UTILIDAD DE LA FLUJOMETRIA DOPPLER EN OBSTETRICIA

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1 UTILIDAD DE LA FLUJOMETRIA DOPPLER EN OBSTETRICIA I. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LOS VASOS SANGUÍNEOS EVALUADOS A TRAVÉS DE LA FLUJOMETRÍA DOPPLER... 2 II. UTILIDAD DEL DOPPLER EN CUADROS SECUNDARIOS A INSUFICIENCIA PLACENTARIA, PREECLAMPSIA Y RESTRICCIÓN DE CRECIMIENTO FETAL.. 16 III. UTILIDAD DEL DOPPLER EN EL DIAGNÓSTICO DE ANEMIA FETAL ALOINMUNE IV. UTILIDAD DEL DOPPLER EN EL EMBARAZO GEMELAR MONOCORIAL V. DOPPLER Y ANEUPLOIDIA Dr. Mauro Parra C. Profesor Asistente Jefe Unidad Medicina Fetal Hospital Clínico Universidad de Chile

2 I. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LOS VASOS SANGUÍNEOS EVALUADOS A TRAVÉS DE LA FLUJOMETRÍA DOPPLER 1. ARTERIA UTERINA Anatomía de la arteria uterina El flujo sanguíneo del útero es aportado principalmente por la arteria uterina, rama de la arteria ilíaca interna, y en escasa cantidad por las arterias ováricas. Estos vasos se anastomosan a nivel de los cuernos del cuerpo uterino, lugar donde dan origen a las arterias arcuatas y posteriormente éstas generan a las arterias radiales. Estas últimas penetran en ángulo recto en el tercio externo del miometrio, lugar desde donde surgen las arterias basales, nutriendo al miometrio y la decidua, y finalmente alrededor de 100 arterias espiraladas que terminan en el espacio intervelloso. Existen alrededor de 100 arterias espiraladas. Cambios fisiológicos en el embarazo Los cambios fisiológicos de las arterias espiraladas son necesarios para permitir el aumento del flujo úteroplacentario de 10 veces durante el curso del embarazo, desde 40 ml/min a 400 ml/min al término de la gestación. Estos cambios se caracterizan por tener un lumen dilatado y tortuoso con ausencia completa de la capa muscular y elástica, el cual es mediado por la invasión del trofoblasto extravellositario a partir de las 12 semanas de gestación. Esta transformación de las arterias espiraladas en arteria úteroplacentarias comprende los segmentos deciduales y miometriales. Como resultado de los cambios fisiológicos anteriormente señalados, el diámetro de las arterias espiraladas aumenta desde a mm, lo cual reduce la impedancia al flujo y optimiza el intercambio feto-placentario en el espacio intervelloso. Flujometría Doppler de las arterias uterinas: Desde la primera descripción de Campbell y cols, de las arterias arcuatas con Doppler pulsado, una serie de investigadores y avances tecnológicos han permitido obtener ondas de flujo sanguíneo de mejor calidad y precisión a través del Doppler color. (Figura 1-3) 2

3 Figura 1. Imagen de Doppler color transabdominal en embarazo con placentación fisiológica normal. Figura 2. Imagen de Doppler de arterina transvaginal normal y patológica. Figura 3. Doppler de arteria uterina con IP normal entre semanas de gestación. 3

4 La determinación del Doppler color de las arterias uterinas por vía transabdominal se realiza a nivel del cruce aparente entre la arteria uterina e ilíaca externa. 1 Si la visualización se realiza por vía transvaginal, el punto de insonación debe realizarse a nivel del orificio interno del canal cervical, punto de entrada de la arteria uterina al útero. 2 2 Si se realiza este mismo Doppler en el primer trimestre, semanas de gestación, el reconocimiento de este vaso se realiza a través de una sección longitudinal del útero y empleando Doppler color es posible determinar el vaso uterino a nivel del orificio cervical interno. 3 La impedancia al flujo sanguíneo de las arterias uterinas disminuye paulatinamente hasta las 24 semanas de gestación debido al proceso de transformación fisiológica de las arterias uterinas discutidas anteriormente. Posteriormente, la disminución de la resistencia del flujo útero-placentario persiste debido al efecto de las hormonas gestacionales (Figura 4). Figura 4. Valores normales del IP proimedio de la arteria uterina 3.50 Indice de pulsatilidad promedio de arteria uterina Edad gestacional (sem) 2. ARTERIA UMBILICAL 4

