las políticas de vacunación contra la polio en Latinoamérica. 1. El esquema óptimo propuesto son cuatro dosis de IPV (tres dosis en el esquema primario más un refuerzo), ya sea IPV combinada o no combinada con otras vacunas indicadas en el programa de inmunización del país. Es aceptable un esquema alternativo durante la etapa de transición de la vacuna OPV a la IPV; 2. Los países deben plantear las estrategias óptimas para mantener y mejorar las coberturas de vacunación e implementar el registro nominal de vacunas; 3. Mejorar la vigilancia epidemiológica de la Parálisis Flácida Aguda (PFA) y establecer un programa de vigilancia ambiental; 4. Establecer estrategias para la introducción de IPV en los Programas Nacionales de Inmunización, como comunicación adecuada con la población y otras; 5. Acercamiento de las sociedades científicas a los tomadores de decisión; 6. Asegurar el abastecimiento y precios óptimos para la introducción de la IPV; 7. Capacitar a los vacunadores; 8. Mejorar la logística de distribución y almacenamiento de vacunas. Además de la evidencia científica, los países que todavía no han decidido hacer el cambio a IPV deben considerar las implicaciones de equidad y justicia social. Introducción La poliomielitis (polio) continúa causando parálisis en niños. A diferencia de la mayoría de las enfermedades, la polio puede ser erradicada por completo. Ya hemos recorrido el 99% del camino para erradicarla del mundo. La erradicación de esta enfermedad significa el fin de la circulación de todos los virus de polio, tanto del salvaje como del virus derivado de la vacunación. En 2014, solamente quedan tres países en los que no se ha podido detener la transmisión de la polio. Debemos tomar conciencia de esta oportunidad histórica para ganar esta batalla. La Organización Mundial de la Salud (OMS) cuenta con vacunas de bajo costo y eficaces para prevenir la polio. Debemos mantener el foco y la determinación, ya que disponemos de las herramientas y el conocimiento técnico para erradicar el virus1. Para colaborar con los tomadores de decisión y las autoridades regulatorias de vacunas, la SLIPE y la Americas Health Foundation (AHF) tomaron la iniciativa de organizar una reunión para discutir temas relevantes vinculados al uso de la vacuna contra la poliomielitis en América Latina. Esta reunión fue realizada con un grupo de expertos de la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica (SLIPE) (Polio Task Force Meeting), con la participación de representantes de los Programas Nacionales de Vacunación y/o de Sociedades Médicas de Pediatría de varios países de América Latina. Incluso, algunos países tuvieron representación de ambas entidades. También fueron invitados representantes de la OMS, de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), de la Academia Americana de Pediatría (AAP) y otras autoridades de salud. La propuesta de la SLIPE y la AHF fue discutir con representantes de las mencionadas entidades sus tendencias, disponibilidad de vacunas, dificultades de cambios en sus esquemas de vacunación a una vacuna más segura y evaluar cuáles son sus incertidumbres, aliadas a sus inseguridades. Como resultado, la SLIPE, tomando en cuenta diferentes factores tales como: los datos epidemiológicos actuales, los eventos adversos de la vacuna oral atenuada (OPV) 12

15 contra poliomielitis, la disponibilidad de otra vacuna inactivada (IPV) inyectable que no tiene el potencial de causar los eventos adversos graves de la vacuna oral (OPV), la eficacia y la efectividad de la IPV en varios países del mundo donde es utilizada hace varios años, el racional del cambio del esquema de vacunación en diferentes países de la América Latina; hace pública su recomendación del cambio a la vacuna inactivada para América Latina, a través del presente documento, enfatizando su posición. Objetivos Revisar los Programas de Vacunación contra la polio en los países de América Latina. Analizar los mejores mecanismos para implementar la estrategia de la OMS de poner Punto Final a la polio a través del cambio de la vacuna oral de virus vivos atenuados (OPV) a la vacuna inactivada contra la polio (IPV). Definir el rol de las vacunas combinadas