A. Albert Marí N. V. Jiménez Torres

Transcripción

1 CAPÍTULO FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES A. Albert Marí N. V. Jiménez Torres La administración de Unidades Nutrientes Parentexales (UNP), formuladas como mezclas de macronutrientes y micronutrientres contenidas en un envase único, constituye lo que se denomina mezclas ternarias, mezclas "todo en uno" o mezclas "tres en uno". Su utilización en pacientes subsidiarios de nutrición parenteral, ingresados o no ingresados en los hospitales,' lenta t últiples ventajas respecto a la administración separada de nutrientes. ' Ahor,bien, estas mezclas ternarias son químicamente complejas, por cuanto están constituidas por más de 50 especies diferentes, con alto potencial de interacción entre si y su entor3e, oxígeno, temperatura y luz), durante su elaboración, administración al pacient conservación. Estas circunstancias exigen controlar el elevado riesgo de inest áil t incompatibilidad, siempre de resultados negativos en el paciente. En 1994 la Food and Drug Administration (FDA) y la Sociedad Americana de Farmacéuticos de Hospital (ASHP), emitieron unas alertas en relación con la detección de precipitados de fosfato de calcio en mezclas dertttrición parenteral asociados a dos casos de distrés respiratorio y muerte en otros dos pacientes. ' Estos hechos han abierto un

2 470 MEZCLAS INTRAVENOSAS YNUTRICIÓN ARTIFICIAL debate dentro de esta Sociedad, aún no resuelto, sobre los riesgos y beneficios de la administración de lípidos conjuntamente con el resto de los nutrientes. 5' 6'' En cualquier caso, ha servido para insistir en la importancia de desarrollar unas buenas prácticas de elaboración de las UNP a fin de garantizar la seguridad y efectividad de esta terapéutica. Por tanto, la estabilidad y compatibilidad de las mezclas nutrientes, es una de las responsabilidades más importantes de los farmacéuticos, que debe asumirse como un aspecto más del cuidado al paciente. 8 '9 Los estudios sobre nutrición parenteral no forman parte, en general, del curriculum del farmacéutico a nivel de pregrado. Además, la información que proveen los laboratorios fabricantes sobre estos aspectos es, con frecuencia, limitada 10 y los estudios publicados no siempre son extrapolables a la práctica individual de cada servicio de farmacia.9 Por otro lado, la ausencia de uniformidad en la elección de parámetros clave y en los métodos analíticos utilizados para evaluar la estabilidad y compatibilidad de nutrientes, se traduce en diversidad de resultados, condiciones idóneas de conservación y tiempo de caducidad de las UNP. Las soluciones a este problema, propias de cada equipo de nutrición parenteral, requieren el diseño de formulaciones y su validación, con estudios fisicoquímicos y microbiológicos científicamente correctos. Además, estos equipos multidisciplinares de nutrición deben promover la utilización de protocolos, la educación y entrenamiento de los mismos para la monitorización de efectos adversos en los pacientes y el control de calidad de las unidades nutrientes elaboradas. 1. ESTABILIDAD Y COMPATIBILIDAD DE MACRONUTRIENTES Y MI- CRONUTRIENTES EN LAS UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES Los principales factores determinantes de la viabilidad clínica de la mezclas ternarias hacen referencia a la estabilidad de las emulsiones lipídicas, al riesgo de precipitación de sales fosfatocálcicas y a la estabilidad de las vitaminas. I.1. Aminoácidos Las disoluciones aminoacídicas contienen aproximadamente 20 aminoácidos caracterizados por su punto isoeléctrico (pi) y su pka que, en función del ph de la mezcla final, determinan el porcentaje de su forma fónica y su capacidad tampón. Los aminoácidos (AA) destacan por su efecto protector en la unidad nutriente parenteral al prevenir la inestabilidad de las emulsiones lipídicas y la precipitación del calcio y oligoelementos. Además, por su capacidad tampón, amortiguan las soluciones de bajo

3 FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTR/ENTES PARENTERALES 47l ph reduciendo su efecto desestabilizador sobre la emulsión lipídica. Presentan acción tensoactiva y tienen capacidad hidrófila por lo que se adsorben sobre la superficie del glóbulo lipídico, por otra parte los aminoácidos básicos (arginina, histidina y lisina) al presentar un pl superior al ph habitual de la unidad nutriente, están cargados positivamente e interaccionan con la carga negativa de los fosfolípidos, ambos efectos potencian el efecto de barrera mecánica del emulsificante. 2 Asimismo, estos aminoácidos compiten con los cationes divalentes y trivalentes por los lugares de unión de los fosfolípidos, a la vez que actúan como quelantes de éstos, ambos mecanismos disminuyen el efecto inestabilizante de los cationes. Todas estas acciones dependen del ph final de la UNP y de la concentración y proporción de aminoácidos básicos y ácidos en la mezcla resultante. Los aminoácidos también presentan problemas de degradación o incompatibilidad al mezclarlos con otros nutrientes. Así, la exposición a la luz provoca reacciones de fotólisis, " la riboflavina puede acelerar la fotodegradación de metionina, prolina, triptófano y tiroxina. 12 El oxígeno oxida a los aminoácidos, los envases EVA y PVC son permeables al oxígeno, por tanto el tiempo de almacenamiento influye negativamente '3 en las reacciones de óxido-reducción. El bisulfito sódico, antioxidante que incorporan todavía algunas disoluciones de aminoácidos, puede reaccionar con el triptófano produciendo su degradación. La reacción de Maillard o reacción del grupo amino del aminoácido con el aldehído de la glucosa, es tiempo dependiente, así pues después de unas semanas de la mezcla de aminoácidos con glucosa se origina una mezcla de productos poliméricos que confieren coloración amarilla o marrón oscuro a la unidad nutriente. Esta reacción se acelera a temperatura elevada. A valores de ph inferiores a 4, situación infrecuente en las UNP, se produce la hidrólisis de prolina e histidina. '4 Finalmente, la presencia de cobre en la mezcla puede dar lugar un precipitado de sulfuro de cobre (CuS), al reaccionar con el grupo sulthidrilo de la cisteína. " 1.2. Emulsiones lipídicas Los lípidos para administración intravenosa son emulsiones del tipo 0/W en las que la fase interna oleosa, aceite de soja o aceite de oliva, forma glóbulos dispersos en la fase externa acuosa. El exceso de energía asociada a la superficie de los glóbulos da lugar a un sistema termodinámicamente inestable, y en consecuencia los glóbulos de la fase interna tienden a agruparse con el tiempo, pudiendo, en situaciones extremas, dar origen a una separación de fases.

