autoinmunes en pediatría.

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1 Enfermedades E n f e r m e d a d e s autoinmunes en pediatría a u t o i n m u n e s e n p e d i a t r í a Carlos Eduardo Olmos O., MD, FAAP Alergia, Inmunología y Reumatología Pediátrica Fundación Cardioinfantil IC, Bogotá, D.C. Objetivo principal Promover y estimular el conocimiento del pediatra con respecto a las enfermedades autoinmunes en niños. Objetivos específicos 1. Revisar los nuevos conceptos sobre autotolerancia en la edad pediátrica. 2. Actualizar los conceptos recientes en patogénesis, factores predisponentes, estrategias terapéuticas y preventivas de las enfermedades autoinmunes en pediatría. Introducción El conocimiento del pediatra colombiano sobre las enfermedades autoinmunes es limitado porque son consideradas condiciones complejas, poco comunes y de menos avances aparentes en el área pediátrica. Además, la terapia disponible ha sido considerada de efectividad cuestionable y asociada a muchos efectos secundarios. En la actualidad, este panorama ha cambiado dramáticamente con el advenimiento de terapias específicas de alta efectividad y con menos efectos secundarios. La función primordial del sistema inmune es la de proteger al huésped contra infecciones, para esto utiliza mecanismos complejos que son capaces de controlar y/o eliminar los patógenos agresores. Simultáneamente, estos mecanismos están capacitados para reconocer lo propio y evitar la destrucción de sus tejidos. Cuando este mecanismo de autotolerancia falla, aparecen las enfermedades autoinmunes. Aunque todos los seres humanos tenemos grados variables de autoinmunidad, los individuos genéticamente susceptibles reaccionan en forma exagerada a los factores ambientales comunes. Desde el punto de vista clínico, las enfermedades autoinmunes se caracterizan por una respuesta inmune destructiva de autoanticuerpos o linfocitos autorreactivos en ausencia de infección o de una causa evidente. Tradicionalmente, las enfermedades autoinmunes se clasifican en enfermedades órganoespecíficas mediadas por inmunidad celular de tipo Th-1 como la diabetes y sistémicas o por autoanticuerpos como el lupus eritematoso sistémico (tabla 1). Sin embargo, existen las formas mixtas. Debido a los avances científicos en los últimos años, se han venido abandonando las terapias inespecíficas como los glucocorticoides y vienen siendo reemplazadas por terapias específicas dirigidas a la inmunomodulación puntual de citoquinas o del linfocito B, que son no solo más efectivas sino más seguras, y con menor potencial inmunosupresor inespecífico. CCAP Volumen 7 Número 4

2 Enfermedades autoinmunes en pediatría Tabla 1. Auto-anticuerpos Predominantes en Enfermedades Autoinmunes Autoanticuerpos Receptor hormona tiro-estimulante Receptor Acetilcolina Proteína de la membrana basal glomerular y alveolar Proteínas de neutrófilos granulocíticos Peroxidasa tiroidea Fosfolípidos (especialmente B2, Glucoproteínas del complejo I) Factor Intrínseco Células desmosómicas epidérmicas Antígenos plaquetarios (IIb/IIIa) Doble cadena DNA Factor Reumatoideo Antígenos eritrocitarios Ácido decarboxilasa Glutámica e insulínico Enfermedad autoinmune Enfermedad de Graves Miastenia Gravis Síndrome de Goodpasture Anticuerpos anti-neutrófilos citoplasmáticos asociados a vasculitis Tiroiditis de Hashimoto Síndrome Antifosfolípido Anemia perniciosa Pénfigo vulgaris Púrpura trombocitopénica Idiopática LES Artritis Reumatoidea Anemia Hemolítica Autoinmune Diabetes Mellitus tipo I Estos avances terapéuticos son de gran relevancia en pediatría, en donde la terapia inespecífica, como los corticoides, se ha asociado con efectos indeseables e irreversibles. A continuación revisaremos los mecanismos de autotolerancia, la patogénesis, curso y progreso de las enfermedades autoinmunes, los factores predisponentes para su desarrollo, así como las estrategias terapéuticas y preventivas. Cómo reconocemos lo propio? El sistema inmune está encargado de la defensa contra lo extraño, pero simultáneamente debe tolerarse a sí mismo. El conocimiento de los mecanismos de autotolerancia es esencial para entender las causas potenciales y estrategias terapéuticas de las enfermedades autoinmunes. Tolerancia T: existen mecanismos centrales y periféricos de tolerancia. En la tolerancia central, los linfocitos T producidos en la médula ósea se dirigen al timo en donde se encuentran con péptidos endógenos. Si la afinidad por estos es baja o muy alta, los linfocitos mueren por apoptosis. Solamente aquellos con afinidad intermedia se educan en la defensa del organismo y en reconocerse a sí mismos antes de salir a la periferia (figura 1). Tolerancia periférica T: es un mecanismo esencial de autotolerancia, debido a que no todos los autoantígenos se expresan en el timo. Estos mecanismos comprenden principalmente ignorancia, anergia y deleción, los cuales, en su contexto, incluyen un encuentro linfocito T y autoantígeno en un medio carente de coestimulación, por lo tanto, no Precop SCP