que contengan polio como una estrategia complementaria, para alcanzar altos niveles de cobertura de vacunación y así facilitar la implementación de IPV. Definir y preparar un documento llamado Declaración de la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica (SLIPE) con un Plan de Acción para el período con respecto a las políticas de vacunación contra la polio en Latinoamérica. Situación epidemiológica retrospectiva de la polio hasta la actualidad Desde 1988, cuando se estimaron casos de polio en el mundo en 125 países, la OMS, a través de la Global Polio Eradication (GPE), los gobiernos, las sociedades civiles y comunidades alrededor del mundo, están involucrados y concentrando esfuerzos para erradicar esta enfermedad causada tanto por el poliovirus salvaje, como por el poliovirus derivado de la vacuna. Como resultado de los esfuerzos globales, el número de casos de polio salvaje disminuyó un 99%, llegando a 406 casos en A la fecha, sólo hay tres países que permanecen con polio endémica, que en orden de acuerdo al número de casos registrados hasta fines de mayo de 2014, son: Pakistán: 66, Afganistán: 4 y Nigeria: 3. y algunos con casos importados de estos países en: Guinea Ecuatorial: 3, Camerún: 3, Irak: 1, Siria: 1, Etiopía: 1, totalizando 82 casos de polio salvaje serotipo 13. Por primera vez en la historia, todos los casos de polio causados por un virus salvaje desde 2013 se debieron a un solo serotipo, el tipo 1. El caso más reciente debido a un poliovirus salvaje tipo 3, ocurrió el 10 de noviembre de 2012 en Nigeria. El serotipo salvaje 2, no ha sido detectado desde El poliovirus circulante tipo 2 derivado de la vacuna sigue siendo actualmente el más importante agente causal de casos de poliomielitis, altamente concentrados en Pakistán y la frontera de Camerún, Chad, Níger y Nigeria4,5. Mientras haya un niño infectado, otros niños de diferentes países están en riesgo de contraer la polio. El fracaso en erradicar la polio de estos países puede resultar en nuevos casos por año en el mundo, dentro de los próximos 10 años6. La polio salvaje fue eliminada de las Américas en 1991 y ésta fue la primera Región de la OMS, en obtener la Certificación de Erradicación de Polio (salvaje) en Según la OMS, la Región del Pacifico Occidental y Europa obtuvieron sus Certificados de Erradicación en 2000 y 2002, respectivamente. Más recientemente, este año 2014, después del último caso registrado en India en 2011, la región del Sudeste Asiático, con 1,8 billones de personas, obtuvo su Certificado de Erradicación de Polio (salvaje). Aunque los países estén firmemente comprometidos con el proceso de erradicación, según la OMS, Pakistán (en la región noroeste de la ciudad de Peshawar) es considerado actualmente el mayor reservorio de poliovirus endémico en el mundo, además de generar una enorme preocupación por la increíble violencia que hay contra los vacunadores. Líderes religiosos generan dificultades con las campañas de vacunación, diciendo, por ejemplo, que la vacuna contra la polio causa esterilidad en los niños musulmanes7. Vacunas contra polio, eventos adversos y sus consecuencias Una vez contraída la poliomielitis no hay cura para la enfermedad. Sólo puede ser prevenida mediante la vacunación. Actualmente hay dos tipos de vacunas disponibles para la prevención del poliovirus salvaje, las que son utilizadas para aplicación en el calendario de rutina en algunos países de América Latina (AL): la vacuna inactivada parenteral contra los poliovirus 1, 2 y 3 (IPV) y la vacuna atenuada oral trivalente contra los poliovirus 1, 2, 3 (topv, o conocida como OPV). Existen también vacunas sintetizadas para uso en la fase de transición, la vacuna oral atenuada bivalente contra el poliovirus 1, 3 (bopv 1 y 3) y la vacuna oral monovalente contra el poliovirus 1 y 3 (mopv1 y mopv3), para control de brotes y para substituir la vacuna atenuada oral trivalente. Las vacunas bopv 1-3 y mopv1 y mopv3 son equivalentes y generan mayor inmunidad que la topv Cuando la topv fue sintetizada en los años 60, reemplazó a la vacuna parenteral atenuada (IPV) que ya había sido sintetizada en 1957 y estaba siendo aplicada en territorio americano. A pesar de ser una poderosa herramienta para prevenir la polio, ya que es una vacuna fácilmente administrada por vía oral y a precios relativamente bajos, la OPV tiene algunas desventajas que pueden representar un alto costo en la actualidad. Se sabe que actualmente es necesario aplicar 13

