Síndrome primario de an- ticuerpos antifosfolípidos.

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1 155 Rev Biomed 1997; 8: Caso Clínico Síndrome primario de an- ticuerpos antifosfolípidos. Carlos J. Castro-Sansores, Renán A. Góngora-Biachi. Laboratorio de Hematología, Centro de Investigaciones Regionales Dr. Hideyo Noguchi, Universidad Autónoma de Yucatán, Mérida, Yucatán, México. RESUMEN. Introducción. El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es una afección sistémica caracterizada por trombosis arterial o venosa, trombocitopenia, abortos recurrentes en mujeres y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) (anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante lúpico). Hasta el el 2% de la población sana presenta AAF, sin embargo el riesgo de que desarrollen la enfermedad es hasta ahora desconocido. Por otra parte la presencia de AAF en pacientes con cuadros de trombosis muestra una prevalencia de hasta un 14%. Los pacientes con lupus eritematoso sistémico presentan AAF en más del 75%. En mujeres con abortos recurrentes se ha detectado AAF hasta en el 18%. Caso clínico. Se describe el caso de una mujer de 41 años que presentó un cuadro de isquemia cerebral transitoria, con trombocitopenia y a quien en el estudio de resonancia magnética se encontró una pequeña lesión vascular trombótica. Los estudios para demostrar enfermedades autoinmunes fueron negativas incluyendo los AAF. Una nueva búsqueda de AAF dos semanas después del evento inicial presentó elevación de los anticuerpos anticardiolipinas tipo IgG en niveles por arriba de la referencia que se han mantenido por 27 meses, con trombocitopenia fluctuante en ese lapso. Discusión. Se confirmó así el diagnóstico de síndrome de anticuerpos antifosfolípidos primario al reunir los criterios diagnósticos para el caso (trombosis, trombocitopenia y anticuerpos anticardiolipina tipo IgG>22 unidades). Los fenómenos trombóticos asociados a esta patología se han visto relacionados con el efecto inhibidor que los AAF tienen sobre la b 2 glucoproteína-i (b 2 GPI) cuya función es suprimir la conversión de protrombina a trombina. Asímismo, actúan aumentando la expresión de moléculas de adhesión, la producción de citocinas postinflamatorias y la activación plaquetaria. Se ha postulado que inhiben la acción de la proteína S, cofactor de la proteína Solicitud de sobretiros: Dr. Carlos J. Castro-Sansores, Laboratorio de Hematología, Centro de Investigaciones Regionales Dr. Hideyo Noguchi, Universidad Autónoma de Yucatán. Av. Itzáes No. 490 por 59, Mérida, Yucatán, México. C.P Teléfono: (99) Telecopiadora: (99) Correo electrónico: castros@tunku.uady.mx Recibido el 24/Junio/1997. Aceptado para publicación el 30/Julio/1997. Vol. 8/No. 3/Julio-Septiembre, 1997

2 156 CJ Castro-Sansores, RA Góngora-Biachi. C, favoreciendo la generación de trombina. Todos estos efectos dan como resultado un estado protrombótico. Palabras clave: Síndrome antifosfolípido, trombosis, trombocitopenia, lupus eritematoso sistémico. SUMMARY. Primary antiphospholipid antibody syndrome. Introduction. The antiphospholipid antibody syndrome is a sysyemic complaint characterised by arterial or venous thrombosis, thrombocytopenia recurring abortions in women and the presence of antiphospholipid antibodies (AAF). Up to 2% of the healthy popoulation have AAF but the risk of the disease developing is still unknown. On the other hand, in patients with a clinical history of thrombosis, AAF has a prevalence of up to 14%. More than 75% of patients with systemic lupus erythematosus develop AAF. Has it also been detected in up to 18% of women with recurring abortions. Clinical case. The case of a 41 year old woman showed a history of transitory cerebral ischemia, with thrombocytopenia and in the magnetic resonance study a small thrombotic vascular lesion was found is described. Tests to determine