5 El flujo del cordón umbilical se caracteriza por un flujo en serrucho de la arteria umbilical en una dirección y el flujo continuo de la vena umbilical en dirección opuesta, el cual es muy simple de obtener a través del Doppler continuo o pulsado, con o sin el empleo del color.(figura 5) Figura 5. Doppler color de arteria umbilical demostrando un flujo normal Se recomienda realizar la medición del Doppler de la arteria umbilical en una porción de asa libre lo más equidistante a ambas zonas terminales, fetal y placentaria, debido a que algunos autores sostienen que los índices de resistencia son menores a nivel de la inserción placentaria. Los patrones de la arteria umbilical pueden variar durante los ciclos de respiración fetal, aumentado la resistencia durante la inspiración o disminuyéndola durante la espiración. También es importante tener presente al momento del análisis de los flujos umbilicales a patologías que puedan hacer variar la viscosidad sanguínea, como por ejemplo la anemia fetal. La resistencia de la arteria umbilical disminuye con la edad gestacional debido a una expansión fisiológica del territorio fetoplacentario, debiendo siempre estar presente el flujo diastólico a contar de las 16 semanas de gestación en los embarazos normales. 4 5

6 Figura 6. Valores normales del IP de la arteria umbilical IP Umbilical Arteria Edad gestacional (semanas) Las alteraciones descritas en la arteria umbilical se clasifican en (ver figura 7): - Aumento de la resistencia (índice de pulsatilidad (IP) sobre el percentil 95) - Ausencia del flujo de fín de diástole - Flujo reverso en diástole Las alteraciones del flujo umbilical, después de las 16 semanas de gestación, son una expresión de un aumento progresivo de la resistencia al flujo a nivel del territorio feto-placentario. El flujo de la arteria umbilical entre las 24 y 32 semanas de gestación puede encontrarse tanto ausente como reverso, varias semanas o días antes de la interrupción del embarazo, respectivamente. 5 Debido a lo anterior es que la sola presencia de una alteración de la arteria umbilical en un feto con restricción de crecimiento, sin la evaluación de otros vasos fetales, no es indicación de interrupción del embarazo a estas edades gestacionales extremas. Sin embargo, en RCF después de las 34 semanas de gestación, un Doppler de la arteria umbilical anormal es inusual, pero ante la 6

7 presencia de un flujo fin de diástole ausente o reverso la indicación en estos casos es interrupción de la gestación. 6 Figura 7. Doppler de arteria umbilical patológico, con alta resistencia a nivel de las vellosidades coriales, demostrado a través del aumento del IP y ausencia del flujo de fin de diástole, respectivamente 3. VASOS ARTERIALES FETALES 3.1. Arteria cerebral media La arteria cerebral media (ACM) se visualiza fácilmente, empleando Doppler color o sin éste, a nivel de la medición del diámetro biparietal, buscando la imagen característica del ala mayor del esfenoides. La arteria cerebral media cursa a nivel del hueso anteriormente descrito (ver figura 8). El vaso sanguíneo debe ser insonado cercano al polígono de Willis, o sea en el segmento conocido como M1. Entre algunos de los aspectos prácticos que se debe tener en consideración esta el tener cuidado con presionar la cabeza fetal al momento de realizar esta medición, pues se puede producir un falso aumento del IP. 7 El flujo normal de la ACM muestra un flujo diastólico escaso entre las 22 y 28 semanas de gestación, incluso en algunos casos está ausente o reverso. Posteriormente, el flujo diastólico persiste disminuido hasta las 34 semanas, donde comienza progresivamente a presentarse una redistribución fisiológica que lleva a una disminución del IP de la ACM. 8 (ver valores normales en Figura 9) Frente a cuadros hipóxicos fetales se observa una vasodilatación compensatoria de la arteria cerebral media, manifestada por una reducción patológica del IP, pero posteriormente, frente a una descompensación mediada por acidosis 7