3 Figura 1. Mecanismo central de autotolerancia T Fuente: N Engl J Med 2001; 344: Figura 2. Mecanismo de tolerancia periférica Fuente: N Engl J Med 2001; 344: hay activación. Estos linfocitos mueren por apoptosis (figura 2). Tolerancia de células B: en principio, la tolerancia del linfocito B depende predominantemente de la ausencia de coestimulación del linfocito T. Cuando el linfocito B reconoce al autoantígeno en ausencia de ayuda por parte del linfocito T, se produce anergia o deleción de estos. Sin embargo, existe una producción basal fisiológica de autoanticuerpos (figura 3). CCAP Volumen 7 Número 4

4 Enfermedades autoinmunes en pediatría Figura 3. Tolerancia B Elsevier. Abbas et al: Cellular and Molecular Immunology 6e - Cómo se inicia la enfermedad autoinmune? Para que la autoinmunidad se desarrolle se requiere de susceptibilidad genética. Esta predisposición es poligénica en la mayoría de estas enfermedades. La mayor o menor importancia de la predisposición genética poligénica se demuestra en la falta de concordancia de gemelos idénticos para sufrir estas enfermedades. En la artritis reumatoidea juvenil (ARJ) existe una concordancia de aproximadamente un 15% mientras en la diabetes es de 23-53%. Esta falta de concordancia se explica por el papel de los factores ambientales en la expresión de estas enfermedades. Los genes de susceptibilidad no son específicos de una sola enfermedad sino de la capacidad de desarrollar autoinmunidad. La influencia genética de mayor impacto está en el sistema mayor de histocompatibilidad (HLA). Por ejemplo, ser HLA B27 positivo aumenta en 10 veces el riesgo de espondilitis anquilosante juvenil. En resumen la predisposición genética representa el balance entre genes de susceptibilidad y de genes protectores. Cada gen de susceptibilidad confiere su propio nivel de riesgo, controlando la vulnerabilidad de los órganos y la accesibilidad de los antígenos a estos. Qué factores favorecen la autoinmunidad? Las hormonas femeninas tienen efectos inmunomoduladores importantes. Los estrógenos, por ejemplo, son inmunoestimulantes, particularmente de la presentación antigénica, pero además de la coestimulación y de la activación de los linfocitos. Este factor explica la mayor frecuencia de autoinmunidad en mujeres en edad reproductiva. Las infecciones han sido los factores predisponentes más estudiados. Por similitud molecular entre el antígeno microbiano y la proteína producida por el huésped, se produce una reacción cruzada contra los propios tejidos. El ejemplo clásico es la infección por el estreptococo β- hemolítico del grupo A y la fiebre reumática. Otro mecanismo es la activación vecina en la cual la infección produce un daño tisular liberando autoantígenos secuestrados. Algunas Precop SCP