autoimmune diseases resulted negative, including for AAF. Two weeks after the initial event a new test for AAF was carried out showing an elevation of the anticardilipin antibodies type IgG in levels superior to the maintenance ones which had been maintained for 27 months, with fluctuating thrombocytopenia during this period. Discussion. On assembling all the diagnostic criteria for the case (thrombosis, thrombocytopenia and anticardiolipin antibodies type IgG > 22 units), the diagnosis of primary antiphospholipid antibody syndrome was confirmed. The thrombotic phenomena associated with this pathology have been related to the inhibiting effect that the AAF have over b 2 glucoprotein-i (b 2 GPI), suppressing Revista Biomédica the conversion of prothrombin to thrombin. They also increase the function of the adhesion molecules, the production of the postinflamatory cytocines and the activation of platelets. It has been proposed that they inhibit the action of the S protein, cofactor of the C protein, favouring the generation of thrombin. All of these effects result in a prothrombotic state. Key words: Antiphospholipid syndrome, thrombosis, thrombocytopenia, systemic lupus erythematosus. INTRODUCCION. El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (saaf) es una afección sistémica múltiple caracterizada pricipalmente por la presencia de fenómenos trombóticos de tipo venoso o arterial, trombocitopenia y la presencia serológica de anticuerpos antifosfolípidos (AAF). Las mujeres en edad reproductiva, con frecuencia presentan abortos recurrentes espontáneos (1). El síndrome es denominado primario si no forma parte del cuadro clínico de alguna enfermedad autoinmune, particularmente lupus eritematoso sistémico (LES) y secundario si se asocia a la presencia de LES; u otras enfermedades autoinmunes (2). Los AAF también pueden presentarse en algunas enfermedades infecciosas. Se ha descrito que en la infección aguda por el parvovirus B19 hasta en el 91% de los enfermos pueden presentar anticuerpos anticardiolipinas (ACL). De igual forma se ha visto que pacientes con paraparesia espástica tropical asociada al virus linfotrópico de células T humanas tipo I presentan ACL tipo IgG hasta en el 26% de los casos. La presencia de estos anticuerpos en estas patologías infecciosas es aun desconocida (3,4). Estos anticuerpos son dirigidos a proteínas plasmáticas unidas a fosofolípidos aniónicos y a otras superficies con cargas negativas del suero (5). Aunque existen anticuerpos contra otros

3 157 Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. fosfolípidos serosos (ácido fosfatídico, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilinosiltol) los marcadores serológicos que definen la enfermedad son: los anticuerpos anticardiolipina y el anticoagulante lúpico (AL) (6). En alrededor del 2% de la población sana, se detectan niveles significativos de AAF y alrededor del 0.2% los niveles son elevados, el riesgo que este grupo de gente, por demás sana, desarrolle la enfermedad es hasta ahora desconocido (7). En pacientes con LES más de la tercera parte tienen AAF, pero no tienen manifestaciones clínicas del síndrome. Otros pacientes con enfermedades autoinmunes han presentado diversas prevalencias. Así, en un grupo de sujetos con espondilitis anquilosante el 29% (24/84) de ellos presentó AAF (8). La trombosis suele ser la principal complicación del saaf. Puede afectar vasos de cualquier tamaño y la lesión histopatológica característica es de un trombo blando, sin datos de inflamación (9). La presencia de AAF ha sido reportada en pacientes con eventos trombóticos de causa no especificada con una prevalencia del 14% en eventos trombóticos venosos (10) y de 9% cuando la trombosis es tanto venosa como arterial (11). En pacientes con LES y con AAF presentes, se demostró a través de resonancia magnética, lesiones trombóticas cerebrales con una