METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

Transcripción

1 METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

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3 LOS CARBOHIDRATOS Los carbohidratos de la dieta comprende cerca del 60% de los nutrientes y está constituido principalmente por polisacáridos (almidones, celulosa y dextrinas) y disacáridos (sacarosa, lactosa, maltosa, etc.) En el proceso digestivo los carbohidratos se degradan hasta monosacáridos simples, absorbibles directamente.

4 VÍAS METABÓLICAS DE LOS CARBOHIDRATOS 1. Digestión y absorción. Boca, intestino y vena porta. 2. Fosforilación e interconversión de hexosas. Todas las hexosas forman glucosa-6-fosfato 3. Síntesis de glucógeno (glucogenogénesis). A partir de la glucosa 4. Degradación del glucógeno (glucogenólisis). Se degrada a glucosa-6-fosfato y luego a glucosa libre. 5. Conversión de glucosa a piruvato (glucólisis). Liberación de energía y almacenada como ATP. 6. Gluconeogénesis. Síntesis de glucógeno o glucosa a partir de compuestos que no son carbohidratos 7. Conversión de glucosa en pentosas (ciclo de las pentosas). Provee a la célula de pentosas para la síntesis de ADN Y ARN, coenzimas y NADPH.

5 DIGESTIÓN DE LOS CARBOHIDRATOS La saliva contiene la amilasa salival (α-amilasa) o ptialina la cual inicia la hidrólisis de los almidones. El páncreas vierte la amilasa pancreática (α-amilasa) o amilopsina en el duodeno la cual rompe las uniones glucosídicas α 1,4 de almidones, dextrinas y glucógeno y liberando maltosa y oligosacáridos ramificados. Los disacáridos (maltosa, sacarosa y lactosa) de los alimentos son hidrolizados por acción de las carbohidrasas (maltasa, sacarasa y lactasa) hasta monosacáridos. En la luz intestinal predomina una mezcla de monosacáridos provenientes de la dieta o de la degradación hidrolítica.

6 ABSORCIÓN DE LOS CARBOHIDRATOS La velocidad de absorción de los monosacáridos provenientes de la dieta y de la digestión es variable y está regida por difusión simple (fructosa) y transporte activo (glucosa, galactosa,etc.). El transporte activo de la glucosa, de la luz intestinal a la célula intestinal, ocurre junto con la del Na +. Luego la glucosa se difunde en la sangre (vena porta) o es fosforilada. Este transporte puede ser inhibido ( ouabaina, floricina, cianuro, dinitrofenol, etc.) La glucosa se absorbe aproximadamente a 1g/Kg de peso corporal /h.

7 GLUCÓLISIS El término glucólisis procede de las palabras griegas que significa dulce y romper. La glucólisis puede realizarse en condiciones anaerobias (sin oxidaciones netas de los azúcares sustrato realizadas por bacterias, levadura y células musculares) o aerobias ( células que respiran). La glucólisis es una ruta de 10 pasos que convierte una molécula de glucosa (hexosa) en 2 moléculas de piruvato y con la generación de 2 moléculas de ATP. En las células eucariotas la glucólisis se produce en el citosol y la oxidación del piruvato en la mitocondria.

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9 GLUCÓLISIS FASE DE INVERSIÓN DE ENERGÍA (REACCIONES 1-5) Reacción 1: Fase de inversión de energía Se produce la fosforilación de la glucosa por la hexoquinasa, la cual requiere de ATP.

10 GLUCÓLISIS Reacción 2: Isomerización de la glucosa-6-fosfato Se produce la isomerización de la aldosa, glucosa-6-fosfato (G6P), a la cetosa, fructosa-6-fosfato (F6P) por la fosfoglucoisomerasa.

11 GLUCÓLISIS Reacción 3: Segunda inversión de ATP La fructosa-6-fosfato es fosforilada en los carbonos 1 y 6 por la fosfofructoquinasa de ATP (PFK) produciendo fructosa-1,6-difosfato.

12 GLUCÓLISIS Reacción 4: Fragmentación en dos triosas fosfato Se produce la ruptura del azúcar, fructosa-1,6-bisfosfato por acción de la fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa (aldolasa) para formar 2 intermediarios de 3 carbonos, el gliceraldehido-3-fosfato y la hidroxiacetona fosfato.