4 472 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL cn, 0=o cin, CH` ch-o o-r-o ó c 1, c, p1,-n' -- 9k Aceite Agua e $ e e Fase acuosa a e e e r99 n O e np o 1~+~W e e 'l, e 9 ww o o e Aceite O e e `,' 9 e pr o e o e o m e v e e e Figura Orientación de los fosfolípidas (figura izquierda) y representación de la doble capa difusa electrostática en la superficie del glóbulo lipídico (figura derecha), adaptado de Barnett. 16 A fin de minimizar esta tendencia a la inestabilidad, a estos sistemas lipídicos se les incorpora la lecitina de huevo corno agente emulsificante. El emulsificante actúa por dos mecanismos 2' 17 : a) mecánico, por adsorción alrededor de cada partícula oleosa formando una película interfacial, de tal manera que la fracción lipófila está orientada hacia la fase oleosa y la fracción hidrófila hacia la fase acuosa (Figura 18.1). Esta organización de los fosfolípidos disminuye la tensión interfacial, las fuerzas atractivas de Wan der Waals y además constituye una barrera elástica que previene la fusión de los glóbulos; h) electrostático, los radicales del grupo fosfato y las bases nitrogenadas del emulsificante están ionizados en función de su pka y del ph del medio. A ph entre 5,S-9 el grupo fosfato confieren carga superficial negativa a los glóbulos lipídicos, que causa repulsión electrostática de los glóbulos entre sí. Alrededor de esta carga negativa existe una capa de cationes y a continuación una capa difusa de aniones y cationes (Figura 18.1) que genera una carga neta, medible por el potencial Z o electrocinético, el cual se define como el existente entre la superficie del glóbulo lipídico y la disolución. Con potenciales Z superiores a -15 mv las fuerzas repulsivas predominan sobre las fuerzas desestahilizadoras atractivas, confiriendo estabilidad al sistema. Las principales causas de inestabilidad en las emulsiones lipídicas son interacciones

5 FORMULACIÓN DE UNIDADES NU'TRIENTES PARENTERALES 473 fónicas y cambios de ph que modifican el potencial Z. 's El mecanismo de inestabilidad se debe a alteraciones en la capa de fosfolípidos que conlleva tanto una menor protección mecánica como una disminución de la repulsión electrostática. Como consecuencia de ello, puede EMULSIÓN LIYfDICA ocurrir (Figura 18.2) la agregación de glóbulos o floculación, las partía,..eis. = culas están juntas pero no fusionadas porque todavía Cl i existe la película de ooo Ce < ( r,- emulsificante alrededor de los gló () bulos, y por tanto el proceso es reversible mediante agitación. Estos agregados son de mayor tamaño y se :e:ca afma upartuid«s arml*se...f. Figura Signos de inestabilidad de emulsiones lipídicas. desplazan rápidamente a la superfi- cie de la emulsión lipídica formando una crema sobrenadante. La reversibilidad no es posible en situaciones de coalescencia, donde ocurre la fusión de agregados por rotura de la película interfacial del emulsificante formándose glóbulos de diámetro mayor., Finalmente puede darse la rotura de la emulsión, apareciendo gotículas de aceite libre flotando en la superficie de la UNP. 2 Esta separación de las fases de las emulsiones lipídicas es difícil que se produzca en las condiciones habituales de manejo de las unidades nutrientes "todo en uno". Además, el volumen de la fase dispersada no excede del 50% del volumen total de la emulsión. '9 Los diámetros de los glóbulo lipídicos de las emulsiones lipídicas para nutrición parenteral oscilan entre 0,4-1µm, situándose dentro del ámbito de tamaño fisiológico de los quilomicrones. A mayor tamaño de partícula mayor tendencia a desplazarse a la superficie de la emulsión y mayor probabilidad de fusión. En este sentido, en UNP "tres en uno", las emulsiones lipídicas que contienen mezclas de LTC/MTC han demostrado ser más estables que las que formadas únicamente por LTC, 2" y entre éstas últimas las

6 474 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL formulaciones que contienen aceite de oliva presentan mejor estabilidad física, con menor porcentaje de glóbulos de tamaño superior a 1 µm y formación de crema sobrena- ~ dante.`'' 22 - Glóbulos con tamaño superior a 5 µm de diámetro son capaces de obstruir los capilares venosos más pequeños y se han asociado con embolismo pulmonar, además un porcentaje superior al 0,4% (peso grasa) de glóbulos que superan los 5 µm de diámetro se correlaciona con inestabilidad física, con presencia de gotículas de grasa libre en la unidad nutriente. 17 Los criterios de aceptabilidad clínica de la UNP son un porcentaje superior al 99% de glóbulos lipídicos inferiores a 1 µm y ningún glóbulo lipídico superior a 6 19 µm. El ph determina el estado y grado de ionización del agente emulsificante, y por tanto las cargas de los glóbulos lipídicos y el potencial Z. En el rango de ph de máxima estabilidad (ph : 5-10), los fosfolípidos están cargados negativamente con un potencial Z aproximadamente de - 35 mv. A medida que disminuye el ph, la carga eléctrica del emulsificante se neutraliza y desaparecen las fuerzas repulsivas. Así, a ph próximo a 3 el potencial Zes cero y la repulsión electrostática mínima. 23 La mezcla de la emulsión lipídica con los nutrientes, a excepción de los aminoácidos que presentan efectos protectores, conlleva un efecto desestabilizador sobre la misma, bien por adsorción a la superficie del emulsificante bien por producir modificaciones del ph. La disoluciones de glucosa presentan ph ácido y producen una disminución del ph, sin embargo este efecto se minimiza por la capacidad tampón de los aminoácidos. '" Los electrolitos y oligoelementos son desestabilizantes, al neutralizar la carga superficial negativa de los glóbulos lipídicos. Cuanto mayor es la valencia del catión, mayor es este efecto. Su cuantificación se realiza a través de la ecuación X= a + 64b + 729c, donde X es el grado critico de agregación, definido como la concentración de electrolitos requerida para agregar la emulsión ; siendo a, b y c la concentración (mmol/l) de cationes mono, di y trivalentes respectivamente. Sin embargo, esta ecuación presenta bajo valor predictivo positivo de modo que X no se correlaciona con inestabilidad física, 17 por tanto es de escasa utilidad práctica. Entre los motivos aducidos entran el no recoger la influencia del ph, no permitir variaciones del potencial zeta, considerar la cantidad total de iones que están en disolución, mientras que realmente la complejación en la UNP disminuye las concentraciones libres de iones, y sobreenfatizar el efecto de la valencia sobre la estabilidad de la vise