prevalencia de 79%, fuertemente asociadas con la presencia de AAF (p=0.01) (12). Por otro lado en mujeres embarazadas, las lesiones en la placenta, debido a la formación de trombos, son la causa de abortos recurrentes. Un estudio de la Universidad de Utah demostró una prevalencia de abortos del 18%, en mujeres con AAF (13). En este trabajo presentamos el caso de una mujer con diagnóstico de síndrome antifosfolípido y se hace una revisión de los conceptos actuales del síndrome primario. CASO CLINICO. Se trata de una mujer de 41 años con antecedentes familiares de madre con infarto al miocardio y padre fallecido de cardiopatía no especificada. Antecedentes de tabaquismo desde los 15 años de edad, fumando 15 a 20 cigarrillos al día. Ingería anovulatorios desde 2 años antes de su padecimiento. Inicia su padecimiento en marzo de 1995 al presentar de manera súbita disminución de la sensibilidad y de la fuerza en miembro torácico izquierdo y posteriormente en miembro pélvico derecho, desviación de la comisura bucal, disartria y sialorrea; no sufre pérdida del conocimiento. Al llegar al servicio de urgencias la exploración física demuestra signos vitales normales, cardiopulmonar sin compromiso, sin evidencia de soplos, ni trastornos del ritmo cardíaco, desde el punto de vista neurológico no se encuentran anormalidades y la recuperación del déficit motor y sensorial referido en el padecimiento es completa. Los estudios de laboratorio iniciales demostraron cuentas celulares normales a excepción de plaquetopenia de 20 x 10 6 /µl; la glucosa, urea, creatinina y nitrógeno ureico no presentaron alteraciones, el examen de orina con eritrocituria, C3, C4, CH50, látex y VDRL fueron normales, las pruebas de función hepática, electrolitos serosos y enzimas cardíacas normales. La determinación de anticuerpos contra antígenos nucleares (anti-dna, anti RNP, anti-sm, anti- SS,A/B) y de anticuerpos contra el VIH, fueron negativos. La búsqueda de AL y ACL (IgG, IgM) también dio resultados negativos. El electrocardiograma, la teleradiografía de tórax y el ultrasonido abdominal no demostraron alteraciones. Un estudio de resonancia magnética de cráneo demostró en la zona paraventricular derecha una imagen hiperintensa que sugirió la presencia de una pequeña lesión vascular trombótica. El estudio de médula ósea mostró una médula ósea normocelular con hiperplasia megacariocítica moderada y maduración adecuada de series Vol. 8/No. 3/Julio-Septiembre, 1997

4 158 CJ Castro-Sansores, RA Góngora-Biachi. mieloide y eritroide. Fue egresada asintomática y con indicación de tomar 75 mg de dipiridamol dos veces al día. En un control médico dos semanas después, se acentuó la plaquetopenia a 12 x 10 6 /µl y se encontró la presencia de ACL clase IgG en valores de 56 unidades (normal menos de 20 unidades), iniciándose tratamiento con prednisona (PDN) a dosis de 1 mg/kg peso y concluyéndose el diagnóstico de síndrome de anticuerpos antifosfolípidos primario con base a la presencia de ACL, trombocitopenia y trombosis. Durante el tiempo de seguimiento, los valores de plaquetas han mejorado en relación a los valores iniciales, sin embargo sus niveles permanecen por debajo de los valores de referencia en la mayoría de las determinaciones, aunque han llegado a valores normales durante períodos sostenidos de tiempo. Es de señalar que las cifras más bajas se han dado coincidentemente con los dos eventos trombóticos (fig.1) Los ACL tipo IgG siempre se mantuvieron por arriba de los valores normales (fig.2), contrariamente los ACL tipo IgM que estuvieron en valores normales (fig.3). Dos años después del inicio de sus síntomas, ha vuelto a presentar un nuevo episodio de isquemia cerebral transitoria con recuperación completa. Se ha suprimido de manera gradual la PDN y se ha substituido por azatioprina dosis de 50 mg/día más trifusal a dosis de 300/día. DISCUSION. El síndrome de AAF es una entidad reconocida desde hace poco más de 10 años y debe de considerarse en el diagnóstico diferencial de todo paciente con un cuadro de trombosis de origen no explicado. En el caso que nos ocupa, aunque la Figura 1.- Valores de cuentas plaquetarias durante el seguimiento de la paciente. Las flechas señalan los eventos trombóticos que presentó la paciente y sus cifras plaquetarias en ese entonces. Revista Biomédica