16 varias dosis para alcanzar una eficacia aceptable. Aun así, niños con polio salvaje en India habían recibido 10 o más dosis de topv9. Asimismo se pueden citar otras desventajas: además de tener un riesgo bajo de causar polio paralítica asociada a la vacunación (del inglés vaccine associated paralytic poliomyelitis-vapp) entre los vacunados o sus contactos cercanos, se sabe actualmente que los virus de las vacunas pueden ser transmitidos a través de portadores humanos, y pueden experimentar mutaciones y revertir genéticamente hacia un tipo de virus salvaje de transmisión y virulencia, además de interactuar con otros enterovirus a nivel intestinal. El riesgo de VAPP en receptores de vacuna atenuada varía de acuerdo a los países de América Latina, desde 1 caso en 2,56 a 4,10 millones de recién nacidos10. Estas cifras pueden variar de acuerdo con la Vigilancia Epidemiológica (VE) de Parálisis Flácida de cada país. Si este virus mutante derivado de la vacunación (VDPV) permanece circulando en la comunidad durante un año o más, puede causar divergencia genética de la cepa vacunal Sabin, en grados que pueden variar a partir de 1% al año. Los virus VDPV, reconocidos por su alta divergencia genética con respecto a las cepas de la vacuna oral contra la polio (OPV), pueden entrar en tres categorías: 1) cvdpvs de brotes, usualmente, pero no exclusivamente; 2) ivdpvs de pacientes con inmunodeficiencias primarias; y 3) VDPVs ambiguos (avdpvs), de origen no identificado. En el caso de que este virus circulante y mutante, cvdpv, alcance a la población susceptible, a causa por ejemplo, de una baja cobertura de vacunación, puede desencadenar brotes de poliomielitis, con cuadros de enfermedad semejantes a los provocados por virus salvajes. Los cvdpvs son biológicamente equivalentes a los poliovirus salvajes, surgen cuando las poblaciones tienen baja inmunidad específica para un serotipo y pueden circular indefinidamente. Los poliovirus derivados de la vacuna asociados a inmunodeficiencia (ivdpvs) continuarán emergiendo mientras se siga utilizando la OPV. Los ivdpvs pueden permanecer en circulación por largo tiempo, desapercibidos en el intestino de pacientes inmunosuprimidos, en el medio ambiente y en las alcantarillas (avdpv), representando un riesgo enorme para la reintroducción de los virus en regiones en las que el virus ya fue erradicado11. En general, un virus es definido como VDPV si tiene una divergencia 1% en la secuencia VP1 comparado con la cepa Sabin correspondiente12. La enfermedad de polio causada por el virus mutante derivado de la vacuna atenuada tiene las mismas características clínicas y discapacitantes que la polio causada por el virus salvaje. En consecuencia, con los datos disponibles actualmente, continuar con la utilización de la vacuna atenuada representa un riesgo para la erradicación global de la polio. En 2003, cuando hubo una reducción substancial del número de casos en todo el mundo, el sueño de que "la polio sería próximamente historia" parecía aproximarse. Sin embargo, en 2001 fue reconocido el brote de Polio por cvdpv serotipo 1 en la Isla de Hispaniola (República Dominicana y Haití) con 21 casos oficialmente reportados. Luego, varios otros brotes por cvdpv fueron reportados en el mundo, además de que el virus del brote de Egipto en 1988 fue reconocido como causado por el poliovirus serotipo 2. Datos aportados por la OMS con respecto a cvdpv suman, desde el año 2000 hasta marzo de 2014, más de 500 casos, provocados en su gran mayoría por el poliovirus serotipo 23. Es necesario resaltar que por cada caso reportado se estima que hay de 100 a infectados, diseminando poliovirus por el medio ambiente12. Vigilancia epidemiológica de parálisis flácida aguda y vigilancia ambiental A nivel país, la vigilancia de la parálisis flácida aguda (PFA) es el estándar de excelencia para detectar casos de poliomielitis. Hay una gran dificultad