7 FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PAREN'TERALES 475 lipídica.'8.' Los aniones acetato y fosfato parecen tener efecto protector por su capacidad tampón, 26 aunque existe controversia al respecto. La adición de medicamentos ácidos a la unidad nutriente o su administración en "Y", puede modificar el ph inestabilizando la emulsión lipídica. 27 Fuera del rango de temperatura establecido por el fabricante, existe una mayor modificación del peso específico de las fases del sistema, de la viscosidad de las grasas y la estabilidad del emulsificante. '9 La esterilización por calor libera ácidos grasos libres que resultan en disminución del ph, este efecto se ve aumentado por el tiempo de conservación que favorece la hidrólisis lenta de los fosfolípidos. 28 El orden de adición de lípidos en la UNP también es un factor a considerar. Así, la incorporación de los lípidos al final del proceso de mezclado, incrementa la estabilidad al disminuir el porcentaje de glóbulos lipídicos superiores a 4.tm del 5% al 1%. 29 Además, evita enmascarar la presencia de precipitados y facilita el control visual. I.3. Vitaminas Entre los componentes menos estables de los incorporados a las UNP, las vitaminas alcanzan el paradigma al degradarse la mayoría de forma importante más allá de las primeras 24 horas tras su adición. Sin embargo, al revisar la estabilidad e incompatibilidad para cada una de ellas existe gran variedad de datos de degradación, debido a la multitud de factores que afectan su integridad fisicoquímica. Como norma general, su estabilidad se limita a 24 horas cuando se incorporan a las UNP. Los principales procesos de degradación de las vitaminas son la fotólisis, la adsorción al plástico PVC y las reacciones redox. Cuando la degradación de una vitamina es por exposición a la luz o absorción al material plástico, hay que considerar el tiempo y grado de exposición, las características de los envases y equipos de perfusión, así como el tiempo de almacenamiento y administración. La luz ultravioleta es la responsable de la fotólisis química de las vitaminas, por tanto la luz solar produce fotodegradación en mayor medida que la artificial. El retinol (vitamina A) es la vitamina más fotosensible, con pérdidas próximas al I00%~ en pocas horas tras exposición a luz solar directa, seguida de riboflavina (vitamina B 2 ) y fitoquinona (vitamina K 1 ), también se ha descrito fotodegradación en menor proporción de piridoxina."" 323"`'` Los oligoelemen(os se comportan como catalizadores de la fotodegradación de las vitaminas hidrosolubles pero no de las Iiposoluhles, '2 por el contrario los lípidos actúan como protectores por su opacidad.'`3' La adsorción al

8 476 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL PVC de la vitamina A depende del tipo de éster, así mientras el acetato de retinol se adsorbe al PVC, el palmitato no presenta esta interacción. 32 Las más importantes causas de degradación química de vitaminas son la oxidación del ácido ascórbico y la reducción de la tiamina. El ácido ascórbico (vitamina C) es la menos estable de todas las vitaminas, se degrada por reacción directa con el oxígeno disuelto en la unidad nutriente. El primer paso de esta reacción, que es reversible, consiste en la formación del ácido dehidroascórbico similar en actividad al ácido ascórbico; el estadio final de la degradación es el ácido oxálico, altamente reactivo con el ión calcio, formando un precipitado insoluble de oxalato cálcio. 36 La cantidad de ascorbato degradado se correlaciona con la cantidad de oxígeno presente, en este sentido las bolsas multicapa, 100 veces menos permeables al 02 que las monocapa EVA, minimizan las pérdidas por oxidación. " La velocidad de esta reacción está gobernada por la temperatura y presencia de oligoelementos, fundamentalmente de cobre, cuya acción catalítica se minimiza por el efecto complejante de la cisteína. 38 La tiamina o vitamina B 1 es fácilmente degradable por reducción en presencia de bisulfito sódico antioxidante utilizado en disoluciones de aminoácidos, 30' 35 actualmente no está presente en la mayoría de infusiones de aminoácidos o bien se encuentra a concentraciones entre 1,5-6 meq/l, dependiendo de presentaciones. Esta degradación depende de la concentración de bisulfito, así concentraciones finales iguales o superiores a 3 meq/l, producen degradación significativa de tiamina 35 y también de vitamina A. 30 Al aumentar el ph por encima de 6,5 se produce la hidrólisis de la tiamina y se incrementa la pérdida de vitamina C. El ph y la temperatura son factores determinantes en todos estos procesos. El tocoferol y el ácido fólíco son relativamente estables frente a estos factores en la UNP.30' 35 Sobre otras vitaminas, como nicotinamida, pantotenol, cianocobalamina, biotina y ergocalciferol la información disponible no permite establecer recomendaciones Oligoelementos Las UNP se formulan habitualmente con cobre (Cu +` ), cinc (Zn+2), manganeso (Mn +z ) y cromo (Cr +3 ). Los preparados de oligoelementos disponibles en España permiten además suplementar selenio (Se +4 ), molibdeno (Mo+`'), hierro (Fe +3 ), iodo (1) y flúor (F"). Sin embargo, se necesita determinar los requerimientos óptimos de cada uno de estos elementos traza, a fin de desarrollar soluciones de oligoelementos adaptadas

