Alergia a los glucocorticoides: una paradoja?

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1 Alergia a los glucocorticoides: una paradoja? Iván Ferraz Amaro, Federico Díaz González y Tomás González Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna. Santa Cruz de Tenerife. España. Correspondencia: Dr. I. Ferraz Amaro. Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna. Santa Cruz de Tenerife. España. Recibido el ; aceptado para su publicación el Desde los primeros estudios de Hench y Kendall 1 en la Clínica Mayo a finales de la década de 1940 en que se demostraba el beneficio de los glucocorticoides en la artritis reumatoide, son numerosas las aplicaciones médicas que se les han atribuido, diferentes sus formulaciones químicas y variadas las vías de administración utilizadas. Del mismo modo, desde el inicio su uso se ha limitado sobre la base de la documentación de efectos adversos diversos y en ocasiones graves, por lo cual sus beneficios se han contrapesado con sus potenciales efectos secundarios. Por todos es conocida la importancia que tienen estos fármacos en la práctica clínica debido a su efecto inmunodepresor y antiinflamatorio. Aun así, no se conoce de forma completa el modo de acción de los glucocorticoides, por lo que muchos de sus efectos en los diferentes sistemas y órganos todavía nos son desconocidos. Pueden fármacos usados generalmente con fines inmunodepresores provocar reacciones inmunológicas? Esta posibilidad, aunque remota y paradójica, se ha descrito en la bibliografía médica en forma de reacciones sistémicas y locales. Las respuestas anafilácticas son aquellas que se producen por un estímulo exógeno, mediante una reacción de hipersensibilidad inmediata que lleva a una liberación masiva de agentes inflamatorios por medio de basófilos y mastocitos 2. Se diferencian en reacciones anafilácticas propiamente dichas (mediadas por IgE) o anafilactoides (no mediadas por IgE), teniendo lugar estas últimas por mecanismos en los que no participa la interacción antígeno-anticuerpo. Sus consecuencias pueden ser diversas, desde urticaria, angioedema, calambres abdominales o flushing, hasta shock anafiláctico, distrés respiratorio, edema laríngeo y muerte. Las reacciones cutáneas, por el contrario, tienen lugar mediante reacciones tipo IV de hipersensibilidad retardada, la cual se determina por tests cutáneos que se leen como mínimo 96 h o incluso 7 días más tarde. Ya Kendall, tras el inicio generalizado del uso de los glucocorticoides notificó varias reacciones alérgicas a los mismos y algunas de ellas las achacó a la sustancia en la que el fármaco había sido vehiculizado, pero en otras no pudo determinar su origen 3. Así pues, en un principio, dadas las características antialérgicas de estos fármacos, se creyó poco probable que fueran los causantes de dichas reacciones y se atribuyó este posible efecto alergénico a los distintos vehículos utilizados. Por este motivo, sólo una vez que estos vehículos concomitantemente administrados fueron descartados, se pensó en los glucocorticoides como potencialmente capaces de producir per se reacciones alérgicas. Con el fin de dilucidar este hecho incluso se han examinado mediante tests cutáneos los restos de látex que pudieran haber quedado en la punta de la jeringa después de que ésta atravesara la capucha de látex que poseen diferentes preparaciones. Solamente cuando se ha descartado la reacción a los distintos vehículos podremos atribuir a los glucocorticoides el papel de causantes de la reacción. Vamos a comentar la evidencia existente en la actualidad a favor de los glucocorticoides como fármacos capaces de producir reacciones alérgicas. A tal efecto hemos realizado una búsqueda en la base de datos MedLine desde 1968 hasta la actualidad de todas las reacciones alérgicas atribuidas a glucocorticoides centrándonos en su forma de presentación, vías de administración y preparado glucocorticoide empleado. Alergia a los glucocorticoides por vía tópica Las reacciones alérgicas tras la administración tópica de glucocorticoides son muy numerosas en la bibliografía, y las menos frecuentes son las que se producen tras administración enteral o parenteral. Los glucocorticoides se comenzaron a utilizar por vía cutánea a partir de 1952, desde los trabajos de Sulzberger y Witten 4, que demostraron su utilidad en diferentes enfermedades cutáneas. Desde entonces son múltiples las comunicaciones de alergias a glucocorticoides administrados de forma tópica 5-7, vía que constitute la forma más frecuente de notificación de reacciones alérgicas a estos fármacos. El amplio uso