8 metabólica, se puede presentar nuevamente un alza del IP, esta vez como un fenómeno terminal.(ver figura 10) 8

9 Figura 9. Valores normales del IP de la arteria cerebral media IP arteria cerebral media Edad gestacional (sem) Figura 8. Doppler color del polígono de Willis y arteria cerebral media Figura 10. Doppler de arteria cerebral media normal y patológica. 9

10 3.2. Arteria Aorta La arteria aorta es un complemento de la evaluación de la hemodinamia fetal en fetos hipóxicos que están en fase de compensación. Este vaso, a diferencia de la arteria umbilical y cerebral media, por su posición anatómica es más difícil de insonar. Técnicamente se puede obtener una buena onda espectral al insonar al feto en un plano longitudinal, visualizando la aorta toráxico por medio del Doppler color (ver figura 11). Para una buena imagen espectral y medición del IP, es recomendable obtener este vaso con un ángulo de insonación menor a 60º. 7 El IP de la aorta toráxica se mantiene constante desde las 20 semanas en adelante, aumentando su resistencia, llegando incluso a flujo ausente en diástole, en presencia de hipoxia fetal (ver figura 12 y 13). 8 Figura 11. Demostración por Doppler color de la arteria aorta toráxica 10

11 VCI Aorta 11

12 Figura 13. Doppler de arteria aorta toráxica normal y patológica Figura 12. Valores normales del IP de la arteria aorta toráxica IP aorta toráxica Edad gestacional (sem) 4. DUCTUS VENOSO El ductus venoso comunica la vena umbilical intra-abdominal con la vena cava inferior, y desde allí, la sangre oxigenada pasa rápidamente a la aurícula izquierda y preferencialmente al cerebro y coronarias. Este vaso es una conexión estrecha, tipo embudo, que acelera el flujo sanguíneo venoso desde la vena umbilical (normalmente 10 cm/seg) al menos 5 a 6 veces. 12

13 En una sección medio-sagital del feto, a nivel de la aurícula derecha, es posible reconocer el ductus venoso y diferenciarlo de los otros dos vasos venosos, vena cava inferior y hepática, empleando Doppler color, el cual permite reconocerlo anatómicamente y a través del efecto de aliasing (debido a la aceleración del flujo se observa un cambio del patrón de color en el Doppler), y audición de su característico sonido.(ver figura 14) Los valores normales del ductus venoso se expresan como índices de pulsatilidad venoso (S-A/Vm), equivalente al IP de los vasos arteriales. Sus valores disminuyen con la edad gestacional, lo cual es consistente con la disminución de la post-carga ventricular debido a una disminución de la resistencia placentaria, y a una mayor capacidad cardiaca. 8 (ver figura 15) La onda típica del ductus venoso, al igual que los otros vasos venosos, tiene tres componentes (ver figura 15): - onda S, sístole ventricular - oda D, diástole pasivo - onda A, sístole auricular Las alteraciones del ductus venoso se pueden clasificar en tres (ver figuras 16): - Elevación del índice de pulsatilidad venoso (IPV) sobre el percentil 95 - Onda A ausente - Onda A reversa La onda A ausente o reversa durante el segundo o tercer trimestre de la gestación puede ser un signo de descompensación acidótica de la hipoxia fetal, insuficiencia cardíaca secundaria a una sobrecarga ventricular derecha, como por ejemplo en la transfusión feto-fetal, o estadios terminales de anemia o miocarditis viral. Figura 14. Doppler color del ductus venoso fetal 13