13 GLUCÓLISIS Reacción 5: Isomerización de la dihidroxiacetona fosfato Se da la conversión (isomerización) de la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) a gliceraldehido-3-fosfato (G3P) por acción de la triosa fosfato isomerasa.

14 GLUCÓLISIS FASE DE GENERACIÓN DE ENERGÍA (REACCIONES 6-10) Reacción 6: Generación del primer compuesto de energía elevada. Se produce una oxidación de 2 electrones del carbono carbonilo del gliceraldehido-3-fosfato a nivel del carboxilo produciendo el 1,3- bisfosfoglicerato (BPG), compuesto de energía súper elevada por contener un grupo acil-fosfato, Esta reacción es catalizada por la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa.

15 GLUCÓLISIS Reacción 7: Primera fosforilación a nivel de sustrato El 1.3-bisfosfoglicerato transfiere su grupo acil-fosfato (de alta energía) al ADP para formar ATP y el 1.3-bisfosfoglicerato se transforma en 3- fosfoglicerato (3PG). Esta reacción es catalizada por la fosfoglicerato quinasa.

16 GLUCÓLISIS Reacción 8: Preparación para la síntesis del siguiente compuesto de energía elevada Se produce una isomerización mediante la transferencia del grupo fosfato de la posición 3 a la posición 2 del 3-fosfoglicerato para dar 2- fosfoglicerato (2PG). Esta reacción es catalizada por la fosfoglicerato mutasa.

17 GLUCÓLISIS Reacción 9: Síntesis del segundo compuesto de energía elevada Se produce una deshidratación simple en el carbono α y β del 2- fosfoglicerato para dar un compuesto de alta energía, el fosfoenolpiruvato (PEP). Esta reacción es catalizada por la enolasa.

18 GLUCÓLISIS Reacción 10: Segunda fosforilación a nivel de sustrato El fosfoenolpiruvato transfiere su grupo fosforilo al ADP para formar el segundo ATP esto gracias a la piruvatoquinasa. El fosfoenolpiruvato se transforma en piruvato.

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21 RUTAS DE UTILIZACIÓN DE LOS SUSTRATOS DISTINTOS DE LA GLUCOSA EN LA GLUCÓLISIS

22 REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS La glucólisis está estrechamente relacionada con otras vías metabólicas (glucogenogenelis, glucogenolisis. Gluconeogenesis, ruta de la pentosa fosfato y el ciclo del ácido cítrico) por lo tanto su regulación esta coordinada con estas otras rutas. Los mecanismos de regulación de la glucólisis son: Regulación alostérica, control hormonal, control a nivel de sustrato y modificaciones covalentes. Las enzimas glucolíticas (dianas reguladoras) claves son: la fosfofructoquinasa, la piruvatoquinasa y la hexoquinasa. Las 2 primeras son inhibidas alostericamente y la última es regulada a nivel de sustrato.

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24 DEGRADACIÓN DEL PIRUVATO

25 PROCESOS OXIDATIVOS EN LA GENERACIÓN DE LA ENERGÍA METABÓLICA

26 ETAPAS DE LA RESPIRACIÓN CELULAR ETAPA I: Consiste en la generación de un fragmento activo de 2 carbonos, el grupo acetilo de la acetilcoenzima A o acetil-coa. ETAPA II: Es la oxidación de esos 2 átomos de carbono de la etapa I en el ciclo del ácido cítrico. ETAPA III: Es el transporte electrónico y la fosforilación oxidativa.

27 LAS TRES ETAPAS DE LA RESPIRACIÓN

28 OXIDACIÓN DEL PIRUVATO RUTA DE ENTRADA PRINCIPAL DEL CARBONO EN EL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO El piruvato procede de la de la oxidación de los hidratos de carbono, de los ácidos grasos y de los aminoácidos. El piruvato se oxida para convertirse en acetil-coa y CO 2 (del grupo carboxilo). En la oxidación del piruvato intervienen 3 enzimas conformando el complejo piruvato deshidrogenasa [piruvato deshidrogenasa (E1), dihidrolipoamida tranferasa (E2) y dihidrolipoamida deshidrogenasa (E3)] y 5 coenzimas [pirofosfato de tiamina (TPP), ácido lipoico (Lip), nucleotido de flavina y adenina (FADH 2 ), dinucleotido de nicotinamida y adenina (NADH) y coenzima A (CoA). El TTP, FAD y ácido lipoico estan unidas al complejo piruvato deshidrogenasa.