9 FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES 477 las necesidades individuales, para no administrar dosis excesivas de algunos oligoelementos en pacientes con determinadas enfermedades. 39 La escasez de estudios fisicoquímicos para resolver los problemas de estabilidad y compatibilidad de los oligoelementos en UNP, se explica porque las dosis mínimas diarias requeridas se traducen en aportes bajos, que una vez incorporados a las UNP presentan concentraciones muy inferiores a los límites de detección de las técnicas analíticas de determinación disponibles. La contaminación por elementos traza durante la elaboración manual o con mezclador automatizado, contribuye mínimamente al aporte de oligoelementos. 40 Sin embargo, la contaminación por zinc y cromo de las soluciones de nutrientes, puede superar los aportes recomendados en pacientes pediátricos. 41 Los elementos traza u oligoelementos son susceptibles de participar en un amplio grupo de procesos, entre ellos, cabe destacar la floculación con lípidos al tratarse mayoritariamente de cationes divalentes y trivalentes, la catalización de reacciones redox de degradación de las vitaminas y la complejación con aminoácidos. En este último aspecto, en un estudio de simulación de equilibrio entre especies libre y complejadas, el zinc, cobre y manganeso se encuentran casi en un 100% complejados con histidina o glicina, lo que minimizaría el riesgo de precipitación. 24 El ph presenta una influencia importante sobre la composición del complejo mayoritario formado con zinc. En disolución acuosa, los olígoelementos manganeso, zinc, cromo, hierro y cobre pueden precipitar como hidróxidos, carbonatos, sulfuros y fosfatos. La precipitación de oligoelementos con los fosfatos es la incompatibilidad más frecuente de los oligoelementos en las UNP. En presencia de dosis en exceso de calcio y fosfato, se obtuvo un precipitado que contenía además de fosfato cálcico, fosfato de hierro en cantidades importantes, y fosfatos de zinc, cobre y manganeso. 4 2 La precipitación como hidróxidos es ph dependiente, por tratarse de cationes ácidos, por lo que su estabilidad en disolución exige un medio ácido. Así, valores de ph superiores a 5,5 pueden producir precipitación como hidróxidos, ; que puede minimizarse si se formulan como sales de sulfato o complejos, en vez de cloruros. 44 La incompatibilidad con carbonatos y sulfuros, no es frecuente ya que el primero no suele estar presente en las unidades nutrientes y la precipitación como sulfuro exige la degradación previa de la cisteína. Así, se ha descrito precipitación de CuS, tras reaccionar el cobre con grupos sulfhidrilos del aminoácido cisteína. j545 En este sentido, las

10 478 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL formulaciones que contienen cisteina, baja concentración de glucosa y carga salina elevada, presentan riesgo de formación de sulfuros metálicos insolubles, por precipitación de cobre y zinc. 46 Sin embargo, en formulaciones pediátricas, con mayores requerimientos de cisteina al ser aminoácido esencial para niños menores de 1 año, no se ha evidenciado precipitación visible de CuS, asimismo las pérdidas de ambos nutrientes tras filtración son inferiores al 10%, en las 24 horas siguiente a la adición del aminoácido. 47 Las sales de selenio pueden reducirse a selenio elemental insoluble cuando se añade ácido ascórbico a la unidad nutriente en cantidades suficientes para disminuir el ph, 42 sin embargo en las concentraciones habitualmente usadas en la práctica clínica, esta incompatibilidad es poco probable si el ph se mantiene igual o superior a Electrolitos Los requerimientos de electrolitos son variables en función de las necesidades individuales, y generalmente no limitados por problemas de compatibilidad para sodio, potasio, cloro y acetato. Estos dos aniones se deben ajustar, para no modificar el balance ácido/base, a una relación molar igual o próxima a la unidad. Por el contrario, los cationes divalentes como magnesio y calcio, cuando se incorporan en cantidades suficientes para cubrir los requerimientos diarios pueden causar problemas de precipitación. 39 En este contexto, la principal amenaza de la compatibilidad de los electrolitos en la UNP la representa la precipitación de calcio y fosfato. La problemática derivada de la incorporación de calcio y fosfato a las unidades nutrientes parenterales ha merecido la atención de los expertos en nutrición parenteral. La precipitación de calcio-fosfato en las mezclas de nutrición parenteral es de importantes consecuencias clínicas para el paciente, 4 pero no es predecible por simples cálculos al depender de múltiples factores. 49 El ión fosfato es poliprótido, presenta varias constantes de disociación en solución acuosa, y las distintas sales que se forman con el calcio tienen diferente solubilidad (Figura 18.3). La sal monobásica (fosfato dihidrógeno) es 60 veces más soluble que la dibásica (fosfato monohidrógeno), y ésta es más que el ión fosfato. 50 El pka rige la especie fosfato en disolución para cada valor de ph.

11 FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENT ERALES H 3PO4 Kal 1l 2 H+ Ka2 2 H 2POar V 2 Cae+ + 2 HPO42 2 CaHPO 4 (S) V (precipitado cristalino) Ka3 r~ 2 H + Ca3(P04)2 (S) Al- (precipitado 3 Ca e+ + 2 PO43- amorfo) Figura Equilibrio químico de precipitación Calcio-Fosfato. Los precipitados de calcio y fosfato pueden formarse tanto durante el proceso de mezclado de los componentes de la UNP, como tras su elaboración durante el período de almacenamiento. Desde el punto de vista fisicoquímico, cabe diferenciar dos ciones a) precipitación inmediata, claramente visible durante el proceso de mezclado formándose un precipitado blanco, tloculante y amorfo cuya estructura corresponde al fosfato cálcico (Ca 3(PO 4)2), y h) precipitación mediada por el tiempo, que puede ser visible o no, ocurre por cristalización del fosfato dibásico cálcico (CaHP0 4), aparecen cristales semitrasparentes y bien definidos, normalmente adheridos a los lados del contenedor, pero que también pueden formarse en la línea de perfusión o en el catéter, obturándolo.' La precipitación del ión calcio con el ión fosfato raramente es un proceso inmediato, habitualmente pueden pasar varias horas antes de que sea visible ; así, la formación del precipitado cristalino puede requerir hasta 24 h. 49 La precipitación entre calcio y fosfato, cuando ambos iones son incorporados a las UNP, está mediada por factores que se pueden clasificar en directos e indirectos (Tabla 18.1). Los primeros, el ph y la concentración de ambos iones, determinan cuanti-