5 infecciones producen activación policlonal de linfocitos, y explican la aparición y reactivación de enfermedades autoinmunes después de infecciones. La luz ultravioleta (UVB) tiene efectos proautoinmunes ya que induce apoptosis in vitro e in vivo. En dosis altas produce inflamación y necrosis con lo que se exponen autoantígenos. Los pacientes con lupus son especialmente sensibles a la luz solar siendo un conocido factor precipitador de la actividad de la enfermedad (figura 4). El cigarrillo es un factor de riesgo para la autoinmunidad. En fumadores se aumenta la prevalencia de enfermedades autoinmunes. El tabaco favorece la liberación de autoantígenos secuestrados, aumenta la susceptibilidad a infecciones, favorece la aparición de neoplasias y, por último, altera la farmacocinética de los inmunosupresores, reduciendo su efectividad. Drogas antimicrobianas de uso pediátrico como las penicilinas y cefalosporinas, producen anemia hemolítica autoinmune al unirse a la membrana celular de los glóbulos rojos; algunas tetraciclinas producen vascultis mediada por anticuerpos antineutrófilos. Los pacientes con inmunodeficiencias tienen mayor riesgo de autoinmunidad, básicamente por la incapacidad para erradicar patógenos, induciéndose una inflamación crónica que daña tejidos vecinos. Los pacientes con deficiencia de inmunoglobulina A, neutropenia o déficit de complemento desarrollan infecciones o inflamaciones crónicas como colitis y enfermedad celíaca. Muchos de ellos pueden presentar también LES a temprana edad. Los pacientes con autoinmunidad deben ser monitorizados periódicamente para inmunodeficiencias y viceversa. Cómo ocurre el daño tisular? Una vez que la autoinmunidad se ha iniciado, las células T y los autoanticuerpos contribuyen al daño tisular. En clínica es útil clasificar las enfermedades autoinmunes según el mecanismo Figura 4. Efecto de LUV en enfermedades autoinmunes Fuente: N Engl J Med 2008; 358: CCAP Volumen 7 Número 4

6 Enfermedades autoinmunes en pediatría predominante en aquellas mediadas por autoanticuerpos o por inmunidad celular, aunque con frecuencia ambos mecanismos coexisten en la misma enfermedad. Los linfocitos T destruyen los tejidos a través de la producción de perforinas, granzimas y citoquinas. En la diabetes insulino-dependiente, por ejemplo, la citotoxicidad es mediada por linfocitos T mientras en la ARJ es por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Los autoanticuerpos lesionan los tejidos a través de la formación de complejos inmunes, activación del complemento, opsonización, citotoxicidad mediada por anticuerpos o bloqueando receptores. Ejemplos de estos mecanismos los vemos en el LES, en la Miastenia Gravis y en las vasculitis sistémicas. Algunos autoanticuerpos no son patogénicos pero se comportan y sirven como marcadores diagnósticos y de actividad de enfermedades como el LES y la diabetes insulino-dependiente tipo I. Cómo progresa la enfermedad autoinmune? Se cree que la enfermedad autoinmune se inicia como respuesta a un solo antígeno y, en la medida en que se cronifica y progresa la enfermedad, la respuesta inmune se disemina a otros antígenos de la misma molécula o de moléculas diferentes. Cuando esto ocurre, el proceso es ya generalizado, y la respuesta al tratamiento es menor. En la mayoría de las enfermedades autoinmunes, la eficacia del tratamiento varía inversamente con la duración de la enfermedad. Estrategias terapéuticas En los últimos años se han venido reconociendo y entendiendo mejor los mecanismos de autotolerancia y de daño tisular. Estos avances han permitido dirigir los tratamientos hacia una inmunosupresión más específica y con menos efectos secundarios. También se ha venido reconociendo el hecho de la identificación y del tratamiento precoz para lograr mejores resultados con la terapia. Estamos viviendo la era de los medicamentos inmunosupresores específicos tales como los anticuerpos monoclonales dirigidos a inmunomodular la autoinmunidad mediada por linfocitos B, como por ejemplo el Rituximab, el cual reduce el uso prolongado de esteroides y la inmunosupresión profunda o inespecífica. El desarrollo de monoclonales que afectan y depletan los linfocitos B, en solo ciertas etapas de su desarrollo, ha sido un hito en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes mediadas por autoanticuerpos. El Rituximab se une y bloquea el receptor CD20 exclusivamente expresado en los linfocitos B (figura 5). En algunas Figura 5. Mecanismo de Acción de blancos terapéuticos Fuente: N Engl J Med 2008; 358: Precop SCP