29 VISIÓN GENERAL DE LAS REACCIONES DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA

30 MECANISMO DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA El mecanismo para la oxidación del piruvato a acetil-coa se producen 6 reacciones: Reacción 1: E 1 acepta un grupo aldehido de 2 carbonos procedentes del piruvato y lo une al TPP, formando hidroxietil-tpp. Reacción 2: El grupo aldehido se transfiere por E 1 al primer brazo oscilante de lipoamida en E 2 y se oxida simultaneamente a un grupo acetilo. Reacción 3: El grupo acetilo se transfiere al segundo brazo de oscilación de E 2, que le coloca en la situación adecuada para la transferencia a la CoA-SH. Reacción 4: El grupo acetilo se transfiere a la CoA-SH, produciendo acetil-coa. Reacción 5: E 3 oxida el brazo de oscilación de la lipoamida reducida mediante la transferencia de 2 hidrógenos al FAD. Reacción 6: La flavina reducida (FADH 2 ) se oxida por el NAD +.

31 MECANISMOS DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA

32 CONTROL DE LA OXIDACIÓN DEL PIRUVATO El control de la oxidación del piruvato se logra mediante una inhibición alostérica del complejo piruvato deshidrogenasa y por una modificación covalente que se controla por el estado energético de la célula. En los mamíferos el complejo piruvato deshidrogenasa se regula mediante modulación covalente de la piruvato deshidrogenasa (E 1 ). Esto implica una fosforilación y desfosforilación de los residuos de serina de E 1. La piruvato deshidrogenasa quinasa fosforila a la E 1 y la inactiva, mientras que la piruvato deshidrogenasa fosfatasa quita el fosfato unida a la E 1 y la reactiva ( necesita de Ca 2+ y Mg 2+ ).

33 REGULACIÓN DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA MEDIANTE LA MODIFICACIÓN DE E 1

34 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO (CICLO DE KREBS)

35 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Fue descubierto por premio nobel Hans Krebs (1937), quien propuso la idea de que los combustibles orgánicos se oxidan a través de una ruta ciclica El ciclo del ácido citrico, es la ruta oxidativa central de la respiración. Es el proceso mediante el cual se catabolizan todos los combustibles metabólicos ( hidratos de carbono, lípidos y proteínas). La función del ciclo del ácido cítrico es oxidar los metabolitos orgánicos. Este ciclo comprende 2 fases: la primera (reacciónes 1 a 5) se emplea para oxidar los 2 carbonos de la acetil-coa a CO 2 y la segunda fase (reacciones 5 a 8) sirve para regenerar el oxalacetato.

36 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO

37 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO FASE I : INTRODUCCIÓN Y PÉRDIDA DE DOS ÁTOMOS DE CARBONO Consiste en la adición de una porción de 2 carbonos (acetil-coa) a un compuesto de 4 carbonos (oxalacetato) para dar un anión orgánico de 6 carbonos ( citrato), seguido de la perdida de 2 carbonos en forma de CO 2. Paso 1: Introducción de 2 átomos de carbono en forma de acetil- CoA. Esta reacción es catalizada por la citrato sintasa. Es semejante a una condensación aldólica. Este paso se constituye en un lugar de regulación para todo el ciclo.

38 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Paso 2: Isomerización del citrato. Esta isomerización es catalizada por la aconitasa que genera el alcohol secundario isocitrato. En esta reacción se producen deshidratación e hidratación sucesivas a través de intermediario cis-aconitato. La caonitasa puede ser inhibida por el fluoroacetato.

39 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Paso 3: Generación de CO 2 por una deshidrogenasa ligada al NAD +. Esta reacción ( primera descarboxilación) es catalizada por la isocitrato deshidrogenasa. Esta reacción comporta la deshidrogenación del isocitrato a oxalsuccinato (intermediario) este ultimo se descarboxila espontaneamente produciendo CO 2 y α-cetoglutarato.