14 Figura 15. Valores normales del ductus venoso fetal IPV ductus venoso Edad gestacional (sem) 14

15 Figura 16. Doppler del ductus venoso fetal en fetos normales y patológicos. 15

16 II. UTILIDAD DEL DOPPLER EN CUADROS SECUNDARIOS A INSUFICIENCIA PLACENTARIA, PREECLAMPSIA Y RESTRICCIÓN DE CRECIMIENTO FETAL 1. DEFINICIONES Actualmente se acepta que la preeclampsia (PE) y la restricción de crecimiento fetal (RCF), como también el parto prematuro y el desprendimiento prematuro de la placenta normoinserta, son parte de un síndrome clínico con distintas expresiones, caracterizado por una hipoperfusión útero placentaria debido a una falla o déficit de la invasión del trofoblasto extra-vellositario hacia las arterias espiraladas maternas. Feto pequeño para la edad gestacional (PEG) se refiere a un déficit de alcanzar una biometría o peso estimado para una edad gestacional específica. Se han publicado una diversidad de puntos de referencia para definir esta condición, tanto expresado en percentiles o desviaciones estándar por debajo del promedio para la edad gestacional. 9 El grupo de fetos PEG es heterogéneo, pudiendo ser constitucionalmente pequeños (sin aumento de la morbi-mortalidad perinatal), o ser secundarios a un déficit de su potencial de crecimiento (RCF) debido a factores genéticos, medioambientales o por reducción del flujo úteroplacentario. Alrededor del 50-70% de los fetos bajo el percentil 10, punto de corte más utilizado, son constitucionalmente pequeños, sin embargo a menor punto de referencia, mayor es la probabilidad de encontrar fetos considerados RCF. 10;11 Los fetos PEG tienen un mayor riesgo de presentar mortinatos, 12;13 sufrimiento fetal agudo, 12 complicaciones neurológicas neonatales, 12 y mayor riesgo de diabetes tipo II e hipertensión crónica en el adulto, 14 lo cual esta asociado a un mayor porcentaje de fetos cursando RCF. 15 La PE se caracteriza por una hipertensión, proteinuria y edema que desaparece completamente luego del parto. Es una de las principales causas de morbi-mortalidad durante el embarazo, y ha compartido, con el aborto séptico, el primer lugar de éstas complicaciones en nuestro país (20% de las muertes entre 1990 y 1996). La incidencia de esta condición, tanto en Chile como en el resto del mundo varía entre 4 a 6% de la población de mujeres embarazadas. 16,17 Debido a que el único tratamiento conocido en la actualidad frente a la aparición de alguna de las manifestaciones de este síndrome clínico es la interrupción del embarazo, la tasa de parto prematuro asociado a esta condiciones alcanza al 15%, 18 como también el 40% de las causas de 16

17 inducción del parto. Sin embargo, hasta la fecha, no se han desarrollado medidas terapéuticas capaces de prevenir o retardar la aparición de estas enfermedades

