EL GENOMA HUMANO Introducción Recuerdo histórico Estructura del DNA Función del material genético Organización del genoma Proyecto Genoma Humano
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- Catalina de la Fuente Moreno
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1 EL GENOMA HUMANO Introducción Recuerdo histórico Estructura del DNA Función del material genético Organización del genoma Paradoja del valor C Genoma de los virus Genoma de las bacterias Proyecto Genoma Humano Objetivos Resultados Tipos de secuencias en el genoma humano Estructura de un gen humano típico Futuro del proyecto
2 EL GENOMA HUMANO Introducción El genoma es el conjunto de genes que poseen las células de un organismo. Los genes están en la base de las funciones que hemos considerado como específicas de los seres vivos: Son, en último término, los reguladores del estado de equilibrio de las células y del organismo (saludenfermedad). Son los responsables de la estructura y función de las células, y del mantenimiento de las características vitales a lo largo del tiempo. Esta información hereditaria se transmite desde una célula a todas sus células hijas mediante la división celular y de un organismo a otro a través de sus células germinales.
3 Recuerdo histórico Mendel: existen factores discretos que no se mezclan sino que se combinan unos con otros cuando se transmiten de una generación a otra. Se trata de entidades estadísticas abstractas. No se conoce su naturaleza química Primeros genetistas: los genes están en los cromosomas (teoría cromosómica de la herencia). Un determinado gen ocupa un sitio (locus) concreto en el cromosoma. Cuál es la estructura química de los genes?
4 Recuerdo histórico Griffith: transformación bacteriana. Cepa S: bacterias lisas patógenas producen neumonía Cepa R: bacterias mutantes rugosas no patógenas Bacterias lisas (S) inactivadas por calor son no patógenas Algunas bacterias de la cepa R se han transformado en bacterias de la cepa S y recuperan actividad patógena
5 Recuerdo histórico Beadle y Tatum: un gen un enzima Generalización: La información genética consta esencialmente de instrucciones para producir proteínas. Son las moléculas responsables de la mayor parte de las funciones celulares: Enzimas que catalizan todas las reacciones químicas Bloques de construcción para las estructuras celulares Regulan la expresión génica Permiten la comunicación entre las células Controlan el movimiento celular
6 Recuerdo histórico Avery, McLeod y McCarthy: el DNA es el portador de la información genética
7 Recuerdo histórico Watson y Crick: estructura secundaria del DNA. Inicio de la genética molecular.
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9 Recuerdo histórico Nirenberg, Ochoa y Khorana descubren el código genético. La secuencia de nucleótidos en el DNA determina la secuencia de aminoácidos en la proteína
10 Recuerdo histórico 1970 Varios: ingeniería genética Celera y Consorcio público: publicación del primer borrador del genoma humano Celera y Consorcio público: se da por finalizada la secuenciación completa del genoma humano. Era postgenómica (a partir de 2003): estudio de la regulación de la actividad genética. Proyecto ENCODE Proyecto HapMap Otros proyectos Primer genoma individual (2007 Venter) JAMES WATSON CRAIG VENTER GEORGE CHURCH
11 Función del material genético
12 Una propiedad importante del DNA: Desnaturalización hibridación renaturalización
13 Función del material genético Autosintética Heterosintética
14 Función del material genético La estructura del DNA explica el mecanismo de la herencia Los genes de DNA codifican proteínas
15 Función del material genético GENOMA TRANSCRIPTOMA PROTEOMA
16 Función del material genético
17 Función del material genético Correlación morfológica
18 Organización del genoma Paradoja del valor C Organismo Bacteria Levadura Drosófila Pollo Ratón Hombre Maiz Salamandra Lirio x 10 6 pb 4, C = cantidad de DNA por genoma haploide
19 Organización del genoma Tamaño comparativo de diversos genomas
20 Organización del genoma Especies muy próximas, pueden tener cariotipos muy diferentes No existe ninguna relación directa entre la complejidad de las especies, el número de cromosomas y el tamaño del genoma Parece que cada uno de los genomas y de los cromosomas de las especies actuales ha surgido por un proceso histórico de acontecimientos genéticos único, realizado al azar y sometido a las presiones de la selección a lo largo de la evolución
21 Organización del genoma Genoma de los virus Pequeño Compacto Algunos genes superpuestos Genoma de las bacterias Menor que el de los eucariotas Compacto Muy poco DNA repetido Los genes relacionados funcionalmente aparecen agrupados
22 Genome de eucariotas Organización del genoma Grande Mucho ADN repetido Genes formados por exones e intrones
23 Proyecto Genoma Humano Objetivos: Determinar la secuencia completa de nucleótidos Almacenar toda la información en bases de datos Mejorar los métodos de análisis Identificar los genes que existen en el genoma humano Fechas importantes: 1990: Inicio del Proyecto liderado por el Departamento de Energía y el Instituto Nacional de la Salud (USA) Junio 2000: Se completa el borrador de todo el genoma humano Febrero 2001: Se hace público el análisis de este borrador Abril 2003: Se completa la secuenciación y el Proyecto se declara terminado
24 Estado actual del Proyecto Genoma Humano Mayo 2006 Abril 2005 Abril 2006 Abril 2005 Enero 2006 Marzo 2006 Marzo 2006 Abril 2006 Septiembre 2005 GENOMA COMPLETO
25 Secuenciación del genoma humano Método de estudio cromosoma completo contigs secuenciación de cada contig búsqueda informática de las secuencias de superposición alineación y ordenación de todos los contigs
26 Proyecto Genoma Humano Longitud del DNA Número de genes Gen más largo Tamaño medio de los genes Número menor de exones por gen 1 Número mayor de exones por gen 178 Exón más largo Exón más corto GENOMA HUMANO 3.2 por 10 9 pb aproximadamente 2.4 x 10 6 pb pb pb 145 pb Número de pseudogenes Más de Porcentaje de DNA de exones 1.5% Porcentaje de DNA en otras secuencias muy conservadas 3.5% Porcentaje de DNA en elementos muy repetidos 50% aproximadamente Existen genes con secuencias muy parecidas dentro de la misma especie (parálogos), o entre especies distintas (ortólogos).