5 159 Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. Figura 2.- Niveles de anticuerpos anticardiolipina tipo IgG durante el seguimiento de la paciente. Figura 3.- Niveles de anticuerpos anticardiolipina tipo IgM durante el seguimiento de la paciente. Vol. 8/No. 3/Julio-Septiembre, 1997

6 160 CJ Castro-Sansores, RA Góngora-Biachi. paciente tenía factores de riesgo para suponer daño endotelial (tabaquismo) y alteraciones de la hemostasia (uso de anovulatorios), estos factores no parecen ser suficientes para explicar la presencia de un evento vascular cerebral (EVC) en una mujer joven. Por otro lado pacientes con enfermedades autoinmunes, particularmente LES, suelen presentar manifestaciones de EVC. Sin embargo, las determinaciones de laboratorio descartaron esta posibilidad. Desde el punto de vista cardiológico, no existían alteraciones del ritmo cardíaco que pudieran generar émbolos responsables del EVC y aunque no se efectuó un ecocardiograma, la paciente no tenía antecedentes, ni sintomatología cardíaca alguna para suponer alteraciones a ese nivel. Un hecho que hay que señalar es que los anticuerpos ACL fueron negativos en la primera determinación diagnóstica. Este hecho puede explicarse a que previamente a la presencia de un cuadro trombótico los niveles de anticuerpos disminuyen, probablemente por consumo (14). Este evento explicaría el resultado negativo inicial. Una manifestación distintiva desde el inicio del padecimiento es la trombocitopenia, que no suele dar lugar a síndrome hemorrágico; además suele ser transitoria y no guarda correlación con los niveles de AAF (11). La causa de la trombocitopenia aun no está definida, aunque la presencia de autoanticuerpos es la más factible (15). Se han descrito criterios para el diagnóstico del saaf de acuerdo a sus características clínicas y a las pruebas de laboratorio. Se consideran criterios clínicos mayores a: 1) trombosis venosa (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, etc); 2) trombosis arterial (infarto cerebral, infarto miocárdico, etc.); 3) aborto espontáneo y 4) trombocitopenia. Otros criterios clínicos son: 1) alteraciones de las válvulas cardíacas; 2) prueba de Coombs positiva; 3) livedo reticularis; 4) migraña; 5) úlceras en las piernas; 6) mielopatía o corea; 7) hipertensión pulmonar y 8) necrosis avascular. Las pruebas confirmatorias son: 1) Revista Biomédica anticuerpos ACL tipo IgG > 20 unidades y/o IgM > 20 unidades; 2) pruebaa de AL positiva. El diagnóstico se establece únicamente cuando existe al menos un criterio clínico mayor y al menos una prueba confirmatoria positiva (16). Así, la presencia de AAF tipo IgG positivos a títulos altos en esta paciente, conjuntamente con la presencia de EVC y trombocitopenia reúnen los criterios para el diagnóstico de saaf (dos criterios mayores: trombosis y trombocitopenia, más una prueba analítica confirmatoria: ACL-IgG> 20 unidades). El fenómeno trombótico es quizá la característica más relevante de este síndrome. Esta manifestación clínica se ha observado no únicamente a nivel cerebral sino en diversos órganos y sistemas. A nivel renal puede dar lugar a insuficiencia renal aguda donde histopatológicamente se observan lesiones microangiopáticas atribuidas a las presencia de AAF (17). Otras manifestaciones descritas han sido la trombosis ventricular derecha (18), el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (19), trombosis pancreática manifestada como pancreatitis (20), así