12 480 MEZCLAS INTRAVENOSAS YNUTRICIÓNARTIFICIAL tativamente el producto iónico. Los factores indirectos son aquellos que modifican en mayor o menor grado los anteriores. Tabla Factores que influyen en la precipitación del calcio yfosfato. 53 Factores directos ph - Concentración de calcio Concentración de fosfato Factores indirectos - Preparación Fuente de calcio Fuente de fosfato - Concentración de magnesio Aminoácidos: composición y concentración - Orden de adición - Conservación Temperatura Tiempo - Administración Temperatura ambiental y corporal Velocidad de perfusión El ph es el factor más importante de cuantos influyen en la solubilidad de calcio y fosfato, por cuanto define cualitativamente y cuantitativamente las especies fosfato en disolución. En consecuencia, regula la compatibilidad de cualquier sistema Ca-P de forma determinante. Por tanto, todos aquellos factores que condicionan el ph final de la mezcla van a influir en la precipitación. El ph ácido favorece la forma monobásica del fosfato, más soluble. A ph=5,4 el 96% se encuentra como la forma monobásica, con menor riesgo de precipitación, mientras que a ph=7,4 la terma dibásica predomina. 50 La influencia del ph del medio en la precipitación Ca-P se refleja en el nomograma de la Figura 18.4, construido a partir de disoluciones específicas de nutrientes. Este nomograma ha sido validado en situaciones extremas como son las UNP neonatológicas cuya representación, en el nomograma, se describe mediante los diferentes símbolos que aparecen en la parte inferior del mismo. 54 Cuando el par de valores de concentración de calcio y fosfato, se sitúa en o por encima de la curva de precipitación del ph correspondiente a la unidad nutriente, estos aportes resultaran en precipitación. Como se observa la solubilidad Ca-P disminuye al aumentar el ph final de la mezcla, así a ph igual a 5 mayor concentración de calcio y fosfato se requiere para la precipitación.

13 FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTE_'RALES 481 Figura Nomograma de compatibilidad calcio-fosfato en función del ph El segundo factor en importancia para la precipitación de ambos iones, es la concentración final de calcio fónico libre, que depende fundamentalmente del grado de disociación de la sal de calcio empleada. Las sales inorgánicas (C1 2Ca) están más disociadas que las sales orgánicas (gluconato Ca). Otro tanto ocurre con las sales de fosfatos, entre las sales inorgánicas, el fosfato monobásico es de elección. Entre las sales orgánicas el glicerofosfato sódico, no disociable, ha demostrado que es biodis-

14 482 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL ponible y compatible en un amplio rango de ph 55 y resuelve el problema de la incompatibilidad en pacientes con altos requerimientos Ca-P, así como en pacientes pediátricos neonatos de bajo peso. 56 Las sales de calcio y fosfatos pueden presentarse en otras formas que favorezcan su solubilidad en las unidades nutrientes, por ejemplo formando complejos con aminoácidos o bien unidas al emulsificante de la emulsión lipídica. 50 Las disoluciones glucosadas y medicamentos ácidos, pueden provocar una disminución en el ph, lo cual favorecería la estabilidad de calcio y fosfato. Sin embargo, los fosfatos son tampones a ph entre 5-5,6 y amortiguan este efecto. La fuente de aminoácidos utilizada es importante tanto por su composición, como por su concentración final en la mezcla nutriente. A valores medios de ph y concentración igual o superior a 2,5%, algunos aminoácidos actúan complejando los iones calcio y fosfato, favoreciendo la compatibilidad. 57 En este sentido, un estudio simulado de complejación, ha confirmado que el calcio y el magnesio se encuentran en más del 60% complejados por la glicina, 24 si bien este proceso es ph dependiente. Las disoluciones de aminoácidos juegan otro papel importante que es su capacidad tampón frente al ph, en relación directa con su composición. Las concentraciones de arginina, histidina y lisina, en forma catiónica a los valores de ph habituales de las UNP, determinan el valor de la acidez titulable de las disoluciones de aminoácidos. El magnesio ejerce un efecto positivo al formar complejos más solubles y estables con los iones fosfato, cuantitativamente más importantes que los de calcio. La magnitud de este efecto se ve favorecida al aumentar el ph y cuando la relación molar de Mg/Ca es inferior a 2. 5" Respecto al orden de adición a la unidad nutriente, la incorporación del magnesio tras el fosfato, disminuye la concentración de fosfato en solución susceptible de reaccionar al adicionar el calcio, disminuyendo el riesgo de precipitación de sales fosfatocálcicas. La temperatura elevada produce un desplazamiento de los valores pka del ácido fosfórico favoreciendo la sal dibásica y además aumenta el grado de disociación de las sales de calcio orgánicas, lo que incrementa el riesgo de formación de precipitados. En el intervalo de 5-37 C existe una relación inversamente proporcional entre la temperatura y la compatibilidad Ca-P. 5`9 El tiempo de envejecimiento favorece la formación del precipitado cristalino. Finalmente, el calcio y el magnesio también puede reaccionar con el ión bicarbonato precipitando como carbonato cálcico y magnésico insoluble. Además la incorpo-

15 FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES 483 ración de bicarbonato a la UNP acídica puede resultar en la formación de dióxido de carbono, por lo que se desaconseja. II. ASPECTOS PRÁCTICOS EN LA METÓDICA DE ELABORACIÓN, CON- SERVACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PAREN- TERALES De los apartados anteriores se deduce que el riesgo de incompatibilidad e inestabilidad de las unidades nutrientes parenterales es muy elevado, y puede derivarse en morbilidad y mortalidad para los pacientes. La degradación de nutrientes siempre está presente en un medio tan complejo químicamente como son las UNP, sin embargo, existe poca evidencia de que los problemas de estabilidad causen daño clínico a corto plazo." El mayor riesgo deriva de la administración de macroprecipitados sólidos como CaHPO4, o líquidos como la administración de gotículas de grasa libre." Las recomendaciones para reducir el riesgo iatrogénico asociado a la NPT, de la FDA y ASHP del año 1994, 4 las del grupo de trabajo sobre aspectos farmacéuticos de la nutrición de la Sociedad Española de Nutrición Parenteral y Enteral (SENPE) 63 y las directrices recientemente elaboradas por la American Society of Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN)," así como las publicadas por diversos autores, se resumen a continuación. II. 1. Directrices en el diseño de Unidades Nutrientes Parenterales Los errores de omisión o de dosificación, tanto por exceso como por defecto, de nutrientes en formulaciones parenterales, exigen la validación de las UNP individualizadas y representan una de las responsabilidades principales del farmacéutico integrado en un grupo activo y multidisciplinario de nutrición artificial :0 Es responsabilidad del farmacéutico asegurar que la NPT se prepara, etiqueta, controla, almacena, dispensa, distribuye y administra adecuadamente. La Tabla 18.2 informa de los criterios a aplicar para la validación farmacéutica de UNP. La ASPEN39 a fin de evitar errores en el diseño recomienda desarrollar modelos de prescripción de formulaciones estándar, tanto para pacientes adultos como pediátricos (Figura 18.5). Estos modelos pueden ayudar al prescriptor a diseñar una formulación completa, balanceada y físicamente compatible, que satisfaga los requerimientos nutricionales diarios de pacientes sin alteraciones orgánicas. No obstante, se recomienda