18 2. ETIOPATOGENIA DE LA PREECLAMPSIA Y RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO FETAL En los últimos años se han realizado una serie de avances en el conocimiento de la etiopatogenia de la PE y sus patologías asociadas. Sin embargo a pesar de esos avances, la fisiopatología de este síndrome aún no ha sido establecida claramente. Por lo anterior, el manejo de esta condición ha sido más bien empírico y la única forma de tratamiento efectivo sigue siendo la interrupción prematura, electiva o de urgencia, del embarazo. 19 La PE por su parte, es un desorden que muestra una fuerte tendencia familiar, probablemente involucrando un gen dominante mayor, con una penetración reducida, o una herencia multifactorial. 20 Existe también un elemento inmunológico antipaterno, fundamentado en que la enfermedad es más común en el primer embarazo, luego de un cambio de pareja o una breve vida sexual antes de la gestación con PE. 21 Existe otra hipótesis que plantea que la PE sería una respuesta exagerada a un proceso inflamatorio materno, mediado por un gatillamiento placentario inicial, el cual posteriormente produciría las reacciones sistémicas maternas que llevarían a la aparición de los síntomas y signos clínicos característicos de esta enfermedad. 22 ORIGEN PLACENTARIO Desde hace 100 años que se conoce que la PE es una condición placentaria. 23 La placenta es el elemento fundamental para la aparición de PE y RCF. Sin embargo, solamente entre un 5 a 10% de las mujeres presentan estos cuadros clínicos. Por lo tanto, una reducción relativa del flujo útero-placentario, secundaria frecuentemente a una alteración de la placentación, es lo que conduce al desarrollo de estas patologías. 24;25 Se ha visto que en ambas condiciones existen similares alteraciones histopatológicas en el sitio de implantación placentario. Brosens y col., estudiando biopsias del sitio de inserción placentaria llegaron a la conclusión de que en más del 80% había un déficit del fenómeno de invasión fisiológica del trofoblasto extravellositario en las arterias espiraladas maternas. 26 Este hallazgo fue corroborado por Khong y col 27 quienes encontraron que en el 100% de las mujeres con PE existía una ausencia de las modificaciones fisiológicas de las arterias espiraladas, mientras que este fenómeno se vio solamente en 75% de los fetos catalogados como RCF (<percentil 10). La placentación fisiológica comprende dos etapas, la primera donde predomina un citotrofoblasto con fenotipo de proliferación hasta las 12 semanas de gestación, caracterizándose por una hipoxia relativa, con aumento del factor de transcripción inducido por la hipoxia (HIF-1α), 18

19 aumento del transformador del factor de crecimiento (TGF-β3), aumento de citoquinas inflamatorias y aumento del factor de crecimiento vascular (VEGF). 28 La segunda etapa, que comenzaría a las 12 semanas de gestación, consistiría en un cambio del citotrofoblasto de las vellosidades troncales hacia un fenotipo invasor (trofoblasto extravellositario), el cual es mediado por cambios en la concentración parcial de oxígeno en el espacio intervelloso. Estas modificaciones llevan a una disminución del HIF-1α y TGF-β3. 29 Por el contrario, en las patologías con alteración de la placentación la invasión trofoblástica es inadecuada y limitada solamente a las arterias espiraladas presentes en la decidua superficial. Los mecanismos involucrados en esta alteración son aún desconocidos, pero se han planteado entre otros por ejemplo el reconocimiento inmune materno, 30 aumento del HIF-1α, aumento del TGF-β3 31;32, disminución del factor de crecimiento placentario (PlGF) 33;34, aumento receptor soluble de VEGF/PlGF (sflt1), 35 y disminución NO. 36 Desde el punto de vista de la RCF, en estudios realizados por el grupo del King s College Hospital de Londres 37;38 se encontró una asociación entre la disminución del flujo útero-placentario y umbilical, medido a través de la velocimetría Doppler, y la presencia de hipoxemia, hipercapnia y acidosis fetal. Estos estudios confirman los hallazgos histopatológicos encontrados en fetos con RCF de una alteración en la placentación y reducción del número de vellosidades coriales terminales o vellosidades de intercambio. 39;40 Las diversas hipótesis planteadas para estos cuadros clínicos aceptan que La invasión del trofoblasto extravellositario es defectuoso en PE y RCF, 41 llevando a que la circulación útero-placentario permanezca en un estado de alta resistencia durante la gestación, la cual puede ser detectada clínicamente por la velocimetría Doppler de las arterias uterinas, 1 manifestándose por un aumento de la resistencia de estos vasos. La persistencia de un estado de sub-perfusión placentaria llevaría a hipoxia placentaria, estrés oxidativo y, en muchos casos, infartos del tejido placentario. Estos cambios bioquímicos conducirían a la liberación de un factor(es) elusivo(s) que al ganar acceso a la circulación materna produciría una disfunción vascular. 42 La alteración de la migración del trofoblasto, como hemos analizado, no es sólo característica de la PE, sino que también de la RCF, desprendimiento prematuro de la placenta, parto prematuro e hipertensión crónica durante la gestación. Por lo tanto, se ha propuesto que se necesitarían factores adicionales para el desarrollo de una u otra condición de este síndrome clínico. La PE, por ejemplo, se asociaría principalmente a vasculopatía materna preexistente, 43 factor genético paterno 44 o materno