y disponibilidad de estos agentes han contribuido, probablemente, al desarrollo de hipersensibilidad, que es cada vez más frecuente en la bibliografía médica. Los cuadros cutáneos que pueden producir los glucocorticoides aplicados tópicamente son múltiples; los más frecuentes son las lesiones eccematosas, pero también otras más graves como dermatitis tipo eritema multiforme o angioedema. La primera comunicación 8 se hizo en 1962 y se refería a un compuesto de hidrocortisona altamente purificado sin aditivos. Church 9, en las mismas fechas, atribuyó la mayoría de estas alergias tópicas a la presencia en los diferentes productos de un precursor de la hidrocortisona, el hidrato aldehído de hidrocortisona. Demostró además que los pacientes con dicha alergia presentaban mayor reacción en los tests cutáneos con este precursor que con el fármaco en sí. Actualmente la mayoría de las notificaciones de alergia tópica a glucocorticoides se refiere a la hidrocortisona, y concretamente a su agente para el test de cribado cutáneo, el pivalato de tixocortol (también conocido como pivalona), aceptado hoy día como el mejor marcador para la alergia tópica a glucocorticoides. En nuestros días se estima que entre el 0,2 y el 4,9% de la población, según las series, es alérgica a esta sustancia Aunque el pivalato de tixocortol es un agente útil para determinar la alergia a la hidrocortisona, no lo es tanto para otros glucocorticoides y, por tanto, no se utiliza para determinar todas las alergias de contacto a los mismos. En estas circunstancias se emplea la Med Clin (Barc) 2003;120(4):

2 TABLA 1 Clasificación de Coopman 17 de los glucocorticoides de acuerdo con la reactividad cruzada Grupo A (tipo hidrocortisona) Grupo B (acetónidos) Grupo C (tipo betametasona no esterificado) Grupo D (ésteres) Acetato de cortisona Amcinonida Betametasona Dipropionato de alclometasona Hidrocortisona Budesonida Desoximetasona Dipropionato de beclometasona Acetato de hidrocortisona Desonida Dexametasona Benzoato de betametasona Acetato de metilprednisolona Flunisolide Valerato de dexametasona Dipropionato de betametasona Prednisolona Acetónido de fluocinolona Diacetato de diflorasona 17-valerato de betametasona Acetato de prednisolona Fluocinonida Fluocortolona Butirato de clobetasona Pivalato de tixocortol Halcinonida Propionato de clobetasol Triamcinolona Valerato de diflucortolona Acetónido de triamcinolona Propionato de fluticasona 17-butirato de hidrocortisona Aceponato de metilprednisolona Furoato de mometasona Prednicarbato budesonida, que es capaz de determinar otras alergias que no puede identi-ficar el pivalato de tixocortol 15. Del mismo modo, hay estudios 16 que señalan que la pivolona es mejor marcador para la alergia a la hidrocortisona porque ésta tiene una difícil penetración a través de la piel sana. En 1989 se elaboró una clasificación 17 que se revisó en 1995 (tabla 1) en la que se dividían diferentes glucocorticoides en grupos según su capacidad de producir reactividad cruzada en los tests cutáneos. Esta clasificación, aunque no se acepta de forma universal,18, dividió los glucocorticoides en 4 grupos con diferente «comportamiento alérgico». El grupo A engloba a los glucocorticoides tipo hidrocortisona, sin sustituciones en el anillo D excepto un éster o un tioéster en C 21 ; el grupo B lo formarían aquellos compuestos tipo acetónidos, C 16 o C 17 -cis-ketal o -diol; el grupo C estaría representado por glucocorticoides tipo betametasona no esterificada con sustituciones C 16 -metil, y el grupo D estaría compuesto por ésteres, clasificables a su vez como D1 o halogenados y con sustitución en C 16, y D2 o profármacos «lábiles». De este modo, los glucocorticoides de un mismo grupo parece que tienen reacciones cruzadas entre sí, mientras que los de grupos diferentes no las tienen. Es más, el pivalato de toxicortol parece ser un buen agente de cribado para los fármacos del grupo A, mientras que la budesonida lo es tanto para el grupo B, al que teóricamente pertenece, como para el D. Esta clasificación fue posteriormente confirmada tanto en lo que se refiere a observaciones clínicas como en términos de homología de la estructura molecular y análisis conformacionales de cada preparado. De esta clasificación, los glucocorticoides que más frecuentemente causan reacciones alérgicas cutáneas parecen ser los no halogenados (hidrocortisona y budesonida). Los tests cutáneos que se utilizan más frecuentemente hoy día son los que contienen pivalato de tixocortol y budesonida. Una prueba cutánea positiva para pivalona suele significar que el paciente es alérgico