16 484 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL revisar la adecuación de los aportes en base a requerimientos clínicos normales de la población a la que pertenezca el paciente, y valorar si una enfermedad o condición clínica requiere una dosis fuera del ámbito estándar.61' 62 Tabla Validación farmacéutica de Unidades Nutrientes Parenterales a) Garantizar la compatibilidad de todos y cada uno de los componentes entre sí y con los fármacos adicionados b) Asegurar la estabilidad de todos y cada uno de los componentes entre sí y con los fármacos adicionados c) Confirmar que los aportes de macronutrientes y micronutrientes son compatibles con los requerimientos establecidos para el grupo de población al que pertenece el paciente d) Identificar cualquier omisión y/o cambio significativo en el aporte diario de nutrientes y fármacos e) Comprobar que la vía y sistemas de administración son acordes con el tipo de nutrición parenteral formulada para el paciente La relación de macronutrientes, que puede mezclarse garantizando la integridad de la emulsión lipídica, no están todavía claramente definida. Se recomienda una concentración de final de aminoácidos mayor al 2,5% y una relación aminoácidos básicos/ácidos superior 1,5, ya que estas relaciones mejoran la estabilidad al potenciar el efecto tampón y quelante de los aminoácidos. En UNP de prematuros y/o neonatos, las concentraciones iniciales de aminoácidos pueden oscilar entre 0,5% a 1%, además el pequeño volumen y mayor concentración de electrolitos y glucosa, suponen un alto riesgo de inestabilidad y requieren mayor vigilancia. 63 Se recomienda una concentración final de glucosa entre 10-23%. En neonatos y niños de menos de un año se recomienda emplear emulsiones lipídicas al 20%, ya que presentan más calorías por unidad de volumen y menor contenido de agente emulsificante por gramo de grasa, resultando en una concentración más fisiológica de lipoproteinas circulantes. 39

17 FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES 485 HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PFSET VALENCIA Apellidos Servicio Dr. (I ) Ubicación Sección: Fecha: Nombre N H.C. F.Nacimiento SOLICITUD PREPARACIÓN UNIDAD NUTRIENTE PARENTERAL DIAGNÓSTICO : Peso (Kg) : NORMALIZADA INDIVIDUALIZADA NP-1 NP-II (h) (c) ml ANALITICA Fecha Calorías totales (Kcal) SANGRE Nitrógeno (g) 9,1 13, Proteínas totales Aminoácidos 55 85, Albúmina lípidos (g) Osmolaridad Glucosa (g) Urea Cal. No protéicas/ N (Kcal/g) Glucosa Volumen MIL) 25(0) Cl Ac0 (meq) 10( Na ' CI meq) K' K (nieq) Creatinina Na (meq) , Triglicéridos Mg (ml:q) Colesterol Ca (meq) 4,5 14, GO'r P Orinad) GPT E?TL (ml,) ORINA Insulina - Volumen/24h Osinolaridad (ul(>sm/1.) (sniolaridad,,,,,,,,,,,, PH _ 6 5,6 Urea Glucosa Cl (a) indicar unidad nutriente ej : NP-I ; (h) cumplimentar por el médico ; (c) cumplimentar por el farmacéutico NOTAS: La composición de la unidad nutriente no se cambiará salvo nueva solicitud del médico. El impreso original se adjuntará a la historia clínica y la copia se entregará a la UTIV del Servicio de Farmacia. La prescripción de unidad nutriente individualizada aconseja comunicarse con el farmacéutico previamente a su preparación. FECHA SOLICITUD : FECHA INICIO: MÉDICO FARMACÉUTICO (1) MÉDICO RESPONSABLE DHI, PACIENTE Figura Modelo estandarizado para la solicitud de unidades nutrientes parente - rales.

18 486 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL En relación a los micronutrientes, si no se dispone de información sobre la estabilidad y compatibilidad de oligoelementos y vitaminas, se aconseja : 53 a) administrar de forma alternante (cada 48 horas) los oligoelementos y las vitaminas. b) incorporar los oligoelementos de modo permanente a la nutrición y administrar las vitaminas por vía IM o IV según sean liposolubles o hidrosolubles. Respecto a los electrolitos, la SENPE propone utilizar como valor orientativo el grado crítico de agregación, que proporciona una guía para predecir el efecto desestabilizador de los cationes.' Cuando se requiera un anión alcalinizante y para evitar la precipitación de calcio y magnesio, se recomienda utilizar acetato en vez de bicarbonato, por cuanto que presentan mol a mol el mismo poder alcalinizante. 39 Las dosis de calcio a aportar en las UNP no está claramente definida. Se puede mantener un balance positivo de Ca +2 con la administración de meq (5-7,5 mmol) de calcio por día, raramente están indicados más de 20 meq (10 mmol) de calcio diarios; aportes superiores deben de ser cuestionados y revisados. `'' Aportar fósforo por debajo de las cantidades recomendadas puede conducir a un déficit del mismo, sin embargo, no ocurre así con el calcio para el que existe un preciso mecanismo regulado por la hormona paratiroidea, que moviliza las reservas de calcio óseo para mantener las concentraciones en plasma dentro de la normalidad. Por tanto, proporcionar menos calcio no tendrá repercusiones clínicas inmediatas, a menos que se trate de pacientes susceptibles, como mujeres postmenopáusicas o pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. De nuevo, especial problema plantean las UNP pediátricas, donde los mayores requerimientos de Ca-P y el menor volumen, se traducen en concentraciones altas próximas al límite de precipitación. Ante la dificultad de predecir y controlar los múltiples factores de riesgo favorables y desfavorables en la precipitación de calcio y fosfato, se recomienda construir perfiles de solubilidad y/o ecuaciones matemáticas que permiten calcular el aporte de calcio en función del aporte de fosfato o viceversa. La solubilidad del calcio y del fosfato se debe calcular sobre el volumen al cual son adicionados y no sobre el volumen final; además, hay que considerar los iones fosfato de la solución aminoacídica al calcular la dosis de fosfato a añadir y la concentración final.`' Si la cantidad de Ca +2 y fosfato de la UNP están próximas al límite de precipitación, se recomienda: a) utilizar sales orgánicas de calcio o fosfato. 49 '5' En nutriciones pediátricas se acon-

