NAVEGANDO POR INTERNET Prof. Dr. Miguel A. Allevato
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- Eva María Robles Ponce
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1 Neurofibromatosis Act Terap Dermatol 2005; 28: 420 NAVEGANDO POR INTERNET Prof. Dr. Miguel A. Allevato Antes nos pasábamos muchas horas en una biblioteca "real" revisando libros y revistas, hoy seguimos haciéndolo pero en una biblioteca "virtual". Sin duda que la informática ha revolucionado también al mundo del conocimiento y nos permite entrar en lugares impensados. Con esta nueva sección pretendemos colaborar con nuestro lector fundamentalmente en tres aspectos. Primero en actualizar la terapéutica de un tema, luego brindar detalles de la "ruta de vuelo" empleada páginas web consultadas y por último ahorrarle tiempo. Neurofibromatosis La búsqueda de neurofibromatosis en la web está íntimamente ligada a Von Recklinghausen y la afección que lleva su nombre, lo cual hace indispensable incluirlo entre las palabras clave, así como a la palabra facomatosis -denominación primera que el científico alemán diera a la enfermedad-. Historia La neurofibromatosis tipo 1 fue descrita en 1793, por von Tilesius y en el año 1882, el profesor de patología de la Universidad de Estrasburgo, Fridreich Daniel Von Recklinghausen publicó un artículo de 149 páginas, en conmemoración del 25 aniversario de la Fundación del Instituto de Patología de Berlín por el profesor Virchow, artículo en el que relacionaba los neurofibromas superficiales de la piel con los internos y proponía para la enfermedad el nombre de "facomatosis" del griego: fakos lunar o antojo, o marca de nacimiento. La patología observada se caracterizaba precisamente por numerosas marcas de nacimiento o manchas de color café con leche. La enfermedad presentaba, además, alteraciones de distintas partes del organismo y a distintos niveles y grados de compromiso. Catalogada dentro del grupo de las enfermedades neurocutáneas, durante muchos años esta condición se denominó "Enfermedad de von Recklinghausen" y hoy se la llama neurofibromatosis. La diferenciación entre neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2, no se realiza hasta 1987 cuando Barker, Seizinger y Rouleau, identifican los genes transmisores de cada enfermedad. Estas enfermedades suelen producir desfiguración, amputación de miembros, pérdida de la audición, retraso mental, anormalidades óseas y tumores nerviosos que pueden malignizarse. Las dificultades de aprendizaje son cinco veces más frecuentes entre estos pacientes que en el promedio de la población mundial.
2 Van der Hoeve, en 1923, incluyó en el término Facomatosis a la neurofibromatosis, a la Esclerosis Tuberosa de Bourneville, a la angiomatosis retinocerebelosa de Von Hippel Lindau y al sindrome de Sturge-Weber y a otras entidades que conllevan facomas y facoblastomas. A su vez en Estados Unidos se usa el término Hamartomatosis (del griego: "error", "desviación" de la diferenciación normal) y dentro de ellas se incluyen las facomatosis más el síndrome de Riley, el de Maffuci, el de McCune Albright, el de Klippel-Trenaunay, el de Gorlin y otros. Epidemiología Las neurofibromatosis existen en todos los países, y no presenta ninguna predilección de sexos, grupo étnico ni de localización geográfica. Existen dos tipos de neurofibromatosis el 1 y el 2. La NF I se manifiesta en 1 de cada nacidos vivos. La NF 2 es diez veces menos probable (1 en ). Se transmite con patrón autosómico dominante, siendo la penetrancia del 100% pero con muy distinta expresividad de unos pacientes a otros en su tiempo y gravedad (incluso dentro de la misma familia). Clínica NF-1 Numerosas son las páginas consultadas que aportan descripciones en lenguaje coloquial destinadas al público general. La forma descripta por von Recklinghausen es la NF 1 o neurofibromatosis periférica. Se caracteriza por la presencia de manchas café con leche, neurofibromas en piel, cerebro, los nervios craneales o la médula, alteraciones del crecimiento óseo con escoliosis y discapacidades de aprendizaje en el 50% de los casos. Esta forma se hereda de modo autosómico dominante, y en el 50% de los casos el gen defectuoso es el 17q11.2 (ubicado en la posición 11.2 del brazo largo del cromosoma 17), codifica la neurofibromina y fue identificado en 1993; es un supresor tumoral de tal forma que cuando se inactiva o pierde se origina una proliferación celular incontrolada con un incremento de cuatro veces del riesgo tumoral de estos pacientes. Hasta hoy se han identificado 500 diferentes mutaciones patológicas, todas ellas únicas y originales de una familia de personas en concreto, excepto 9, que se han visto en más de un caso pertenecientes a grupos familiares no relacionados entre sí. El criterio actual sobre la explicación de las manifestaciones clínicas, es que la NF1 heredada se basa en la mutación de uno de los dos cromosomas 17, y las manifestaciones tumorales se originan cuando el otro cromosoma 17 sufre asimismo la mutación o se pierde, con lo que la protección de la proteína neurofibromina no existe. NF 2 NF-1. Manifestaciones clínicas: manchas café con leche, neurofibromas El tipo 2 o neurofibromatosis acústica bilateral se caracteriza por neurofibromas en los pares craneales, en particular en el VIII, causando pérdida súbita de la audición a fines de la adolescencia. El gen mutante responsable se