20 DISFUNCION ENDOTELIAL La extraordinaria variabilidad de este síndrome clínico se debería al gran disturbio circulatorio mediado por la disfunción de las células endoteliales maternas. Cuando se propuso por primera vez la hipótesis de que la PE se caracterizaba esencialmente por una disfunción endotelial fue considerado un gran avance en el conocimiento de la génesis de este síndrome clínico. 45 Sin embargo, en la actualidad ha surgido el concepto de que en la mujer embarazada con este síndrome clínico existiría una susceptibilidad especial o disfunción endotelial preexistente (enfermedades crónicas). Esto podría explicar las diferentes manifestaciones clínicas asociados a este síndrome. Evidencias de la disfunción endotelial son la demostración de un aumento de la concentración plasmática de marcadores daño endotelial. Entre ellos es importante destacar al factor de von Willebrand, al activador del plasminógeno tisular y a los inhibidores del activador del plasminógeno endotelial y placentario (PAI-1 y 2) 46;47 que preceden al establecimiento clínico de estas enfermedades. Chappel y col. 48 emplearon marcadores del daño endotelial y función placentaria con la intención de evaluar el efecto de los antioxidantes en la prevención de PE en pacientes con alto riesgo de presentar esta patología. El daño endotelial y la función placentaria fueron evaluado por medio de la relación entre el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), sintetizado predominantemente por el endotelio, y el PAI-2, sintetizado por la placenta. Se observó que los niveles plasmáticos de PAI-1 aumentan progresivamente durante la gestación normal y más aún en las pacientes con PE. 47 Por otro lado, los niveles de PAI-2 aumentan progresivamente durante la gestación normal, pero disminuyen cuando existe una alteración de la función placentaria. 47 La relación de PAI- 1/PAI-2 disminuye en el embarazo normal debido al aumento de la masa placentaria, sin embargo esta relación aumenta en PE debido a la activación celular e insuficiencia placentaria 49. El déficit de óxido nítrico (NO) ha sido involucrado en la génesis de PE 50 y en especial en este último tiempo el aumento de la dimetilarginina asimétrica (ADMA), inhibidor competitivo de la óxido nítrico sintetiza (enos) 51, el cual se ha asociado también al aumento del estrés oxidativo mediado por la inactivación de su enzima metabolizadora dimetil-aminotransferasa (DDAH 1 y II) 52. Otras evidencias de la alteración de la función endotelial se han descrito en arterias aisladas provenientes de pacientes con PE. McCarthy y col 53, empleando arterias obtenidas de la piel de mujeres PE, mostró una alteración de la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina (Ach), la cual fue dependiente de endotelio. Posteriormente, Knock y col. 54 evaluaron la respuesta a bradiquinina (BK) en los mismos vasos, y encontraron, al igual que con Ach, una alteración de la relajación a BK 20