19 FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTE.S PARENTERALES 487 seja el glicerofosfato sódico o la glucosa-l-fosfato, ya que sus límites de precipitación con calcio superan a las concentraciones habitualmente utilizadas en clínica. 63 b) administrar el calcio por otra vía, en este caso el calcio debe de diluirse convenientemente y administrarse lentamente (<0,3 mmollminuto), para evitar reacciones adversas graves. 4 '63 Sin embargo, en la administración en "Y" con la UNP, el riesgo de precipitación persiste porque la mezcla que contiene los fosfatos se encuentra en la línea de infusión con una solución con una alta concentración de ca.' El ph final de la UNP debe oscilar entre 5-6. Un ph acídico favorece la estabilidad del calcio con el fosfato pero puede ser flebógeno, por el contrario el ph de máxima estabilidad de las emulsiones lipídicas es de 5-10, es necesario, por tanto, alcanzar un equilibrio entre ambos factores. Se aconseja que el volumen final de la formulación sea superior a 1500 ml, para garantizar concentraciones compatibles de los nutrientes. En general, no deben de adicionarse fármacos a la mezcla nutriente parenteral, salvo que su estabilidad esté bien documentada y existan razones claramente ventajosas.' Como norma, debería darse prioridad a la administración de medicamentos por otra luz del catéter y, en segundo lugar, en "Y".6' II. 2. Directrices en la preparación de Unidades Nutrientes Parenterales El primer paso de la preparación consiste en la revisión de la prescripción. Se recomienda comparar la prescripción actual con la prescripción previa, a fin de detectar desviaciones importantes que deben ser cuestionadas y clarificadas, como omisiones de nutrientes, modificaciones de dosis y/o de volumen u otro componente que alerte de fluctuaciones extremas día-día. '`" En este sentido, pueden ser de utilidad, como método de control y validación, programas informáticos para mezclas de nutrición parenteral programados con alertas para indicar al farmacéutico cuando las dosis de nutrientes se encuentran fuera del ámbito aceptado (Figura 18.6). Distintos laboratorios farmacéuticos disponen de programas para detectar posibles incompatibilidades en la UNP a elaborar que permiten predecir la caducidad de la mezcla parenteral elaborada con sus productos, la compatibilidad de sus componentes, e incluso si la unidad nutriente diseñada no es estable informar de los motivos de inestabilidad o incompatibilidad. En el futuro se prevé un desarrollo en la investigación sobre características de estabilidad y seguridad de la nutrición parenteral. 's

20 488 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL Valores normales en neonatos : 3-4 meq/kg Safe practicas for parenteral nutrition (ormulations. JPEN 22 :49.67,1998 Figura Alerta injórmatizada indicando dosis de nutrientes fuera del ámbito terapéutico La directrices prácticas recomendadas por la ASPEN consisten en revisar el contenido calórico, proteico, electrolítico, vitamínico de oligoelementos, así como el aporte de fluidos y fármacos, para asegurar que se provee una formulación de nutrientes completa y balanceada para la adecuada utilización y asimilación por el organismo. Así como, valorar la adecuación de la dosis (cualquier dosis fuera del ámbito normal no explicada por una condición o historia clínica del paciente, debe ser cuestionada y clarificada antes de la elaboración), y potencialidad de problemas de estabilidad y compatibilidad para cada uno de los componentes de la UNP. 3 Para evitar la contaminación por oligoelementos de las soluciones de nutrientes, se recomienda almacenar los envases en posición vertical, para minimizar el contacto de las soluciones con tapones de caucho o vidrio, así como utilizar preferentemente productos recién elaborados y del mayor volumen posible y práctico.4' Además, para

21 FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES 489 prevenir degradación de nutrientes, por ejemplo la oxidación del triptófano, se recomienda mantener en sus embalajes originales hasta el momento de su utilización." Para evitar la cesión de plastificantes (dietil-hexil-ftalato), se aconseja utilizar bolsas de plástico EVA, además por su menor permeabilidad al oxígeno presentan una ventaja adicional respecto al PVC. En mezclas que contengan vitaminas y oligoelementos son recomendables las bolsas multicapa, especialmente si se elaboran UNP a largo plazo que llevan incorporadas las vitaminas.' El orden de elaboración es muy importante, tanto si se usan métodos automatizados como manuales, es necesario definir el orden de mezclado, optimizar y validar la secuencia de elaboración para prevenir incompatibilidades potencialmente letales, a fin de disponer de un método seguro y efectivo. `' En cualquier caso, se recomienda revisar la bibliografía actual y seguir las instrucciones de los fabricantes de nutrientes y equipos de mezclado automatizado. En este sentido, a no ser que se disponga de información fisicoquímica adecuada para asegurar la estabilidad, compatibilidad y seguridad de combinaciones con los distintos productos para nutrición disponibles en el mercado, es eficiente utilizar soluciones de nutrientes del mismo laboratorio comercial. En general, se recomienda incorporar electrolitos, oligoelementos y vitaminas, directamente al envase después del mezclado final de los macronutrientes, o bien diluirlos previamente en las disoluciones glucosadas o aminoacídicas. La glucosa, electrolitos y oligoelementos pueden desestabilizar la emulsión lipídica, por lo que no se adicionan nunca directamente a la misma. La adición de calcio se realizará al final y siempre después del fosfato,' pero no de forma consecutiva para evitar el fenómeno de concentración localizada que favorece la precipitación y beneficiarse de un mayor volumen. En general, se recomienda primero la adición de fosfato a la UNP, luego el magnesio para que forme sales con el fosfato y así exista menor concentración de fosfato susceptible de precipitar con calcio, y finalmente incorporar el calcio. La emulsión lipídíca se incorpora al final de la UNP, para facilitar la inspección visual de la fase acuosa y reducir el riesgo de rotura de la emulsión por los cationes divalentes. Los elementos poco estables, como la cisteína y las vitaminas, se recomienda incorporarlos inmediatamente antes de infundir la NPT." Las propuestas de la SENPE para los sistemas habituales de llenado, por vacio o gravedad, son :`3