3 NAVEGANDO POR INTERNET Cutáneas Manchas café con leche. Prurito: en la piel que recubre a los neurofibromas, inducido por el calor y debido a la riqueza en células cebadas. Neurofibromas. Trastornos neurológicos Asimetrías por hipertrofias localizadas (gigantismos parciales) de la cara o extremidades. Dificultades de aprendizaje y deficiencia mental: 40% y 8% respectivamente. Convulsiones en el 11% y en un 15% hay alteraciones EEG sin presentar crisis. Estenosis del acueducto de Silvio en el 6% de pacientes menores de 16 años. Oseas NEUROFIBROMATOSIS. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Alteración del raquis: vértebra con "rebanamiento" (scalloping) en su parte posterior, lo que es prácticamente patognomónico de la NF1 y aparece en el 10% de los pacientes. Dislocación atlanto-axial en el 11.8% de las NF1. Quistes óseos y fracturas patológicas, incurvación de tibias, pectus excavatum en su parte inferior, aparece en el 50% de los pacientes, y ocasionalmente es inverso: carinatum. Endocrinas Hipocrecimiento en el 16% la estatura se sitúa en el percentil 3 o es inferior. Cronopatía puberal: La pubertad precoz central se da en el 3 a 4% y su asociación con glioma del quiasma óptico es frecuente. Hipertrofia de clítoris. Tumores Feocromocitoma: excepcional en niños, afecta al 1% de los pacientes adultos. Cerebrales astrocitomas, meduloblastomas, meningiomas. Neuroblastoma, carcinoma tiroideo y duodenal. Leucemia mielomonocítica juvenil con un riesgo 200 a 500 veces mayor en los niños con NF I. Otras: Hipertensión por estenosis de la arteria renal (o por feocromocitoma), o idiopática. Estenosis pulmonar (más frecuente en niños que en niñas), coartación de aorta abdominal, aneurismas arteriales, oclusiones arterias cerebrales. Arritmia cardíaca. pero es 30 veces menos frecuente. La NF VII se ha descrito en una familia con neurofibromas a partir de la 3º década, asociando nódulos de Lisch, pero sin manchas ni alteraciones del sistema nervioso central. Asimismo se implanta como específica la asociación NFI-S. de Noonan que reúne criterios de ambas entidades. Diagnóstico Los estudios bioquímicos no tienen significado diagnóstico, aunque sí para algunas de las complicaciones. Las imágenes confirman otros aspectos de la afección: radiología de esqueleto, ecografía abdomino pélvica, RNM cerebral, exploración oftalmológica, EEG. Estudio familiar: Valoración clínica, radiológica y ocular de hermanos y padres. Asesoramiento genético. Crowe, Schull y Neel, en 1956 aportaron uno de los criterios fundamentales para la sospecha diagnóstica en el adulto: más de 5 manchas de color "café con leche" de tamaño igual o superior a 15 mm de diámetro, aunque su manifestación no suele ser neonatal y el tamaño y número de ellas es progresivo. El 35% de los pacientes no se diagnostican hasta no cumplir los 5 años. Neurofibromatosis tipo 1 halla ubicado en la posición 12.2 del brazo largo del cromosoma 22, y catalogado en consecuencia como 22q12.2 y codifica la proteína merlina o schwannina. Se conocen 180 mutaciones diferentes, el 90% de ellas producen una versión anormal y acortada de la merlina. Las hormonas sexuales femeninas cumplirían alguna función ya que los primeros síntomas aparecen en la pubertad o el embarazo y clínicamente se comporta más agresivamente en las mujeres. Además de schwannomas se describen meningiomas y astrocitomas. En el 1% se observa catarata sublenticular posterior juvenil. En 1986, Riccardi y Eichner dan a conocer una excelente revisión sobre la NF estableciendo 8 tipos (I a VIII) según los órganos afectados. Una forma especial es la segmentaria o NF V que se caracteriza por los signos de la NF I localizados en una región anatómica, En el año 1988 el Consenso Diagnóstico de Neurofibromatosis considera que la reunión de dos o más de los siguientes criterios identifica a una persona como afectada por la NFI: Seis o más manchas pigmentadas de color "café con leche" de tamaño igual o superior a 5 mm en la edad prepuberal o de 15 mm después. Este criterio es fundamental y se observa en el 97% de los afectados a la edad de 6 años. Ocasionalmente hay manchas hiperpigmentadas extensas y difusas incluso con hipertricosis que pueden ser significativas de neurofibromas plexiformes.