7 enfermedades órgano-específicas como la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), el pénfigo y la enfermedad de Graves, el Rituximab reduce los niveles de autoanticuerpos, lo cual se relaciona con la mejoría de la enfermedad. En algunos pacientes con artritis reumatoidea y LES también se controla la actividad de la enfermedad con la reducción de los autoanticuerpos. En algunos fenotipos de pacientes con LES, los linfocitos autorreactivos producen efectos no mediados por autoanticuerpos, los cuales también son modificados con el Rituximab. En el LES pediátrico, el potencial benéfico del Rituximab tiene mayor impacto con respecto al adulto, debido a que este medicamento puede reducir el uso de inmunosupresores no específicos como los glucocorticoides y la ciclofosfamida, los cuales tienen un alto nivel de toxicidad y de inmunosupresión intolerables e impermisibles en esta edad. Hay evidencia en pediatría, de los beneficios sustanciales en varias de las manifestaciones del LES co mo en la glomerulonefritis, en donde prácticamente el Rituximab está desplazando el esquema tradicional de la OMS. También se ha utilizado esta terapia, con alta efectividad, en otras enfermedades pediátricas autoinmunes no lúpicas, refractarias al manejo tradicional, como por ejemplo en dermatomiositis, vasculitis, anemia hemolítica autoinmune (AHA), síndrome antifosfolípido y PTI. Es importante entender el desarrollo del linfocito B para comprender el mecanismo de acción de la terapia dirigida contra este. La terapia específica con el Rituximab se une a los receptores CD19 y CD20 en las fases del desarrollo del linfocito desde la fase pro-b hasta el linfocito maduro sin afectar el plasmocito. La dosis del Rituximab es obtenida de la experiencia del uso de este medicamento en linfomas. Se recomienda la dosis de 375 mg/m 2 SC cada ocho días por cuatro semanas, obteniéndose una depleción de linfocitos B hasta después de seis meses de aplicado. Varios estudios han demostrado la seguridad de este medicamento describiéndose reacciones leves o moderadas durante la infusión, las cuales son cada vez menos frecuentes cuando se utilizan los protocolos estrictos de administración. El Rituximab no parece afectar la concentración de inmunoglobulinas séricas y la incidencia de infecciones serias son similares al placebo. Tampoco se han observado cambios significativos en la concentración de anticuerpos contra antígenos vacunales previamente expuestos. Se pueden prevenir las enfermedades autoinmunes? La mayoría de las enfermedades autoinmunes están precedidas por un largo período preclínico en donde los pacientes pueden ser identificados por la presencia de autoanticuerpos. Además de ser marcadores de riesgo futuro, los autoanticuerpos pueden anticipar complicaciones e indicar pronóstico. Los familiares de pacientes con enfermedades autoinmunes, que tienen autoanticuerpos positivos, deben ser seguidos periódicamente. La identificación temprana resulta en el tratamiento precoz, mejor respuesta terapéutica y pronóstico más favorable. La predicción de la enfermedad futura, a través del seguimiento de autoanticuerpos, ha sido estudiada y validada en individuos no diabéticos. En este grupo, por ejemplo, la presencia de dos o más autoanticuerpos aumenta substancialmente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1. Es más, si a estos autoanticuerpos se les adiciona la depresión de la respuesta temprana a la insulina ante el reto de glucosa, el riesgo de diabetes tipo 1 excede el 50% del riesgo a los cinco años y el 100% a los 10 años. Sin embargo, aun no se cuenta con ninguna terapia preventiva efectiva. En el caso de LES y tiroiditis autoinmune los pacientes han tenido ANAS y anticuerpos antitiroideos positivos varios años antes del desarrollo clínico de la enfermedad. La relación entre infecciones y autoinmunidad es muy compleja. Algunos procesos CCAP Volumen 7 Número 4 11