a la hidrocortisona y menos probablemente a 17-butirato de hidrocortisona. Un test positivo para budesonida, como ya hemos comentado, es más difícil de interpretar, pues con frecuencia este test presenta una reacción cruzada con 17-butirato de hidrocortisona y, probablemente, con triamcinolona 19. No obstante, la verdadera utilidad de estos tests cutáneos está sometida a debate ya que cabría preguntarse si los glucocorticoides usados en las pruebas pueden provocar falsos negativos en la medida en que quizá conserven cierto efecto inmunodepresor. Esta cuestión no ha tenido respuesta de momento, y todavía queda por determinar la concentración necesaria para evitar el efecto inmunodepresor. Un debate semejante existe con el vehículo en el que estos agentes deben ser usados, siendo probablemente los más adecuados, si bien no existe unanimidad, el pretrolatum y el etanol 20 (este último requiere de su propio test cutáneo, ya que puede ser alergénico per se), aunque también pueden usarse cloruro sódico o dimetilsulfóxido. En un estudio 21 que pretendía discernir el uso de uno u otro vehículo no se encontró diferencia estadística entre el petrolatum y etanol en los resultados de los tests cutáneos para hidrocortisona; en cambio, en lo que se refería a la budesonida y 17-butirato de hidrocortisona el etanol dio más resultados positivos. También existe controversia en lo que se refiere a los tests intradérmicos, ya que, aunque se sabe que son más válidos que los cutáneos, éstos no pueden realizarse de forma sistemática a todos los pacientes. Los factores de riesgo en la alergia tópica para glucocorticoides no están bien documentados, pero parecen corresponder preferentemente a pacientes con dermatitis de estasis, úlceras en extremidades inferiores, dermatitis perineal y pacientes con dermatitis actínica crónica Esto se explica por la posibilidad de que en estas circunstancias se produzca una mayor penetración de alergenos que puedan producir sensibilización, y que éstos permanezcan más tiempo en contacto con el sistema inmunitario. Alergia a los glucocorticoides por vía parenteral y oral En lo que se refiere a otras vías de administración se han descrito, aunque de forma menos frecuente, varios casos graves de reacciones a los glucocorticoides administrados de forma intravenosa, intramuscular, intraarticular u oral. Así, por ejemplo, Srinivasan y Lanham 26 notificaron una obstrucción laríngea tras la administración de 100 mg de hidrocortisona intravenosa, pero no especificaban qué constituyentes vehiculizaba el fármaco ni se realizaron tests cutáneos para los mismos. McKenna y Murphy 27 comunicaron una reacción sistémica grave tras la toma de 40 mg de prednisolona por vía oral. En este caso realizaron tests cutáneos con positividad para el glucocorticoide administrado y los autores atribuyeron la reacción al uso previo tópico del mismo por el paciente. Murata et al 28 describieron un caso de reacción cutánea grave y otros síntomas sistémicos tras la administración intravenosa de metilprednisolona e hidrocortisona. Los autores llevaron a cabo tests cutáneos, e incluso de provocación, y se constató la alergia a ambos fármacos. La alergia a la hidrocortisona se atribuyó a sensibilización previa por vía cutánea, siendo la de la metilprednisolona una reacción cruzada. Por otro lado, Escribano-Rodríguez et al 29 comunicaron el caso de una mujer de 22 años asmática que, tras una dosis intramuscular de 40 mg de metilprednisolona, presentó un cuadro de anafilaxia grave. En este caso, también se realizaron tests cutáneos, que fueron negativos, y tests intradérmicos, que resultaron positivos para metilprednisolona; otras pruebas para diferentes glucocorti- 142 Med Clin (Barc) 2003;120(4):141-5

3 coides resultaron negativas, sin evidencia, pues, de reacciones cruzadas. Mussot-Chia et al 30 notificaron el desarrollo de una pustulosis exantematosa grave tras el uso de metilpredinosolona y también confirmaron la alergia mediante tests cutáneos. Por tanto, parece que los glucocorticoides administrados por vía oral que con más frecuencia causan reacciones han sido la prednisona y prednisolona 31, en tanto que la betametasona, dexametasona, triamcinolona e hidrocortisona han sido más raramente implicadas 32. Es de resaltar el hecho de que en algunos casos en los que hubo reacciones alérgicas a glucocorticoides parenterales, éstas no tuvieron lugar cuando se administraron los glucocorticoides por vía oral. Existe una única comunicación 33 de shock anafiláctico tras la administración intraarticular de acetato de metilprednisolona. En este caso