27 Resultados: Proyecto Genoma Humano Disposición de los genes El genoma humano tiene zonas ricas en genes, donde predominan los nucleótidos G y C. Existen zonas con pocos genes ( desiertos ), donde predominan los nucleótidos A y T. Los genes se concentran en regiones al azar del genoma, con grandes espacios de DNA no codificante entre ellos. Existen islas de unas bases C y G repetidas, adyacentes a las zonas ricas en genes, que parecen formar una barrera entre éstos y el resto del genoma. El cromosoma 1 es el que más genes tiene (3141), y el cromosoma Y el que menos (231).
28 Proyecto Genoma Humano Resultados: Algunos genomas secuenciados completamente Organismo Tamaño (Bases) Genes estimados Homo sapiens millones Mus musculus millones Arabidopsis thaliana 100 millones Cenorhabditis elegans 97 millones Drosophila melanogaster 137 millones Sacaromices cerevisiae 12.1 millones Escherichia coli 4.6 millones Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)
29 Tipos de secuencias en el genoma humano REPETIDAS Localizadas Centrómeros Telómeros Dispersas LINES (6-8 Kb, 100 copias completas y incompletas) SINES (Alu 300pb, copias) Retrovirus endógenos (HERV) Mini y microsatélites UNICAS Genes Pseudogenes
30 Tipos de secuencias en el genoma humano
31 Tipos de RNA transcritos en el GH mrna (codifica proteínas) rrna (ARN ribosómico, forma la estructura básica del ribosoma y cataliza la síntesis de proteínas) trna (ARN de transferencia, adaptador entre el mrna y los aminoácidos en la síntesis de proteínas) snrna (ARN nuclear pequeño, interviene en el splicing del pre-mrna) snorna (ARN nucleolar pequeño, actúa en el procesamiento y modificación química de los rrnas) scarna (RNAs pequeños de Cajal, modifica los snornas y snrnas)
32 Tipos de RNA transcritos en el GH (2) mirna (microarn, regula la expresión génica bloqueando la traducción de determinados mrnas) sirna (ARN pequeño de interferencia, bloquea la expresión genética degradando selectivamente mrnas y formando estructuras compactas de cromatina) TER (ARN de la telomerasa, participa en la síntesis de los telómeros) lncrna (RNA largo no codificante, pueden actuar en la activación o represión de genes) Xist (Inactivación del cromosoma X)
33 Estructura de un gen humano típico Proteínas reguladoras distales Proteínas reguladoras proximales Factores generales de transcipción RNA polimerasa II Proteínas reguladoras Gen X TATA Secuencia reguladora DNA espaciador Promotor basal RNA transcrito REGIÓN DE CONTROL DEL GEN X Los promotores que solo son reconocidos por factores de transcripción generales y proximales controlan los genes constitutivos (housekeeping genes), es decir, los que se expresan en todas las células del organismo Los factores de transcripción que actúan sobre los promotores distales, controlan la expresión de los genes inducibles, que se expresan solamente en tejidos específicos
34 Estructura de un gen humano típico DNA genómico RNA inmaduro RNA maduro exones intrones SUNBFHTGONYONLKJIJFJMLBKNFJCOMOMNHSYIEWRBVDDFH JGDGVPANMRNBHYQBAGDKIRBMVHFIKFBBCDJNHGFTUIJCHI
35 Estructura de un gen humano típico SUNBFHTGONYONLKJIJFJMLBKNFJCOMOMNHSYIEWRBVDDFH JGDGVPANMRNBHYQBAGDKIRBMVHFIKFBBCDJNHGCARNECHI
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37
38 Volume 489 Number 7414 pp September
39 ENCODE (Encyclopedia Of Dna Elements) Objetivo: describir los elementos funcionales que hay en el genoma 442 científicos 10 años de trabajo Estudian 147 tipos celulares distintos (hay unos 2.000) Resultado: a más del 80% del genoma humano se le ha asignado una función Algunas funciones de las partes no codificantes: Son sitios a los que se pueden unir proteínas y afectar a la expresión de genes próximos o distantes Transcriben moléculas de RNA que nunca se traducen a proteínas Afectan al plegamiento y compactación del DNA
40 Nature 1 noviembre 2012
41 Proyecto Genoma Humano Lo que todavía no conocemos Número de genes, localización exacta y funciones. Regulación genética. Coordinación de la expresión genética, síntesis de proteínas y eventos post-traduccionales Estructura y organización de los cromosomas. Tipos de DNA no codificante, cantidad, distribución y funciones. Interacción de proteínas en complejos macromoleculares. Conservación evolutiva entre organismos diversos. Proteomas (contenido y función de todas las proteínas) de los organismos. Identificación de genes de susceptibilidad a enfermedades, en base a variaciones de su secuencia. Identificación de genes implicados en enfermedades complejas (multigénicas).
42 Medicina Molecular Mejorar el diagnóstico de la enfermedad Detectar la predisposición genética a la enfermedad Terapia génica Proyecto Genoma Humano Posibles beneficios Diseño de fármacos (farmacogenómica) en base a perfiles genéticos individuales Identificación de muestras de DNA (medicina forense) Medicina personalizada
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