para obtener datos de vigilancia epidemiológica de PFA en los diversos países de América Latina, alcanzando apenas, los índices recomendados por la OMS para esta región del mundo. Algunos países no los alcanzan. En las regiones endémicas, para asegurar una alta sensibilidad en la vigilancia epidemiológica de PFA, la tasa mínima de PFA es de 2/ habitantes en 15 años. En las Américas es de 1/ habitantes. Si se tiene en cuenta la cifra más alta recomendada para otras regiones para lograr mayor sensibilidad, entonces, prácticamente toda América Latina quedaría por debajo de los indicadores de vigilancia epidemiológica para PFA, permitiendo la detección de los casos de cvdpv y VAPP. Otro parámetro a considerar, es la calidad de la notificación (el envío de muestras de heces de manera adecuada) que demuestra ser mucho menor que la recomendación de 80%, en toda América Latina13. Por lo tanto, se puede deducir que la sub-notificación es evidente, especialmente en los casos de VAPP. Aunque haya fallas en la VE, sabemos que algunos países tienen reportados casos de VAPP, con divergencia genética variable, aunque la publicación rutinaria de estos casos no siempre ocurra10. Otra falla de notificación que debemos recordar es la de Vigilancia Ambiental (VA) para la detección de los poliovirus avdpv (sin fuente conocida) en las alcantarillas. A pesar de que la VA sea cara, es realizada por algunos países. La VA incluye el control de aguas residuales u otras muestras ambientales para verificar la presencia de poliovirus. Adicionalmente, la VA frecuentemente confirma infecciones por poliovirus salvaje en ausencia de casos de parálisis y complementa la vigilancia de PFA13,14. 14

17 Por todos los motivos expresados anteriormente, especialmente los referidos a los eventos adversos de la vacuna atenuada, la OMS y otras autoridades de salud están de acuerdo con que la circulación del virus atenuado debe ser interrumpida. Para lograrlo, la vacuna atenuada deberá ser discontinuada lo más pronto posible, en una actividad coordinada entre los diversos países que todavía siguen utilizando esta vacuna. La recomendación de la OMS es que en este momento de transición hasta 2015, por lo menos una dosis de IPV deba ser incluida en los calendarios de vacunación de rutina de los niños, hasta lograr la discontinuación definitiva de la vacuna de virus vivos atenuados4,15. La decisión de la OMS con respecto a la erradicación global de la poliomielitis, o sea, tanto de la enfermedad provocada por el poliovirus salvaje, como la provocada por el virus vacunal, debe lograrse mediante la asociación de recursos públicos y privados, además de los reconocidos esfuerzos de las comunidades en los países en los cuales la polio sigue siendo endémica. Según la OMS, en este momento no es posible retroceder. Mantener la situación tal como está, sólo intentando controlar la polio y no erradicarla es mucho más difícil y costoso que su erradicación, sin considerar los aspectos de inequidad e injusticia social. Transcurridos 23 años de la erradicación de la polio en las Américas, los países de este continente se encuentran frente a una situación paradójica: seguir con la vacuna atenuada y tener la enfermedad causada por el virus vacunal, o cambiar a una vacuna inactivada, más segura y efectiva. Es por este motivo que en este momento, la decisión de la OMS es brindar apoyo para la toma de una posición más confiable y segura de los Programas Nacionales de Inmunización de América Latina. Aunque el poliovirus serotipo 2 no haya sido aislado desde 1999, sigue siendo la causa de la gran mayoría de los casos de cvdpv. Entonces el proceso de transición incluye una etapa intermedia que es la sustitución de la vacuna topv por una vacuna de mayor eficacia y poder inmunogénico, que es la vacuna bivalente atenuada bopv 1 y 3, disponible desde hace algunos años, bastante más eficaz que la topv con el mismo número de dosis16. El racional para la introducción de por lo menos una dosis de IPV, en cualquier momento de la inmunización del niño, previo a la suspensión de OPV2 es: *la posibilidad de la continua circulación silenciosa del cvdpv2 y de una nueva emergencia de un cvdpv2 luego del cese de