como diversas patologías en las que los AAF están presentes, sin poder definir su papel etiológico. Tal es el caso de la enfermedad de Takayasu (21) y la hipertensión pulmonar (22). A partir de diversos modelos animales se han propuesto varios mecanismos para explicar el fenómeno trombótico en el saaf. Se ha visto que la b 2 glucoproteína-i (b 2 GPI) -una glucoproteína cuya función es suprimir la conversión de protrombina a trombina- en sujetos con AAF, es inhibida por éstos favoreciendo con ello un estado protrombótico (23). Además, el complejo entre la b 2 GPI y los AAF inducen una activación de las células endoteliales que conduce a un aumento en la regulación de la expresión de moléculas de adhesión y un incremento en la producción de citocinas postinflamatorias, fenómenos que en conjunto afectan el funcionamiento de la célula endotelial y la coagulación (24). Por otro lado los AAF inhiben la producción de prostaciclina por

7 161 Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. parte de las células endoteliales, dando lugar con ello a una mayor activación plaquetaria y en su turno consumo que puede expresarse como mayor trombocitopenia (16). Estudios recientes han descrito un desequilibrio en la regulación coagulación/fibrinolisis relacionado con los niveles de proteína S libre (PSL). La proteína S es cofactor de la proteína C. Ambas actúan como anticoagulantes naturales bloqueando la generación de trombina. Así, en un estudio realizado en Inglaterra en pacientes con AAF, se vio que el 100% de los sujetos con AAF y en el 90% de un grupo de pacientes que habían sufrido un evento trombótico y tenían AAF, los niveles de PSL estaban disminuidos en comparación a sujetos controles (p=0.002, p=0.0006, respectivamente) (25). Estos datos nos hacen concluir que la presencia de AAF lleva a una deficiencia adquirida de PSL, dando lugar a un incremento en la generación de trombina y a un recambio acelerado de fibrina, lo que incrementa la tendencia trombótica. En el tratamiento de este síndrome es prioritario eliminar o reducir los factores que pueden contribuir a la trombosis. Tal es el caso del tabaquismo, la hipertensión o el control satisfactorio de los niveles elevados de lípidos. En las mujeres debe de evitarse el uso de anovulatorios. No existe un acuerdo general de cómo debe tratarse el saff. Sin embargo, como estos pacientes presentan trombosis recurrentes, es necesario un tratamiento profiláctico prolongado. Para los pacientes que presentan trombosis venosa es necesario la anticoagulación oral prolongada. La mayor parte de los investigadores recomienda el uso de warfarina más dosis bajas de aspirina (26). En las mujeres embarazadas en quienes no se puede prescribir warfarina la heparina a dosis de mil U/día es el manejo más indicado (16). El tratamiento para suprimir la formación de anticuerpos mediante el uso de fármacos inmunosupresores es también polémico. En pacientes que siguen presentando episodios de trombosis a pesar de esquemas anticoagulantes óptimos o en aquellos que presentan trombosis simultáneamente en territorio venoso y arterial, está indicado el uso de prednisona a dosis elevadas, pulsos de ciclofosfamida mensuales o el uso de otros fármacos inmunosupresores. Los esteroides a largo plazo se justifican cuando existen pruebas de que el saff está asociado a LES. En conclusión, el saaf es un trastorno perfectamente reconocido que debe ser diagnosticado mediante una adecuada historia clínica y las correspondientes pruebas de laboratorio. Todavía queda mucho por conocer acerca del mecanismo que genera la trombosis, sin embargo, el gran interés que despierta el saaf permite suponer que en el futuro aprenderemos mucho más de su patogenia y tratamiento. REFERENCIAS. 1.