40 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Paso 4: Generación de un segundo CO 2 por una complejo multienzimático. Esta es una reacción de varios pasos comparable a la reacción del complejo piruvato deshidrogenasa, donde el α- cetoglutarato ( α-cetoácido) experimenta una descarboxilación oxidativa con formación de CO 2 y sucinil CoA (acil-coa).

41 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO FASE II : REGENARACIÓN DEL OXALACETATO En estas fase, las reacciones restantes, convierten al intermediario de 4 carbonos (succinil CoA) en oxalacetato (4 carbonos). Paso 5: Una fosforilación a nivel de sustrato. Esta reacción es catalizada por la succinil-coa sintetasa, la cual permite que la succinil- CoA (compuesto de alta energía) impulse la formación de un nucleósido trifosfato (ATP o GTP) a partir de un difosfato (ADP o GDP).

42 Producción de nucleótidos de energía elevada (GTP), en animales, por la reacción de la succinil-coa sintetasa y teniendo al N- fosfohistidina de la succinil-coa sintasa como intermediario

43 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Paso 6: Deshidrogenación dependiente de flavina. Esta reacción es catalizada por la succinato deshidrogenasa, la cual deshidrogena 2 carbonos saturados del succinato (alcano) a un doble enlace del fumarato (alqueno). Esta deshidrogenación es dependiente de FAD.

44 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Paso 7: Hidratación de un doble enlace carbono-carbono. Esta reacción es catalizada por la fumarato hidratasa o fumarasa la cual produce la hidratación trans estereoespecífica del doble enlace del fumarato convirtiéndolo en malato.

45 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Paso 8: Una deshidrogenación que genera oxalacetato. La deshidrogenación dependiente de NAD + del malato a oxalacetato es catalizada por la malato deshidrogenasa.

46 REACCIONES DE CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO

47 ESTEQUIOMETRIA Y ENERGÍA DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Ecuación química equilibrada correspondiente a las 8 reacciones de una vuelta del ciclo: Ecuación del catabolismo a través de la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico, donde 1 molécula de glucosa genera 2 moléculas de piruvato

48 REGULACIÓN DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO El flujo a través del ácido cítrico se controla mediante interacciones alostéricas, pero también la concentración de los sutratos desempeñan un papel crucial

49 RUTA DE LA PENTOSA FOSFATO

50 RUTA DE LA PENTOSA FOSFATO Es una ruta alternativa para la oxidación de la glucosa inclusive hasta CO 2 y H 2 O. Se produce en diversas células (citosol) y tejidos. La función de esta ruta es anabólica más que catabólica. Tiene 2 funciones principales: - Proporcionar NADPH (para la síntesis reductora). - Proporcionar ribosa-5-fosfato ( para síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos). Además se utiliza para metabolizar pentosas procedentes de los alimentos (de la digestión de los ácidos nucleicos).

51 ESTRATEGIA GLOBAL DE LA RUTA DE LA PENTOSA FOSFATO Paso 1 (fase oxidativa): la glucosa-6- fosfato se oxida a ribulosa-5-fosfato y CO 2 con producción de NDPH. Paso 2 (fase no oxidativa: 2-4) parte de la ribulosa-5-fosfato se convierte en otros azúcares de 5 carbonos (ribosa-5-fosfato). Paso 3 : tres moléculas de azúcares de 5 carbonos se convierten en 2 moléculas de azúcares de 6 carbonos y una molécula de 3 carbonos. Paso 4 : Algunos azucares formados en el paso 3 se convierten en glucosa-6-fosfato y el cicloo se repite.

52 RUTA DE LA PENTOSA FOSFATO La ruta de la pentosa fosfato actúa en 2 fases: 1. FASE OXIDATIVA: Generación del poder reductor en forma de NADPH. Dos de las tres primeras reacciones de esta ruta son oxidativas y genera NADPH a partir de NADP +. La primera reacción oxida la glucosa-6-fosfato a 6- fosfogluconolactona catalizada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. La 6-fosfogluconolactona se hidroliza por una lactonasa específica a 6-fosfogluconato. El 6-fosfogluconato sufre una descarboxilación oxidativa por la 6- fosfogluconato deshidrogenasa generando CO 2, ribulosa-5-fosfato y otro NADPH. La fase oxidativa genera: 2 NADPH, 1 CO 2 y 1 pentosa fosfato (ribulosa-5 fosfato) por molécula de glucosa-6-fosfato.