la OPV2; *un riesgo real de brotes por VDPV2 luego del cese de OPV2, debido a una falla en el control, de excretores crónicos de VDPVs. Los beneficios de una dosis de IPV previo al cese de OPV son: prevenir la polio en caso de exposición al VDPV2 o al WPV2; mejorar la respuesta al mopv2 en caso de un brote; reducir la transmisión de un poliovirus tipo 2 reintroducido y reforzar la inmunidad a los poliovirus salvajes 1 y 3. En este proceso de cambio de la vacuna atenuada hacia la vacuna inactivada, algunos países ya tienen incluida la IPV en sus calendarios, ya sea en un esquema secuencial (IPV/OPV) o completo con IPV en todas las dosis. En 2012, América Latina y el Caribe, con más de 10 millones de nacimientos al año, ya tenían más de 50% de su población bajo régimen IPV (ej, Brasil, Uruguay, Costa Rica, México), a nivel público y privado, como IPV sola o combinada a otros antígenos Algunos países, independientemente de sus esquemas primarios, todavía siguen utilizando campañas anuales de vacunación con OPV (Brasil, México y Costa Rica), otros no, pero realizan refuerzos con la vacuna OPV. Los países que todavía continúan aplicando la vacuna OPV tienen que prepararse para este cambio de topv a bopv en sus programas nacionales de vacunación y, en poco tiempo, hacia IPV. Esta medida, además de ser segura tiene la ventaja de permitir el gradual aprovisionamiento de la vacuna IPV, manteniendo la sustentabilidad de los programas de inmunización. Se debe mencionar que la cobertura de vacunación es alta en todos los países de América Latina, aunque haya sectores de baja cobertura. Esto es reconocido y debe ser solucionado mediante una posición firme de los gobiernos22,23. Conclusiones y recomendaciones del Taller de SLIPE (Polio/2014) Esquema con IPV Según la SLIPE, el esquema óptimo propuesto son cuatro dosis de IPV (tres dosis en el esquema primario más un refuerzo), ya sea IPV combinada o no combinada con otras vacunas indicadas en el programa de inmunización del país. Es aceptable y no hay prejuicio de la respuesta inmunológica, de que el niño vacunado con vacunas combinadas reciba más dosis de IPV que las recomendadas en el esquema primario. Durante la etapa de transición de la vacuna OPV a la IPV se debe tener en consideración que: a) Se puede optar por un esquema que combine las 2 o las 3 primeras dosis de IPV seguidas por una o dos dosis de OPV. b) La dosis de los 4 años se puede dar con IPV o con OPV. Esta última puede administrarse en el esquema de rutina o mediante estrategias masivas durante los Días Nacionales de Vacunación. Niños vacunados con OPV, independientemente de su esquema anterior, deben completar su inmunización contra la poliomielitis con la vacuna IPV. La vacuna IPV puede ser aplicada en presentación mono componente o en forma de vacunas combinadas en cualquiera de las dosis. Niños correcta y completamente vacunados con la vacuna IPV no necesitan dosis posteriores de vacuna contra polio para su protección individual. 15

18 Cualquier esquema que tenga OPV, independientemente de que sea tri, bi o monovalente, deberá ser discontinuado posteriormente para ser sustituido por un esquema completo con IPV, dado que si la vacuna atenuada sigue siendo administrada el virus seguirá circulando. Coberturas Los países deben plantear las estrategias óptimas para mantener y mejorar las coberturas de vacunación. Disminuir los sectores de baja cobertura existentes en varios países, incluyendo poblaciones desplazadas. Implementar el registro nominal de vacunas. Vigilancia epidemiológica y ambiental Mejorar la vigilancia epidemiológica de la Parálisis Flácida Aguda (PFA) de acuerdo a los criterios establecidos por la OMS. Establecer un programa de vigilancia ambiental para obtener datos de la circulación del virus. Estrategias para la introducción de IPV en los Programas Nacionales de Inmunización Establecer una comunicación adecuada con la población, que reúna los siguientes elementos: - Utilizar un lenguaje de fácil entendimiento para todos los niveles sociales. - Facilitar la comunicación con la prensa (incluida la prensa escrita) y otros medios de comunicación. - Optimizar el uso de redes sociales como una herramienta