- Lockshin MD. Antiphospholipid antibody syndrome. Rheum Dis Clin North Am 1994;20: Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J, et al. The primary antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine 1989;68: Loizou S, Cazabon JK, Walport MJ, et al. Similarities of specificity and cofactor dependence in serum antiphospholipid antibody from patients with human parvovirus B19 infection and from those with systemic lupus erithematosus. Arthritis Rheum 1997;40: Wilson WA, Morgan Ost C, Barton EN, et al. IgA antiphospholipid antibody in HTLV-I associated tropical spastic paraparesis. Lupus 1995;4: Galli M. Non beta-glycoprotein I cofactors for antiphospholipid antibody. Lupus 1996;5: Mackworth-Young CG, Loizou S, Walport MJ. Primary antiphospholipid syndrome: features of patients with raised anticardiolipin antibodies and no other disorder. Ann Rheum Dis 1986;48: Gulko PS, Reveille JD, Koopman WJ, et al. Anticardiolipin antibodies in systemic lupus erithematosus: clinical correlates, HLA associations and impact on survival. J Rheumatol 1993;20: Vol. 8/No. 3/Julio-Septiembre, 1997

8 162 CJ Castro-Sansores, RA Góngora-Biachi. 8.- Juanola X, Mateo L, Domenech P, et al. Prevalence of antiphospholipid antibodies in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1995;10: Lie JT. Vasculophaty in the antiphospholipid antibody syndrome: thrombosis or vasculitis, or both? J Rheumatol 1989; 16: Ginsberg JS, Wells PS, Brill-Edwards P, et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism. Blood 1995; 86: Finazzi G, Brancaccio V, Moia M, et al. Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: a four year prospective study from the Italian Registry. Am J Med 1996; 100: Toubi E, Khamashta MA, Panarra A, et al. Association of antiphospholipid antibodies with central nervous system disease in systemic lupus erythematosus. Am J Med 1995; 99: Branch DW, Silver R, Pierangeli S, et al. Antiphospholipid antibodies other than lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in women with recurrent pregnancy loss, fertile controls and antiphospholipid syndrome. Obstet Gynecol 1997; 89: Praprotnik S, Bozic B. A decrease in antiphospholipid antibodies before a thrombotic event. Clin Rheumatol 1996; 15: Yeh TS, Wang CR, Lee YT, et al. Acute pancreatitis syndrome related with antiphospholipid antibodies en lupus patients. Am J Emerg Med 1993; 11: Yokoi K, Hosoi E, Akaike M, et al. Takayasu s arteritis associated with antiphospholipid antibodies. Report of two cases. Angiology 1996; 47: Karmochkine M, Cacoub P, Dorent R, et al. High prevalence of antiphospholipid antibodies in precapillary pulmonary hypertension. J Rheumatol 1996; 23: Kaburaki J, Kuwana M, Yamamoto M, et al. Phospholipid-dependent anti-beta-2-glycoprotein-i (beta-2- GPI) antibodies and antiphospholipid syndrome. Intern Med 1996; 35: Meroni PL, Papa ND, Beltrami B, et al. Modulation of endothelial cell function by antiphospholipid antibodies. Lupus 1996; 5: Ames PR, Tommasino C, Tannaccone L, et al. Coagulation activation and fibrinolitic imbalance in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies: a crucial role for acquired free protein S deficiency. Thromb Haemost 1996; 76: Khamashta MA, Cuadro MJ, Mujic F, et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid antibodies syndrome. N Engl J Med 1995; 332: Griffin JH, Seligsohn U, Rapaport S. Coagulation abnormalities in thrombosis. En: McArthur RJ, Kaushansky K, ed. Education Program, American Society of Hematology. Seattle Wahington 1995; Harris EN. Diagnóstico y tratamiento del síndrome antifosfolípido. Hosp Prac 1995; 4: Sokunbi DOB, Miller F, Wadhwa NK, et al. Revesible failure renal in the antiphospolipid antibodies syndrome. J Am Soc Nephol 1993; 3: O Hickey S, Skinner C, Beattie J. Ventricular rigth thrombosis related with antiphospholipid antibodies. Br Hearth J 1993; 70: Ghosh S, Walters HD, Joist H, et al. Respiratory distress syndrome related with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 1993; 20: Revista Biomédica