también se excluyó la posibilidad de que los compuestos utilizados concomitantemente fueran los causantes de la anafilaxis mediante tests cutáneos para los mismos (látex incluido). Verecken et al 34 comunicaron, por otro lado, una reacción de urticaria generalizada tras la inyección, para una tendinitis de hombro, de dipropionato de betametasona en un paciente con historia previa de eccema atópico y rinoconjuntivitis, pero demostraron que la reacción se debió a alcohol bencílico, un conservante ampliamente utilizado en estos preparados, y propusieron a este producto como causa frecuente de alergias atribuidas inicialmente a los glucocorticoides. Es de notar que en este caso el test cutáneo para alcohol bencílico fue negativo, pero la inyección intradérmica resultó positiva, con lo cual los autores apuntan que un test cutáneo negativo para un compuesto no lo excluye como sensibilizante. Alergia a los glucocorticoides por vía inhalatoria En lo que se refiere a la vía inhalatoria, la posibilidad de reacciones alérgicas no parece clara 35,36. La primera comunicación 37 al respecto es de 1984, en un paciente con clínica cutánea tras el inicio de tratamiento con tixocortol en nebulizador nasal. A partir de entonces son varias las comunicaciones al respecto, siendo generalmente las reacciones locales las más frecuentes, tipo congestión nasal, prurito, ardor nasal, rinitis e incluso un caso de perforación del tabique nasal 38. Por lo que respecta a las reacciones sistémicas, las más frecuentes han sido de tipo cutáneo, con aparición de erupciones de diferente índole. En un caso incluso se ha comunicado la presencia de inmunoglobulina E contra la budesonida en un paciente con alergia a ésta por vía inhalatoria 39. Por el contrario, en un reciente estudio 40 se han administrado glucocorticoides inhalados a pacientes con tests cutáneos positivos con la intención de conocer si la positividad previa tópica implica o no susceptibilidad por vía inhalatoria. De tal forma 15 pacientes sin historia previa de asma ni atopia, pero con tests cutáneos positivos para budesonida, recibieron el fármaco por vía inhalatoria (7 de ellos) o placebo (n = 8). Cuatro de los 7 que recibieron budesonida presentaron reacción cutánea en los puntos en que ésta había sido testada, además de erupciones de tipo toxicodermia con exantema maculopapular en otras partes del cuerpo. Los restantes 11 pacientes no presentaron clínica de ningún tipo. Se demostró de esta forma una proporción mayor de reactividad en el grupo que recibió budesonida inhalada que en el que recibió placebo. Es llamativo también el hecho recogido en la bibliografía de que los pacientes asmáticos son menos propensos a presentar episodios de alergia a los glucocorticoides por vía inhalatoria, lo cual viene ilustrado porque las reseñas al respecto son menos frecuentes. Esto puede deberse a falta de comunicación de las mismas, pero también se podría explicar por el desarrollo de tolerancia en estos enfermos. En contra de esto último iría el hecho de que un estudio no controlado ha demostrado una incidencia similar de alergia a la budesonida en pacientes asmáticos y en quienes no lo eran 40. Comentarios Parece razonable pensar en los glucocorticoides como agentes potencialmente causantes de reacciones alérgicas, si bien quedan por aclarar diferentes cuestiones acerca de ellos. La relación de las alergias a los glucocorticoides con la presencia de asma o atopia es controvertida. De forma general se acepta que estos pacientes no tienen mayor probabilidad de presentar alergias medicamentosas, pero cuando lo hacen su gravedad quizá sea mayor. Por ejemplo, en un estudio 13 con 45 pacientes con test cutáneo positivo para tixocortol, 30 reconocieron alguna alergia sistémica previa a algún fármaco, y sólo uno de ellos había tenido una alergia previa a un corticoide administrado de forma oral. Doce tenían historia personal o familiar de atopia, si bien la incidencia de ésta en controles fue similar. Cuarenta de los 45 pacientes tuvieron algún otro test cutáneo positivo simultáneo, lo cual, para los autores, indica que la alergia cutánea a los glucocorticoides es más frecuente en los pacientes que padecen alergias a otros compuestos. Cuando a estos pacientes se les realizó un panel de tests cutáneos para otros glucocorticoides, 14 reaccionaron a ellos, siendo los agentes más frecuentes el acetato de hidrocortisona, el valerato de hidrocortisona y el 17-butirato de hidrocortisona. Otro punto relevante es el hecho de que cuando se administran glucocorticoides de forma sistémica a pacientes que presentan alergia