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54 RUTA DE LA PENTOSA FOSFATO 2. FASE NO OXIDATIVA: Destinos alternativos de las pentosas fosfato. Parte de la ribulosa-5 fosfato se convierte en ribosa-5- fosfato por la fosfopentosa isomerasa y con la participación del enediol como intermediario.

55 RUTA DE LA PENTOSA FOSFATO 2. FASE NO OXIDATIVA: Destinos alternativos de las pentosas fosfato. Hasta la fecha las funciones de la ruta se han dado, es decir se ha producido: Producción de azúcares de 6 y de 3 carbonos. Esto implica una secuencia de reacciones que convierten 3 azúcares fosfato de 5 carbonos en 2 azúcares fosfato de 6 carbonos (fructosa-6-fosfato) y 1 azúcar fosfato de 3 carbonos (gliceraldehido-3-fosfato) y con la participación de 3 enzimas (fosfopentosa epimerasa, transcetolasa y transaldolasa).

56 RUTA DE LA PENTOSA FOSFATO 1. FASE NO OXIDATIVA: Destinos alternativos de las pentosas fosfato. Producción de azúcares de 6 y de 3 carbonos - La ribulosa-5fosfato se convierte en su epímero xilulosa-5- fosfato por la fosfopentosa epimerasa

57 RUTA DE LA PENTOSA FOSFATO 1. FASE NO OXIDATIVA: Destinos alternativos de las pentosas fosfato. Producción de azúcares de 6 y de 3 carbonos - La xilulosa-5-fosfato reacciona con la ribosa-5-fosfato catalizada por la transcetolasa formando una triosa fosfato (gliceraldehido- 3-fosfato) y un azúcar de 7 carbonos (sedoheptulosa-7-fosfato). Se da una transferencia de 2 carbonos

58 RUTA DE LA PENTOSA FOSFATO 1. FASE NO OXIDATIVA: Destinos alternativos de las pentosas fosfato. Producción de azúcares de 6 y de 3 carbonos - Sobre el gliceraldehido-3-fosfato y la sedoheptulosa actúa la transaldolasa transfiriendo una unidad de dihidroxiacetona de 3 carbonos, originando un azúcar fosfato de 4 carbonos (eritrosa- 4-fosfato) y un azúcar de 6 carbonos (fructosa-6-fosfato).

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60 RUTA DE LA PENTOSA FOSFATO

61 TRANSTORNOS GENÉTICOS QUE AFECTAN A ENZIMAS DE LA RUTA DE LA PENTOSA FOSFATO Transtorno genético humano: Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa lo cual origina anemia hemolítica (destrucción masiva de eritrocitos) por estrés oxidativo. La G-6-P activa el poder reductor de los eritrocitos para impedir el estrés oxidativo. Síndrome de Wernicke Korsakoff (Transtorno mental asociado a perdida de memoria y parálisis parcial) producida por alteración de la transcetolasa que reduce su afinidad por el pirofosfato de timina (descienden los niveles de TPP). Lo causa un déficit de vitamina (B1) por alcoholismo.

62 GLUCONEOGÉNESIS

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64 GLUCONEOGÉNESIS Los procesos de biosíntesis ( gluconeogénesis) no son nunca la simple inversión de las correspondientes rutas catabólicas (glucólisis) porque se utilizan reacciones enzimáticas diferentes en los lugares cruciales. El cerebro, el SNC, médula renal, testículos y los eritrocitos necesitan de la glucosa como única o principal fuente de carbono por lo tanto las células animales deben sintetizar glucosa a partir de precursores y mantener las concentraciones sanguíneas dentro de los límites estrechos. La gluconeogénesis se define como la biosíntesis de hidratos de carbono a partir de precursores de 3 y 4 carbonos que no tienen naturaleza de carbohidrato. Los principales sustratos de la gluconeogénesis son: lactato, aminoácidos, alanina, propionato y el gliceraldehido. Este proceso tiene lugar en el citosol, pero algunos precursores se generan en la mitocondria y deben ser transportados al citosol.