para diseminar los mensajes, sobre todo con la juventud. - Solicitar el apoyo de sociedades científicas en las comunicaciones para establecer mayor credibilidad. - Enfocar la comunicación en mantener la confianza de la población en los programas de vacunación, incluyendo la polio. - Alinear los mensajes de las sociedades científicas y de los ministerios de salud de los países. Acercamiento de las sociedades científicas a los tomadores de decisión en los ministerios y a las sociedades civiles en los países. - En el caso del acercamiento a los tomadores de decisión, las sociedades científicas pueden formar parte de comités asesores u otro tipo de grupos de expertos. - Con respecto a las sociedades civiles, se puede brindar un importante apoyo científico. - SLIPE, como sociedad internacional, debe seguir colaborando con las sociedades científicas de los países que soliciten su apoyo. Solicitar formalmente la colaboración de la OPS con la SLIPE, en preparación para la introducción de IPV a través de: - Un apoyo más técnico/académico en el tema. - Un mayor acercamiento con las sociedades científicas de los países. - La inclusión de expertos de SLIPE como parte del TAG. Asegurar el abastecimiento y precios óptimos para la introducción de IPV por parte de los proveedores de vacunas para garantizar la sustentabilidad del programa. - Programarse para incorporar IPV (y discontinuar OPV) y de esta manera anticipar las nuevas demandas e iniciar con tiempo la comunicación de los requerimientos de IPV a los proveedores. - Exhortar a los proveedores una comunicación temprana de cualquier limitación en el abastecimiento de la vacuna que pudiera surgir. - Negociar precios que sean factibles para la introducción de IPV tanto en forma combinada o monocomponente. Capacitar a los vacunadores como fuente importante de información e implementación de los programas. - Se recomienda comenzar por la capacitación de aquellos con mayor experiencia, conocimiento y liderazgo para que luego ellos colaboren para capacitar al resto. Mejorar la logística de distribución y almacenamiento de vacunas, especialmente lo que respecta al mantenimiento de la cadena de frío. Consideraciones finales Estamos a un paso de la erradicación de la polio. No es justo para los niños que no se entienda esta necesidad y que se siga utilizando una vacuna que por sí misma puede provocar la enfermedad que se está intentando combatir. Aparte de la evidencia científica, los países que todavía no han decidido hacer el cambio a IPV deben considerar las implicaciones del punto anterior por cuestiones de equidad y justicia social. Es importante aclarar que el esquema propuesto por la SLIPE es una recomendación y que los países tomarán las decisiones de acuerdo a sus necesidades. Obviamente cada país debe tener un presupuesto destinado para los programas de inmunización, incluyendo la introducción de nuevas vacunas, y la sustentabilidad de dichos programas. También hay que recordar que cada Día de Vacunación con la vacuna oral atenuada cuesta millones de dólares y la conocida pérdida de vacuna oral es muy grande lo que eleva mucho el costo (para administrar una dosis se pierden varias dosis). En este proceso hay desafíos, retos y dificultades. El objetivo de esta reunión fue contribuir a evaluar el cambio a IPV, compartiendo experiencias y permitiendo el intercambio de ideas entre países que cambiaron sus esquemas con países que todavía no lo han hecho. En este momento, es fundamental la colaboración de todos en este camino hacia la erradicación de la polio, enfermedad causada tanto por el virus salvaje como por el virus vacunal. Cabe resaltar la recomendación de la OMS, que para el 2015 todos los países deben haber incluido por lo menos una dosis de IPV en sus programas de vacunación. 16