4 Múltiples manchas de pequeño tamaño: 1 a 2 mm, llamadas efélides (pecas) o léntigos (manchas como lentejas), axilares (muy específicas), inguinales, en collar pericervical o en los alrededores de la aréola mamaria. Aparecen después de las manchas de mayor tamaño. Glioma del nervio óptico, muchas veces es asintomático y ocasionalmente regresan de forma espontánea Dos o más neurofibromas cutáneos de 1 a 2 cm de diámetro, aparecen generalmente en la pubertad o después y siguen el trayecto de un nervio. Son benignos pero pueden originar dolor, prurito, lesión ósea vertebral; se malignizan en el 2-3% de pacientes. Su forma en la infancia es nodular, y evoluciona con pediculación y aspecto sésil siendo muy frecuentes en las mujeres alrededor de la aréola mamaria. Al apretarlos se invaginan con frecuencia (fenómeno del "timbrazo" o "signo del ojal"). Están constituidos por células de Schwann, fibroblastos, células perineurales y mastocitos. Junto a las manchas café con leche, es en el adulto, el segundo criterio fundamental. Neurofibroma plexiforme aparecen en el 30% de las NF 1. Casi el 50% se detectan alrededor de los 5 años siendo muy característicos los del párpado que cursan con ptosis, glaucoma, disminución de la visión. Son de localización profunda y se presentan clínicamente como lesiones nodulares redondeadas, o fusiformes, firmes o difusas, que siguen el trayecto de los nervios periféricos, o las ramas cervicales superiores. Suelen tener una consistencia blanda y granular lo que motiva que a la palpación recuerden una " bolsa de gusanos". En las formas difusas aparecen asociados con un engrosamiento difuso de la piel que adopta un aspecto arrugado de consistencia gelatinosa e irregular, incluso colgante, lo que motiva importantes deformidades (elefantiasis neurofibromatosa). Nódulos de Lisch (o de Sakurai-Lisch) son pequeños hamartomas asintomáticos en iris, habitualmente aparecen después de los 2 años y se observan en el 95% a los 6 años. Alteración ósea: seudoartrosis de tibia, ausencia del ala esfenoidal, lesiones en vértebras. Neurofibromatosis tipo 2 El criterio diagnóstico de la NF 2 se confirma en un individuo que tiene: 1. Masas nerviosas bilaterales en el VIII par craneal que se detectan con tomografías o resonancias magnéticas o 2. Un pariente en primer grado con NF 2 y también: a. masa nerviosa unilateral en el VIII par, o b. dos de los siguientes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil. El Hombre Elefante A pesar de que la NF fue llamada durante mucho tiempo "Síndrome del Hombre Elefante", hoy se sospecha que Joseph Merrick padecía en realidad un Síndrome de Proteus aunque ciertos investigadores han pensado que Merrick sufrió la desgracia de padecer a la vez de Síndrome de Proteus y de neurofibromatosis de tipo 1, una condición poco probable. Se intenta hoy identificar la enfermedad del Hombre Elefante estudiando ADN obtenido de los huesos del cráneo y pelos de la barba con sus folículos. Tratamiento Las manchas no suelen degenerar y su único problema es el estético. El prurito puede responder al uso del ketotifeno. El dolor suele responder a paracetamol más codeína aunque en otros pacientes puede ser preciso asociar antidepresivos, neuroestimulación subcutánea o incluso la cordotomía. Los neurofibromas son benignos aunque pueden originar compromiso funcional: compresiones o dolor, en cuyo caso hay que valorar su extirpación. Los gliomas del nervio óptico no se tratan mientras no crezcan o tengan manifestaciones clínicas. En este caso se usa la quimioterapia preferentemente. Los tumores intracraneales requieren su evaluación tanto clínicamente como con estudio de imagen (RNM) para intervenir, si fuera preciso. Actualmente se están ensayando fármacos como el ácido 13 cis-retinoico, interferón alfa-2, y etopósido, para frenar el crecimiento de los neurofibromas plexiformes y de los gliomas ópticos. También está en etapa de reclutamiento un ensayo clínico para determinar el impacto de la pirfenidona sobre el crecimiento de estos tumores. La seudoartrosis de tibia puede tener difícil consolidación, proponiéndose para ello el transplante de peroné vascularizado o la amputación proximal. El hipocrecimiento puede responder favorablemente a la hormona de crecimiento. La pubertad precoz se debe frenar con análogos de la GnRH. La hipertensión de causa renal se trata con cirugía vascular o nefrectomía, y el feocromocitoma con cirugía y quimioterapia (Friedman, 1999). Consejo genético El diagnóstico prenatal es posible si la mutación del progenitor está identificada. No se conocen hijos recién nacidos vivos de dos progenitores con NF1. Probablemente la naturaleza los aborte