21 en las arterias aisladas de madres con PE. Por el contrario, Pascoal y col. 55 informaron una disminución de la relajación mediada por Ach y no por BK en arterias del omento mayor proveniente de pacientes PE, sugiriendo que ésto no estaría relacionado con la producción de óxido nítrico o prostaciclina. Recientemente, se encontró una menor respuesta a Ach en arterias intramiometriales aisladas de PE en comparación a embarazadas normotensas, 56 ambos grupos de arterias fueron mediados por óxido nítrico. La hiper-homocisteinemia también ha sido asociada a daño endotelial, promoción de estrés oxidativo, déficit de NO y prostaciclina 57;58 y alteración de la cascada de la coagulación. 59 Recientemente, se ha publicado que un 20-30% de las mujeres con PE presentan un aumento de la concentración plasmática de homocisteina 60 y también aquellos complicados con RCF 61. En un metanálisis de una serie de estudios observacionales, se concluyó que la hiperhomocisteinemia y el déficit de folato, no así la disminución de vitamina B12, serían factores de riesgo de PE 62. Finalmente, algunos autores han demostrado una elevación de homocisteína que precede la aparición de los signos clínicos de la enfermedad 63, mientras que otros no los encontraron elevados. 64 ROL DEL ESTRÉS OXIDATIVO El endotelio vascular es altamente sensible al efecto de radicales libres. Estas sustancias pueden causar daños a nivel de las mitocondrias y ADN del endotelio, como también reaccionar con el óxido nítrico para formar peroxinitritos, 65 los cuales son sustancias altamente dañinas para el organismo. Existen amplias evidencias que sugieren que la PE es un estado de estrés oxidativo. Se ha observado que los marcadores bioquímicos de lipoperoxidación, tales como malondialdehido 66 y los isoprostanos, 67 están elevados en mujeres con PE; mientras que las concentraciones plasmáticas 68 y placentarias 69 de vitaminas E y C están disminuidas, reflejando una disminución de la capacidad antioxidante de esta condición patológica del embarazo. Además del estrés oxidativo, las dislipidemias podrían contribuir a la disfunción endotelial. La concentración de lípidos plasmáticos cambia dramáticamente en el embarazo normal: se observa un aumento del colesterol (tanto LDL y HDL), ácidos grasos y triglicéridos 70. En PE se observa una mayor elevación de la concentración de ácidos grasos libres y triglicéridos y una elevación de la relación del colesterol LDL/HDL. 71 Por medio de la medición de dienos conjugados, malondialdehido y movilidad electroforética relativa se ha observado un aumento de lípidos peroxidados en PE. 72 Una mayor evidencia se ha observado con el aumento de la concentración plasmática de 8-iso-prostaglandina F 2 α (8- iso-pg-f 2 α) en pacientes pre-eclámpticas. 67 El 8-iso-PGF 2 α es una 21

22 familia de compuestos denominados isoprostanos, que se forman a partir de la peroxidación del ácido araquidónico, 73 y que son potentes vasocontrictores en el riñón, pulmón, corazón y placenta. 74 El descubrimiento de los isoprostanos y la presencia de exámenes confiables para su evaluación, representan un gran avance en el diagnóstico de estrés oxidativo en condiciones patológicas. Además, los isoprostanos son también útiles en la evaluación del efecto de terapias antioxidantes. Así, se ha observado que la ingesta de vitamina E y C reduce la concentración plasmática de 8-iso-PGF 2 α en fumadores. 75 El estrés oxidativo en PE se caracteriza también por la disminución de la concentración plasmática de antioxidantes, tales como vitamina C 76 y vitamina E. 68;77 También se ha observado una disminución de Beta-caroteno 78 y de la actividad de enzimas antioxidantes tales como glutatión peroxidasa, 79 glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y el superóxido dismutasa. 80 Todo lo anterior apoya la hipótesis de que la hipoxia/isquemia de la placenta podría ser una importante fuente de radicales libres. 71 Recientemente, Moretti y col demostraron un aumento de estrés oxidativo en PE empleando una técnica no-invasiva a través de la exhalación 81, y Stepan y col también mostraron aumento de estrés oxidativo, empleando una técnica de aplicabilidad simple, en el grupo de pacientes con Doppler de arteria uterina alterada, o sea con hipoxia utero-placentaria 82. Leptina. Leptina es una hormona que se expresa en forma abundante y específica en el tejido adiposo, reduciendo la ingesta y el peso corporal por medio de su receptor en el hipotálamo. 83 La leptina también se sintetiza en otros tejidos, como el trofoblasto placentario. 84 La leptina está aumentada en los embarazos con PE, y su génesis puede estar relacionada con el aumento de la resistencia a la insulina 85 a nivel del tejido adiposo o por aumento de la masa placentaria. Sin embargo, la presencia de hipoxia, secundaria a la alteración de la placentación, sería la causa más probable de aumento de leptina en PE 86. Grosfeld y col. demostraron en un estudio de cultivos celulares expuestos a hipoxia, que el aumento de HIF-1α induce el gen de leptina. 87 Otros factores que estarían mediando el aumento de leptina en PE, sería el hecho de que ésta es miembro de la familia de las citoquinas, y según la teoría de Redman y col 22 la PE es una exacerbación de la respuesta inflamatoria materna que llevaría a una activación endotelial y leucocitaria. Las consecuencias de la elevación de la leptina en las mujeres con PE pueden ser beneficiosas o dañinas, entre ellas destaca el aumento de la síntesis de factores angiogénicos como el VEGF y PlGF, 88 y el aumento de NO. 89 Por el contrario, leptina aumenta la síntesis de superoxido 22