65 SÍNTESIS Y UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA EN EL CUERPO HUMANO

66 GLUCONEOGÉNESIS Los destinos de la glucosa sinterizada por gluconeogénesis son: - Catabolismo por tejido nervioso. - Utilización por el musculo esquelético. - Es precursora de todos los demás carbohidratos (aminoazúcares, polisacáridos complejos, glicoproteínas y glucolípidos). Una ruta metabólica es factible si su ΔG (-), exergónico, como la glucólisis (con sus 3 reacciones exergónicas irreversibles de la hexoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvatoquinasa) por lo tanto surge la dificultad de hacer la conversión del piruvato en glucosa como una reacció exergónica, por ser endergónica, ΔG (+), para solucionar este problema se recurren a enzimas específicas de la gluconeogénesis que catalizan fuertemente la síntesis de la glucosa evitando la actividad irreversible de las 3 enzimas de la glucólisis.

67 GLUCONEOGÉNESIS

68 GLUCONEOGÉNESIS REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS Paso 1: Conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato. La piruvato carboxilasa cataliza la conversión del piruvato en oxalacetato en la matriz mitocondrial que luego es transportado al citosol por intercambio con ortofosfato. Se fija CO 2. El oxalacetato en el citosol sufre la acción de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) para dar fosfoenolpiruvato, siendo el donador de energía el GTP. Se libera el CO 2 fijado anteriormente La reacción para evitar la piruvato quinasa es la siguiente:

69 GLUCONEOGÉNESIS REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS Paso 2: Conversión de la fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato. La reacción de la fosfofructoquinasa de la glucólisis consiste en una fosforilacioón, para evitar este paso irreversible se realiza una reacción hidrolítica (desfosforila), catalizada por la fructosa-1,6- bisfosfatasa y formando fructosa-6-fosfato. La fructosa-6-fosfato sufre una isomerización a glucosa -6-fosfato por la fosfoglucoisomerasa.

70 GLUCONEOGÉNESIS REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS Paso 3: Conversión de la glucosa-6-fosfato en glucosa. La acción irreversible de la hexoquinasa o glucoquinasa (fosforilación) se contrarresta por la glucosa-6-fosfatasa que hace otra hidrólisis simple transformando la glucosa-6-fosfato en glucosa.

71 RESUMEN DE LA GLUCONEOGÉNESIS

72 GLUCONEOGÉNESIS ESTEQUIOMETRÍA Y BALANCE ENERGÉTICODE LA GLUCÓLISIS Las rutas catabólicas generan energía, mientras que las anabólicas gastan energía. La conversión global de 2 moles de piruvato en 1 mol de glucosa es bastante exergónica, sin embargo, la síntéis de glucosa es costosa para la célula e un sentido energético. Se consumen 6 grupos fosfato de energía elevada (4 ATP y 2 GTP) y 2 moles de NADH (equivalentes a otros 6 ATP). Si la glucólisis se se produjera en sentido inverso habría un gasto menor como se muestra en la formula. Pero no se dá.

73 REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS La regulación de la gluconeogénesis es importante para muchas funciones biológicas (SNC) por lo tanto es necesario mantener las concentraciones de la glicemia dentro de los límites normales. La gluconeogénesis se controla mayormente por la alimentación rica en carbohidratos, mientras que en el ayuno o en dietas pobres en carbohidratos originan un flujo elevado de esta ruta. Participa el control hormonal de la insulina y el glucagón controlando la sintesis de la fosfoenolpiruvato carboxilasa; y el control del AMPc. La glucolisis y la glucóneogénesis deben controlarse de manera recíproca, es decir las condiciones intracelulares que activan una ruta tienden a inhibir la otra.

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75 BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO

76 BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO En los animales, un destino importante del la glucosa es la síntesis de glucógeno (polímero de glucosa con uniones α-1,4 muy mamificado). En la biosíntesis del glucógeno participa: la UDP-glucosa como sustrato y como enzima la glucógeno sintasa. La síntesis de la UDP-glucosa se realiza a partir de la glucosa sanguínea: se produce una fosforilación por la hexoquinasa o glucoquinasa para dar glucosa-6-fosfato que luego se isomeriza a glucosa-1-fosfato por la glucofosfomutasa. La UDP-glucosa es la forma de glucosa activa metabólicamente para la síntesis de glucógeno.