5 NAVEGANDO POR INTERNET por la gravedad de las alteraciones, incompatibles con la supervivencia prenatal. Si se trata de una neomutación (padre y madre indemnes), la probabilidad de un segundo hijo afectado es del 1-2% (dada la posibilidad de un mosaico gonadal en uno de los progenitores). Ayuda mutua Las agrupaciones de familiares y pacientes con neurofibromatosis son innumerables y tienen entre sus objetivos el asesoramiento y la conformación de bases de datos de familias afectadas que permita profundizar el estudio de la enfermedad. En noviembre del año 1999, la Sra. Gabriela Aiello, junto con un grupo de afectados de NF1 y NF2 se reunieron y formaron la Asociación argentina de neurofibromatosis. En Argentina hay, hasta el momento, 224 familias censadas. FRIEDRICH DANIEL VON RECKLINGHAUSEN Patólogo alemán nacido el 2 de diciembre de 1833 en Gütersloh, Westfalen; fallecido en agosto 26 de 1910 en Estrasburgo. Estudió medicina en Bonn de 1852 a 1855, se doctoró en Berlín en 1855 a la edad de 22 años. Estudió anatomía patológica con Rudolf Virchow, fue nombrado profesor en Königsberg en 1865 y rector de la Universidad de Estrasburgo en Su tesis inaugural, escrita en latín, proponía teorías sobre la piemia; y fueron de él las primeras descripciones de la hemocromatosis. En 1862, publica un importante trabajo sobre los espacios del tejido Friedrich Daniel Von Recklinghausen conectivo, las células presentes en estos espacios y el drenaje linfático. También estableció el método de coloración con plata y estudió la migración de leucocitos y la inflamación. Otro hallazgo que se debe a von Recklinghausen es la demostración de las relaciones entre los focos de metástasis o inflamación y los infiltrados bacterianos en los vasos. En 1882 describió la enfermedad que lleva su nombre y hace ya un siglo describió el compromiso óseo de la tirotoxicosis. Pero no todos fueron aciertos, Recklinghausen se oponía al postulado de Koch acerca de la relación entre el bacilo y la tuberculosis. Friedrich Daniel von Recklinghausen falleció a la edad de 77 años. Otras facomatosis Las facomatosis se definen como un grupo de enfermedades de origen here- ditario caracterizadas por deformaciones congénitas en varias partes del cuerpo, particularmente en la piel, ojos, sistema nervioso central y algunas vísceras y como tales comprenden un amplio grupo de patologías, además de la neurofibromatosis. A partir de 1947 se describe un grupo de síndromes infrecuentes, caracterizados por la coexistencia de una malformación vascular cutánea y un nevo pigmentado, Ota, Kawamura e Ito denominaron a este cuadro facomatosis pigmentovascularis. Otros von Recklinghausen Margaretta: artista y Maestra de Reiki. Reflection Realizó esta obra y a propósito de ella reflexionó "Por la tierra que es su cuerpo, por el aire que es su aliento, por el fuego de su brillante espíritu, por el agua de su vida, somos todos uno en ella". Prof. Dr. Miguel A. Allevato
6 PAGINAS VISITADAS Tiempo de navegación: 240 minutos Tiempo de lectura: 20 minutos Médicos ww.ctf.org/pdf/espanol/folletos/nftip1.pdf+von+recklinghausen&hl=es&lr=lang_es Público ES& Expert neurofibromatosis/ Otras Ala mayoría de la gente ya se le ha olvidado cómo escuchar mucho antes de empezar a perder el oído. R. BATENBURG
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CUADERNILLO Nº 10 EL NIÑO CON NEUROFIBROMATOSIS 1 Dra. Rita García Díaz Dra. Bettina Cervini Albariño 346 (1408HOH) Ciudad de Buenos Aires Tel. (011) 4215-1117 / (011) 4605-0949 e-mail: aanf@hotmail.com
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