LARONIDASA. ALDURAZYME (Genzyme)

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1 LARONIDASA ALDURAZYME (Genzyme) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (A) APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO. - Grupo específico: A16AB. OTROS PRODUCTOS. Enzimas INDICACIÓN AUTORIZADA Terapia de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con un diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis I para tratar las manifestaciones no neurológicas de la enfermedad. ANTECEDENTES Las proteínas y los aminoácidos (los constituyentes básicos de las proteínas) son elementos estructurales y funcionales de vital importancia para el organismo. El número de potenciales alteraciones metabólicas que afectan a proteínas y aminoácidos es enorme, aunque afortunadamente su prevalencia, salvo raras excepciones, es mínima. Entre las metabolopatías congénitas de las proteínas, pueden formarse tres grupos, según el tipo de proteína afectado: - Proteínas plasmáticas. - Proteínas tisulares. - Proteínas celulares. Se distinguen básicamente dos tipos de metabolopatías que afectan a las proteínas intracelulares: Síntesis defectuosa o ausencia total de proteínas estructurales, entre ellas el amplio grupo de anemias hemolíticas congénitas. Almacenamiento anómalo en lisosomas. Las enfermedades por almacenamiento anómalo en lisosomas son producidas por una amplia variedad de deficiencias enzimáticas, que provocan la acumulación de diversas sustancias en el interior de los lisosomas: glucoproteínas, mucopolisacáridos, glucolípidos, oligosacáridos, etc. Una de las misiones esenciales que tienen los lisosomas (pequeños orgánulos intracelulares ricos en enzimas de muy diverso tipo) es degradar muchas de las sustancias (proteínas, lípidos, glúcidos, y sus diversas combinaciones estructurales) producidas por la propia célula. De ahí, que la deficiencia de un enzima específico provoque la acumulación del correspondiente sustrato, potencialmente lesivo para la célula y, en última instancia, para el conjunto del organismo. Los síntomas de este tipo de enfermedadeds varían según el tipo de producto acumulado, pero la mayoría conduce a graves alteraciones neurológicas y la evolución suele ser fatal durante los primeros años de vida. Generalmente, tienen un carácter autosómico recesivo. Dentro de este tipo, las mucopolisacaridosis forman un amplio grupo de enfermedades extremadamente infrecuentes (raras), causadas por la deficiencia de enzimas que catalizan la degradación de mucopolisacáridos (glucosaminoglucanos), provocando la acumulación de estos. Dependiendo de la deficiencia enzimática

2 específica, puede verse bloqueado el catabolismo de dermatán sulfato, heparán sulfato, queratán sulfato e incluso condroitín sulfato. Se conocen al menos diez deficiencias enzimáticas (cuatro de tipo glucosidasa, cinco sulfatasas y una transferasa), responsables de seis tipos clínicos de mucopolisacaridosis. El tipo I de mucopolisacaridosis (MPS I) es debido a la deficiencia de α-l-iduronidasa en los leucocitos. Se trata de la forma más grave de las mucopolisacaridosis, que da lugar a un acúmulo en diversos tejidos de glucosaminoaglucanos. Todo los pacientes con MPS I producen una excreción urinaria excesiva de dermatán sulfato y de heparán sulfato. Están afectados casi todos los tejidos del organismo, con aparición de gargolismo (presencia anómala de células vacuoladas típicas, cargadas de lisosomas repletos de mucopolisacáridos). Se han descrito tres tipos de síndromes clínicos para la MPS I: Hurler, Hurler-Scheie y Scheie, si bien las diferencias entre estos son requieren técnicas diagnósticas muy especializadas. Su evolución progresiva, si no es controlada, suele conducir a la muerte al comienzo de la segunda década de la vida. La prevalencia de MPS I en la Unión Europea es de 0,025 por personas. Los pacientes presentan un aspecto normal al nacer y durante el primer año de vida tan apenas se aprecia un ligero retraso del desarrollo. Paulatinamente van surgiendo las manifestaciones clínicas características de la enfermedad de Hurler: cabeza grande con dolicocefalia (cabeza alargada en sentido antero posterior) e hidrocefalia (acumulación de líquido en el encéfalo), que produce un abombamiento frontal y prominencia de las suturas craneales, rasgos faciales toscos con nariz ancha y plana y puente nasal deprimido, cataratas (opacidad del cristalino), deformidades óseas (la más frecuente afecta a la columna dorsal, provocando una joroba), y rigidez articular creciente, hasta que el niño queda inmovilizado alrededor del tercer año de vida. También aparecen retraso mental y del desarrollo manifiestos, compresión de nervios periféricos, tendencia a la aparición de hernias umbilicales e inguinales y alteraciones cardiacas, con estenosis (estrechez anómala) de las arterias coronarias, engrosamiento de las válvulas cardíacas e insuficiencia cardiaca congestiva por miocardiopatía. Se produce una constricción torácica que contribuye a producir el deterioro clínico de estos pacientes. Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, la alteración cromosómica ha sido identificada y se localiza en el brazo corto del cromosoma 4 cercano al gen que regula la expresión de la enfermedad de Huntington. Se han descrito numerosas mutaciones con diferentes grados de expresión, lo que explica la gran variabilidad de formas clínicas en esta enfermedad. No existe un tratamiento definitivo actualmente para este tipo de patologías, aunque son candidatas claras, por su origen monogénico, al desarrollo de terapias génicas específicas en un futuro no muy lejano. Se han desarrollado tratamientos de restauración enzimática para algunas de ellas, consistentes en la administración del enzima deficitario, de origen extractivo o, lo que es cada vez más común, recombinante. ACCIÓN Y MECANISMO