23 mitocondrial en cultivo de células endoteliales, este hallazgo se asociaría a que el aumento de la concentración de leptina llevaría a mayor daño endotelial y estrés oxidativo 90. En un estudio que demostró la disminución de PE en presencia de vitaminas antioxidantes, aunque no con el poder estadístico suficiente, la concentración de leptina también disminuyó con el uso antioxidantes 91, al igual que el F 2 -isoprostano (expresión de lipo-peroxidación). Finalmente, desde un punto de vista fetal, la concentración de leptina está disminuída en fetos con RCF y sin PE, 92 por lo tanto, la elevación de la concentración de leptina observada en PE, sería una respuesta adaptativa de esta enfermedad con el objetivo de mantener el crecimiento fetal en rangos normales. FACTORES ANGIOGÉNICOS EN LA GÉNESIS DE LA ALTERACIÓN DE LA MIGRACIÓN DEL TROFOBLASTO El factor de crecimiento vascular (VEGF) y placentario (PlGF) son factores de crecimiento endoteliales, cuya principal acción es la promover la vasodilatación vía prostaciclina y óxido nítrico, y la proliferación de células endoteliales. 93;94 Este efecto lo hacen al unirse con sus receptores de membrana, fms-like tyrosine1 (Flt-1 o VEGF-R1) (para ambos factores) o KDR/Flk-1 (VEGF-R2) (sólo VEGF). 94 Se ha descrito la existencia en el plasma de una proteína producto del splicing alternativo del gen FLT-1, demoninada sflt Esta proteína está constituida sólo por los dominios extracelulares de Flt-1, por lo que su acción sería de ligar VEGF/PlGF, actuando como proteína transportadora, de este modo disminuyendo la biodisponibilidad de estos factores en plasma. 94;95 Gracias a estudios en modelos de cáncer se ha visto que al administrar suero anti-vegf a pacientes en tratamiento de cáncer, estos pacientes desarrollan un cuadro similar a la PE, presentando hipertensión arterial y proteinuria en rango nefrótico. 96;97 Lo mismo ha sido demostrado en modelos de ratas embarazadas o no, que al administrarles en forma exógena el receptor soluble, sflt-1, presentaban un cuadro similar a la PE, con lesiones a nivel de riñón similares a las descritas en esta patología. 35;98 Estos fenómenos se acompañaron de un descenso en los niveles plasmáticos de VEGF y PlGF. Recientemente fueron publicadas las curvas normales de VEGF, PlGF y sflt-1 durante el embarazo. 98 Se observó que dos meses antes del término del embarazo se producía un aumento en los niveles de sflt- 1, acompañado de un descenso en el nivel de PlGF. Los niveles de VEGF se mantuvieron en rangos estables durante el embarazo. En el grupo de PE se observó que estos cambios ocurrían en forma precoz y de mayor magnitud, encontrando niveles elevados de sflt-1 cinco semanas antes de las manifestaciones clínicas de PE, y niveles bajos de PlGF desde las 23