22 490 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIF/CIAL Método A: A.1.- Soluciones de AA + fuente de fosfato. A.2.- Soluciones de Glucosa + resto de micronutrientes por este orden: - Glucosa + vitaminas. - Glucosa + cationes monovalentes (Na y K). - Glucosa + oligoelementos (tener en cuenta que si contiene hierro, la carga trivalente puede desestabilizar la emulsión y no se podrían añadir conjuntamente con las vitaminas). - Glucosa + cationes divalentes (no introducir nunca oligoelementos y vitaminas en el mismo frasco. Añadir los cationes divalentes al final). Si no hay suficientes frascos de glucosa, los aportes se añadirán al final. A.3.- Solución multielectrolítica A.4. Lípidos. Método B: Como norma : primero, el fosfato ; segundo, el magnesio y por último el calcio. B.1.- Añadir el fosfato a la dextrosa (ph ácido, que favorece la formación de especies ácidas de fosfato y, por tanto, la compatibilidad) y el calcio a los AA en primer lugar (complejación). Distribuir los aportes en los frascos restantes. B.2.- Realizar la mezcla añadiendo primero el fosfato, después los otros micronutrientes excepto las vitaminas y el calcio, agitando regularmente de forma suave para evitar precipitación local y finalmente añadir el calcio. No añadir el fosfato y el calcio de forma secuencial. Agitar la solución y observar la posible aparición de precipitados. B.3.- A continuación añadir los preparados nutrientes coloreados (vitaminas) y por último los opacos (emulsión grasa), invirtiendo la bolsa varias veces para conseguir la homogeneidad de la mezcla. La Figura 18-7 representa la secuencia de adición utilizada en Hospital Universitario Dr. Peset. Los macronutrientes y electrolitos se incorporan de forma automatizada utilizando un mezcla comercializada de aminoácidos que contiene el aporte electrolíti-

23 FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALE;S' 491 co, excepto el calcio. Previamente a la dispensación, manualmente se adicionan el calcio y los suplementos de electrolitos (por ejemplo el potasio) necesarios para cubrir los requerimientos individuales del paciente. Además se incorporan los oligoelementos y fármacos que son estables y compatibles en las unidad nutriente. Las vitaminas se administran en perfusión IV de corta duración en "Y" con la UNP, según protocolo establecido. Respecto a los sistemas de mezclado, se aconseja utilizar equipos automatizados para incorporar los nutrientes a la UNP, que resulta ser una alternativa coste-efectiva y además disminuye los errores de composición.t6 1 Anrnofcidnn Glutma CiNa Emulsión +dectrotita 0,9 % Lipidia" (P, MR) r U Adición de: -fármacos -oligoelementos -suplementos electrolíticos -Calcio d Figura Secuencia y métodos de adición para la elaboración de UNP. Hospital Universitario Dr. Pese'. En la actualidad, existen comercializadas mezclas "tres en uno" premezcladas y bolsas para nutrición parenteral con compartimentos que mantienen separados los macronutrientes, con o sin aporte electrolítico, hasta el momento de la elaboración,

24 492 MEZCLAS IN7 RAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL con el fin de evitar incompatibilidades e incrementar el tiempo de caducidad. Sin embargo, incluso estos productos requieren algún nivel de elaboración del farmacéutico, en un ambiente estéril previamente a su utilización. 39 En estos casos, el proceso de elaboración se simplifica y se limita a incorporar los lípidos en el caso de las bolsas multicompartimento y suplementar manualmente los micronutrientes, siguiendo las directrices aquí expuestas. Estos sistemas multicompartimento pueden ser una alternativa coste-efectiva frente a las UNP elaboradas de forma tradicional, porque disminuye el número de manipulaciones y material fungible a utilizar,' además permite dedicar más tiempo al cuidado al paciente. Los pasos siguientes consisten en eliminar el aire remanente de la bolsa, a fin de disminuir el oxígeno y retrasar al máximo la oxidación de nutrientes, y agitar la UNP, mediante doble inversión para homogenizar y evitar fenómenos de floculación localizada. Se recomienda la inspección visual durante el proceso de elaboración de signos de precipitación o incompatibilidad, a fin de identificar partículas grandes, formación de partículas y/o separación de fases que representan el mayor riesgo de síndrome embólico. 4 Para eliminar partículas de gran tamaño, se pueden utilizar filtros durante la incorporación de aditivos a la mezcla nutriente parenteral ; en este caso el beneficio clínico de una segunda filtración es nulo. 39 El paso final es el etiquetado. Para facilitar la revisión de los aportes, evitar errores en la interpretación de las etiquetas y confusiones entre distintos ámbitos de la atención sanitaria, deben estar estandarizadas. Las etiquetas deben especificar clara y precisamente los aportes que va a recibir el paciente, así como la ruta de administración, día y hora de administración, fecha de caducidad e incluso el peso de dosificación del paciente. 39 La notación que más simplifica los cálculos para determinar los aportes diarios y facilitar la revisión al resto del equipo asistencial, médico y personal de enfermeria, es en g/día para macronutrientes y meq/día para los electrolítos, excepto el fosfato que se expresará como mmol/día. Además, se recomienda contrastar el etiquetado con el plan terapéutico, comprobar que los envases de nutríentes a utilizar corresponden a la hoja de trabajo y, finalmente, contrastar los recipientes de nutrientes y aditivos ya utilizados con la hoja de trabajo.'" II. 3. Directrices de conservación de Unidades Nutrientes Parenterales Almacenar las unidades nutrientes elaboradas en refrigeración y protegidas de la luz con bolsas que retengan radiaciones ultravioletas. Para aumentar la caducidad se