8 Enfermedades autoinmunes en pediatría infecciosos pueden dispararlos mientras otras parecen tener un efecto protector. Existen reportes en la literatura de asociación entre enfermedades autoinmunes e inmunizaciones en menos del 0,01% de los vacunados. Por tal razón, se recomienda un esquema vacunal integral e individualizado en los susceptibles. Las vacunas como hepatitis A, varicela y polio se consideran seguras. Las vacunas son una estrategia preventiva muy importante sobre todo en individuos a riesgo antes de iniciar inmunosupresión o en aquellos niños con fenómenos de autoinmunidad no categorizados, como ocurre frecuentemente en pediatría. Los niveles bajos de vitamina D se han asociado con enfermedades autoinmunes no solo en países nórdicos sino en áreas tropicales. Hoy en día se reconoce el efecto inmunosupresor de la vitamina D. La interacción con el sistema inmune es a varios niveles, lo cual afecta, principalmente, la regulación genética de la producción de citoquinas. La suplementación de vitamina D tiene efectos benéficos inmunomoduladores y preventivos, sobre todo, en enfermedades autoinmunes Th1 mediadas, como la diabetes y enfermedades neuroautoinmunes. Conclusiones La pérdida de los mecanismos de autotolerancia resulta en procesos autoinmunes que están aumentando en prevalencia e importancia en la edad pediátrica, en la medida que se controlan los procesos más frecuentes relacionados con la higiene. Las enfermedades autoinmunes se han convertido en la actualidad en un reto para el pediatra. Más que enfocar las enfermedades autoinmunes individualmente, se recomienda considerarlas como producto de una interacción compleja entre la predisposición genética, factores o influencias ambientales y la alteración del sistema inmune. Avances en el entendimiento de las bases moleculares de los fenómenos autoinmunes han permitido desarrollar nuevas terapias más eficaces y específicas, diseñadas a inmunomodular los mecanismos patogénicos de cada proceso en particular. Por ejemplo, la terapia de las enfermedades autoinmunes con monoclonales específicos contra el linfocito B se erige como una terapia prometedora de primera línea, en muchos procesos autoinmunes en pediatría, aunque se requieren aún más estudios para optimizar el uso en la clínica de esta nueva terapia. Agradecimientos a la Dra. Martha I. Álvarez por su aporte crítico con respecto a este documento. Lecturas recomendadas 1. Turvey SE, Sundel RP. Chapter 14: Autoimmune diseases. In: Pediatric Allergy: Principles and Practices. Leung DYM, et al. Mosby Inc. 2003, pp Levesque MC, St. Clair W. B cell directed therapies for autoimmune diseases and correlates of disease response and relapse. J Allergy Clin Immunol 2008;121: Schepshelovich D, Shoenfeld Y. Prediction and prevention of autoimmune diseases. Lupus 2006;15: Harel M, Shoenfeld Y. Predicting and preventing autoimmunity. Ann N Y Acad Sciences 2006;1069: Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity. Ann Rheum Dis 2007;66: Precop SCP

9 examen consultado 1. Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por: 2. Con respecto a la autotolerancia, es cierto que: 3. Las enfermedades autoinmunes: A. autodestrucción mediada por anticuerpos y linfocitos B. se clasifican en sistémicas y órgano específicas C. se deben a pérdida de la autotolerancia D. todas las anteriores son ciertas E. ninguna de las anteriores A. es un mecanismo permanente de reconocimiento de lo propio B. funciona con mecanismos centrales como el timo y periféricos como la circulación C. la tolerancia periférica se debe esencialmente a la falta de coestimulación D. todas son ciertas E. ninguna de las anteriores es cierta A. requieren susceptibilidad genética y factores ambientales para su expresión B. son afectadas en su expresión por infecciones y hormonas C. son desencadenadas por la luz ultravioleta y algunos medicamentos D. ninguna de las anteriores es cierta E. A, B, y C son ciertas 4. Con respecto a las estrategias terapéuticas en enfermedades autoinmunes: A. se incluyen medicamentos inmunomoduladores inespecíficos y específicos B. los esteroides son inmunomoduladores inespecíficos y con muchos efectos secundarios C. el Rituximab es un inmunomodulador específico y con menor potencial inmunosupresor D. el uso temprano de inmunomoduladores afecta el pronóstico de la enfermedad autoinmune E. A, B, C son ciertas CCAP Volumen 7 Número 4 13