19 Referencia bibliográficas 1.- WHO: Ten facts on Polio eradication. /polio/en/. Available WHO-Poliomyelitis: intensification of the global eradication initiative-report by the Secretariat. Sixty Seventh World Health Assembly-March 21, Global Polio eradication Initiative. Wild Polio Cases. (Consultado el 25 de mayo de 2014). 4.- World Health Organization-Poliomyelitis. pdf_files/wha67/a67_38-en.pdf. (Consultado el 19 de abril de 2014). 5.- Global Polio eradication Initiative. Polio. Data and Monitoring. ( (Consultado el 19 de abril de 2014). 6.- World Health Organization. Polio eradication. Fact Sheets número (Consultado el 19 de abril de 2014). 7.- Pakistani City Is World's Biggest Reservoir of Polio Viruses. Medscape. Jan 17, 2014). 8.- Sutter R W, John T J, Jain H, Agarkhedkar S, Ramanan P V, et al. Immunogenicity of bivalent types 1 and 3 oral poliovirus vaccine: a randomized, double-blind, controlled trial. Lancet 2010 nov 13; 376 (9753): doi: /S (10) Epub 2010 oct Paul Y. Polio eradication: experts have misled us. Medical Veritas 3 (2006) Landaverde J M, Trumbo S P, Danovaro-Holliday M C, Cochi S E, Gandhi R, et al. Vaccine-associated paralytic poliomyelitis in the post elimination era in Latin America and the Caribbean, J Infect Dis 2014 may; 209 (9): doi: /infdis/jit602. Epub 2014 feb Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep July 1, 2011; 60: Update on Vaccine-Derived Polioviruses-Worldwide, April 2011-June Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. Update on Vaccine-Derived Polioviruses-Worldwide, April 2011-June ; Sept 21, 61 (37); Wringe A, Fine PE, Sutter RW, Kew OM. Estimating the extent of vaccinederived poliovirus infection. PLOSOne. 2008; 3 (10): e3433. doi: /journal.pone Epub 2008 Oct Global Polio Eradication Initiative. Acute Flaccid Paralysis (AFP) surveillance. Consultado: Surveillance.aspx (Consultado el 21 de mayo de 2014) Global Polio eradication Initiative. Update on Vaccine-Derived Polioviruses- Worldwide, April 2011-June 2012 Weekly September 21, 2012/61(37); W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n. P o l i o e r a d i c a t i o n EmergencyActionPlan.aspx. (Consultado el 19 de abril de 2014) WHO-Sixty-Seventh World Health Assembly-Poliomyelitis: intensification of the global eradication initiative - 21 March WHO-SAGE - Global Polio eradication Initiative-Meeting November _book_sage_nov_2012_final.pdf?ua=1. (Consultado el 26 de abril de 2014) Source: Population Reference Bureau, population-data-sheet_sp.pdf. [ Links ] 20.- Ministerio da Saude do Brasil. Vacinaçao /12/campanhas-de-vacinacao-2. (Consultado el 25 de mayo de 2014) Ministerio de la Salud de Costa Rica. Vigilancia de Salud. (Consultado el 20 de mayo de 2014) Ministerio de la Salud de México. Esquemas de Vacunación. censia.salud.gob.mx/contenidos/vacunas/esquemavacunas.html (Consultado el 20 de mayo de 2014) WHO/PAHO-Immunization in the Americas-2013-Summary. Comprehensive Family Immunization Family, Gender and Life Course. (Consultado el 27 de abril de 2014) WHO PAHO-Health Situation in The Americas: Basic Health Indicators h t t p : / / w w w. p a h o. o r g / h q / i n d e x. p h p? o p t i o n = c o m _ c o ntent&view=article&id=2470%3adata-statistics&catid=1900%3adatastatistics-home&itemid=2003&lang=pt 17

20 Revista CLINICAL INFECTIOUS DISEASES es una publicación trimestral, VOL XIV, ENE-MAR 2015, Tiraje: 2,000 ejemplares, Editor Responsable: Dr. Ángel F. González Caamaño / fallacardiaca@hotmail.com. Número de Certificado de Reserva de Derechos al Uso Exclusivo otorgado por el Instituto Nacional del Derecho de Autor No Título de registro de Marca IMPI Domicilio de la publicación: Tepic , Col. Roma Sur, C.P México, D.F. Imprenta: Producciones Absalon en Retorno 11 No. 11-3, Col. Avante, Deleg. Coyoacán, C.P México, D.F. Tel Distribución personalizada y en eventos médicos. Prohibida su reproducción total o parcial por cualquier medio audio o visual, electrónico o impreso, sin autorización del editor responsable. La información contenida en esta revista ha sido cuidadosamente seleccionada y procesada de fuentes que se consideran confiables, de prestigio y fidedignas, buscando en todo momento presentar al lector datos con la mayor veracidad y exactitud, sin embargo CLINICAL INFECTIOUS DISEASES no se hace responsable por alguna información equivocada, mala interpretación, desactualización y todo tipo de error que pudiera presentarse de parte de las fuentes. Toda la información elaborada por CLINICAL INFECTIOUS DISEASES no presentará en ningún momento juicio de valor ni sugerencias directas.