3 La administración de laronidasa ha demostrado ser capaz de producir mejoría de las funciones pulmonares y de la resistencia física (capacidad de marcha). Los pacientes con hepatomegalia prácticamente normalizan el volumen del hígado, pero no se ha observado mejoría objetiva en las manifestaciones neurológicas de la enfermedad. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO La laronidasa es una glucoproteína monocatenaria (una única cadena peptídica), de 83 kd de peso molecular, formada por 628 aminoácidos, con seis zonas de glucosilación ligadas a asparagina. Dos de estas últimas portan un oligosacárido específico: manosa-6-fosfato oligomanosa7. También contiene seis residuos de cisteína, dos de los cuales forman un puente disulfuro. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y la seguridad clínicas de laronidasa han sido contrastadas mediante dos estudios clínicos. En ambos se consideró como referencia básica el descenso de la concentración urinaria de glucosaminoglucanos, hasta el punto de considerarse como marcador subrogado de la actividad un descenso de al menos el 50% en estas concentraciones en al menos dos terceras partes de los pacientes tratados. El primero de los estudios fue de tipo abierto, llevado a cabo sobre 10 pacientes a lo largo de 104 semanas. Todos los pacientes mostraron un descenso de al menos un 50% en la concentración urinaria de glucosaminoglucanos (GAG). Además, de este último, se utilizó como criterio primario de eficacia la evolución de la hepatoesplenomegalia en los pacientes. En este sentido, a las 26 semanas el volumen hepático fue reducido en una media del 23%, con 8/10 de los pacientes con un descenso de al menos un 20% y todos ellos con normalización del volumen hepático. 5/10 experimentaron descensos iguales o mayores del 20% en el tamaño del bazo. A las 52 semanas el volumen hepático fue reducido en una media del 26%, con 7/10 de los pacientes con un descenso de al menos un 20% y 9/10 con normalización del volumen hepático. 6/10 experimentaron descensos iguales o mayores del 20% en el tamaño del bazo y 2/10 normalizaron el tamaño del bazo. A las 104 semanas 7/9 de los pacientes experimentaron un descenso de al menos un 20% y 9/9 con normalización del volumen hepático. 4/9 experimentaron descensos iguales o mayores del 20% en el tamaño del bazo y 1/9 normalizaron el tamaño del bazo. En cuanto a variables secundarias de eficacia, se observó un descenso del 83% en la frecuencia de eventos de apnea y del 45% de hipopnea a las 26 semanas. Igualmente, se apreció en 7/8 pacientes un aumento del rango de movimiento articular, medido como incremento de la flexión del hombro. Todos los pacientes mejoraron la capacidad cardiaca y ocular (en los afectados). El ensayo clínico principal fue desarrollado en forma doblemente ciega, multicéntrica, con aleatorización y controlado con placebo, sobre un total de 45 pacientes, a lo largo de 26 semanas. Como criterios primarios de eficacia se emplearon los cambios en el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) normal prevista (5,9 puntos porcentuales, con relación al placebo) y la tolerancia al ejercicio físico, mediante la comparación de la distancia absoluta recorrida durante seis minutos caminando entre el inicio del tratamiento y