tópica a esos mismos fármacos, las lesiones cutáneas que dichos fármacos han producido tópicamente empeoran 6. Se cree que sucede lo mismo con los glucocorticoides inhalados 39, Por tanto, parece existir una relación entre la sensibilidad retardada de las reacciones cutáneas con la hipersensibilidad inmediata o de otro tipo que los glucocorticoides sistémicos producen. No obstante, esto no siempre es así, ya que en otros estudios se ha observado que enfermos en los que se sospechó que habían tenido reacciones anafilácticas debidas a glucocorticoides administrados de forma sistémica no tuvieron positividad para los mismos agentes cuando se administraron como parche cutáneo 44. Otra posibilidad a tener en cuenta sería que los enfermos con alergias conocidas a glucocorticoides presenten alteraciones del eje corticosuprarrenal. Un autor 45 recomienda tener en cuenta el peligro de que se produzcan dermatitis ante reacciones de estrés en las que aumente la concentración de esteroides endógenos. No obstante, este hecho parece improbable y, además, en otros estudios no se ha encontrado evidencia de anticuerpos antisuprarrenales ni que estos enfermos tengan alteraciones de algún tipo en tests de estimulación de la función del eje corticosuprarrenal 41. En un caso 46 se ha realizado con éxito tratamiento de desensibilización para hidrocortisona tras una reacción alérgica sistémica a la misma. Existe la posibilidad de identificar IgE contra determinados alergenos mediante el test de radioalergoabsorbancia (RAST). Se ha intentado usar este test para identificar IgE específicamente dirigida contra glucocorticoides pero problemas técnicos motivados por la complejidad de la técnica lo han impedido hasta el momento. El bajo peso molecular de los glucocorticoides quizá los haga apropiados para actuar como haptenos en reacciones Med Clin (Barc) 2003;120(4):

4 O F 6 11 CH 3 12 Fig. 1. Estructura glucocorticoide básica. En líneas discontinuas se indican las modificaciones que se pueden realizar para aumentar la actividad glucocorticoide o mineralocorticoide, y en círculos, factores que influyen en la reactividad cruzada y alergogenicidad de los glucocorticoides: sustitución de C 16 /C 17 y halogenización en C 6 /C 9. mediadas por IgE 47, y de hecho se ha propuesto que quizá los ésteres succinato de varios glucocorticoides puedan producir complejos antigénicos, lo cual podría justificar la capacidad inmunitaria de algunos glucocorticoides, pero no de otros. En contra de esto último está el hecho de que se han demostrado alergias a la metilprednisolona e hidrocortisona con tests negativos para los ésteres succinato de estos compuestos. Otros trabajos atribuyen esta posibilidad a determinados radicales aldehídos de los glucocorticoides 48. Del mismo modo, varios autores han señalado que es la sustitución de radicales en las posiciones C 6 y C 9, y en menor medida las C 17 y C 21 (fig. 1), la que determina la capacidad en los patrones de reactividad 49 de los diferentes grupos según la clasificación de Coopman. Como normas generales en las alergias a glucocorticoides, el European Experimental Contact Dermatitis Research Group 50 recomienda el uso de pivalato de tixocortol (1% petrolatum) y budesonida (0,1% petrolatum) como preferentes marcadores a utilizar como cribado inicial. En caso de positividad, en aquellos enfermos que hayan tenido reacciones alérgicas mayores o graves, deben realizarse series amplias de tests cutáneos para determinar reacciones cruzadas. Parece razonable que se evite el uso de otros glucocorticoides de la misma familia o que estén dentro del mismo grupo de reactividad cruzada si ha habido una reacción seria. En las alergias tópicas, si no existe una certeza absoluta en cuanto al origen de una alergia y se sospecha que pueda estar causada por un corticoide y éstos deban de ser administrados necesariamente, algunos autores recomiendan usar fármacos del tipo D1 como más seguros en estos casos. En las alergias sistémicas, cuando deban usarse glucocorticoides parenteralmente de forma obligatoria, parecen más seguros los derivados de la dexametasona o betametasona. Ante el uso de los glucocorticoides, los clínicos, con independencia de la vía de administración, deben valorar la posibilidad de que produzcan reacciones alérgicas potencialmente graves; sería de ayuda la confirmación diagnóstica utilizando tests cutáneos, y se debe tener precaución a la hora de administrar un nuevo corticoide si ello fuera necesario CH O CH 3 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. 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