77 BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO La UDP-glucosa pirofosforilasa cataliza la síntesis de la UDP-glucosa. La UDP-glucosa es el donador inmediato de un residuo glucosilo al extremo no reductor de una rama de glucógeno ( con 4 unidades de glucosa como mínimo). La glucógeno sintasa (glucosiltransferasa) transfiere una unidad de azúcar activada a un grupo hidroxilo de azúcar no reductor. Esta enzima continua añadiendo residuos de glucosa de manera sucesiva al grupo 4-hidróxilo del extremo no reductor. Se emplea un cebador de la glucógeno sintasa (cadena corta de residuos de glucosa ensamblados por una glucogenina).

78 BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO

79 REACCIÓN DE LA GLUCÓGENO SINTASA

80 BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO RAMIFICACIÓN DEL GLUCÓGENO Se produce mediante enlaces α-1,6. Esta ramificación aumenta la solubilidad del glucógeno y el número de extremos no reductores de los que se obtiene glucosa-1-fosfato durante la movilización del glucógeno. Participa una enzima ramificante (amilo-1,4-1,6 transglucosilasa), la cual transfiere un fragmento terminal (6 ó 7 residuos de longitud) desde un extremo de al menos 11 residuos de longitud a un grupo hidróxilo situado en la posición 6 de un residuo de glucosa del interior del glucógeno ( la reacción implica el ataque nucleofílico del hidróxilo del C-6 sobre el C-1 del oligosacárido que forma la ramificación). La biosíntesis de glucógeno requiere la glucógeno sintasa para la polimerización y una transglucosilasa para crear las ramificaciones.

81 RAMIFICACIÓN DEL GLUCÓGENO

82 BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO SÍNTESIS Y MOVILIZACIÓN DEL GLUCÓGENO La adrenalina inhibe la síntesis de glucógeno en el músculo y fomenta la movilización del glucógeno. El control de la síntesis y degradación se realiza mediante cascadas reguladoras con la intervención de una proteína quinasa dependiente de AMP y fosforilaciones proteicas reversibles. La cascada que controla la glucogenólisis conduce a la activación de la glucógeno fosforilasa mientras que la cascada que controla la síntesis del glucógeno conduce a la inhibición de la glucógeno sintasa. Las condiciones que activan la degradación del glucógeno inhiben la síntesis de éste, y viceversa. La actividad de la glucógeno sintasa esta controlada por fosforilación, mediante mecanismos comparables a los que controlan la degradación del glucógeno por la fosforilación, pero que tienen efectos inversos sobre la actividad enzimática.

83 BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO FUNCIONES DEL GLUCÓGENO MUSCULAR Y HEPÁTICO El glucógeno constituye la principal fuente de energía para la contracción del músculo esquelético. El hígado obtiene energía metabólica de la oxidación de los ácidos grasos, el glucógeno hepático sirve como fuente de glucosa sanguínea que se transporta a otros tejidos para su catabolismo. El hígado es un glucostato, detectando las concentraciones de glucosa sanguínea y ajustando consecuentemente la síntesis y degradación del glucógeno; gran parte de esta regulación comporta el control de la glucógeno sintasa y la fosforilasa. Par cumplir esta función el hígado contiene unas reservas de glucógeno relativamente elevadas (2-8% de su peso). El hígado regula las concentraciones sanguíneas de glucosa en parte mediante el control de su glucógeno sintasa y fosforilasa.

84 BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO ENFERMEDADES DEL ALMACENAMIENTO DEL GLUCÓGENO Producidas por mutaciones de las enzimas del metabolismo del glucógeno. Pueden ser muy graves y generalmente se deben a un almacenamiento de cantidades anormales de glucógeno o al almacenamiento de un glucógeno con una propiedades anormales (falla en su degradación). Una de las primeras enfermedades de almacenamiento de glucógeno que se describió fue la enfermedad de von Gierke (aumento crónico del tamaño del hígado por déficit de glucosa-6-fosfatasa o de la enzima desramificante para su degradación) Las mutaciones en el ser humano que afectan a las enzimas del metabolismo del glucógeno pueden tener consecuencias clínicas benignas o profundas.

85 DEFECTOS CONGÉNITOS DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO EN EL SER HUMANO