4 el final del mismo. En este sentido, el aumento medio fue de 19,7 metros con el tratamiento, frente a un descenso 18,3 m con placebo. Como criterios secundarios de eficacia se emplearon el índice de apnea/hipopnea, que fue reducido en 2,9 puntos con el tratamiento, frente a un incremento de 0,4 con placebo (aunque las diferencias entre ambos no alcanzaron la significación estadísticas) y el volumen hepático, reducido en un 18,9% de media entre los tratados y aumentado en un 1,3% entre los usuarios de placebo. De los pacientes que presentaban un hígado normal al inicio del estudio, un 72% de los tratados con laronidasa lo mantuvieron así a las 26 semanas, frente a sólo un 21% de los tratados con placebo. Igualmente, el rango de movilidad articular mostró una reducción de la flexión del hombro de 1,5 puntos con laronidasa, frente a 4,9 con placebo. Como criterio terciario de eficacia, la concentración urinaria de GAG disminuyó en término medio en un 54,1% con laronidasa, mientras que en los tratados con placebo aumentó en un 47,3%. Durante estos estudios no se registraron muertes ni suspensiones del tratamiento asociadas a la toxicidad de laronidasa. La incidencia de efectos adversos fue similar en los grupos de tratamiento y placebo, consistiendo mayoritariamente en sofocos y cefalea de carácter leve cuya incidencia fue reduciéndose con la prolongación del tratamiento. Aunque se ha descrito la aparición de anticuerpos anti-laronidasa en un buen número de pacientes, no se ha observado ninguna variación en cuanto a la respuesta clínica de los pacientes. ASPECTOS INNOVADORES Laronidasa es una forma recombinante de α-l-iduronidasa humana, autorizada para el tratamiento de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con un diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis I para tratar las manifestaciones no neurológicas de la enfermedad. El tipo I de mucopolisacaridosis (MPS I) es la forma más grave de las mucopolisacaridosis, que da lugar a un acúmulo en diversos tejidos de glucosaminoaglucanos. Todo los pacientes con MPS I producen una excreción urinaria excesiva de dermatán sulfato y de heparán sulfato. Están afectados casi todos los tejidos del organismo, con aparición de gargolismo (presencia anómala de células vacuoladas típicas, cargadas de lisosomas repletos de mucopolisacáridos). Su evolución progresiva, si no es controlada, suele conducir a la muerte al comienzo de la segunda década de la vida. La prevalencia de MPS I en la Unión Europea es de 0,025 por personas. La extremadamente baja prevalencia de la enfermedad (cae de lleno en el capítulo de las enfermedades raras) impide que la evaluación clínica sea todo lo amplia y precisa que sería deseable en cualquier medicamento. En cualquier caso, los criterios de eficacia utilizados han sido considerados como apropiados y, aunque el número de pacientes es muy pequeño, se considera suficiente como para autorizara esta indicación.

5 Ciertamente, la naturaleza multisistémica de la enfermedad y la complejidad de su evolución no permiten identificar un único criterio primario de eficacia y, de ahí, la aceptación de parámetros subrogados y criterios compuestos. Aunque el efecto sobre la concentración urinaria de glucosaminoglucanos (GAG) es claramente contrastable, tanto evolutivamente como frente a un control (placebo), otros parámetros no resultan tan elocuentes (mejora de la función cardio-respiratoria, movilidad articular, etc). Por otro lado, los efectos máximos alcanzados tras seis meses de tratamiento no mejoran con la prolongación del tratamiento (aunque éste se considera necesario mantenerlo para evitar una regresión). Sin embargo, lo que resulta más importante es que no se han evaluado las principales complicaciones de la enfermedad, tales como el desarrollo mental, las complicaciones neurológicas y respiratorias o la frecuencia de infecciones intercurrentes. Dado el tamaño molecular de laronidasa es muy improbable que su administración IV permita la difusión del fármaco al sistema nervioso central y, consecuentemente, su acción sobre las células del mismo. Con todo, se trata de una aportación muy interesante, tanto por el esfuerzo investigador como por atender a unas demandas que, aunque extremadamente poco comunes, no por ello son menos importantes, especialmente cuaando no existe un tratamiento definitivo actualmente para este tipo de patologías, aunque se han hecho progresos interesantes mediante trasplantes de médula ósea. Sin duda, estas metabolopatías congénitas son candidatas claras, por su origen monogénico, al desarrollo de terapias génicas específicas, que esperamos se produzcan en un futuro no muy lejano. De momento, el desarrollo de tratamientos de restauración enzimática para algunas de ellas, consistentes en la administración del enzima deficitario, representa una respuesta incompleta pero en cualquier caso valiosa. El día 10 de junio de 2003 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Aldurazyme, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 20 de febrero de OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Alglucerasa Ceredase Genzyme 1995 Imiglucerasa Cerezyme Genzyme 1998 Agalsidasa alfa Replagal TKT Europe 2002 Agalsidasa beta Fabrazyme Genzyme 2002 VALORACIÓN LARONIDASA ALDURAZYME (Genzyme) Grupo Terapéutico (ATC): A16AB. OTROS PRODUCTOS PARA EL APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO. Enzimas

6 Indicaciones autorizadas: Terapia de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con un diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis I para tratar las manifestaciones no neurológicas de la enfermedad. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN EXCEPCIONAL. Cubre la ausencia de una alternativa terapéutica farmacológica (laguna terapéutica). Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar. Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada. Cabeza de serie de una nueva línea molecular. BIBLIOGRAFÍA - Anónimo. First treatment for rare enzyme disorder. FDA Consum. 2003; 37(4): 6. - Braunlin EA, Stauffer NR, Peters CH, Bass JL, Berry JM, Hopwood JJ, Krivit. W. Usefulness of bone marrow transplantation in the Hurler syndrome. Am J Cardiol. 2003; 92(7): Brooks DA. Alpha-L-iduronidase and enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I. Expert Opin Biol Ther. 2002; 2(8): Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Aldurazyme. CPMP/0855/03. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. - Di Natale P, Di Domenico C, Villani GR, Lombardo A, Follenzi A, Naldini. L. In vitro gene therapy of mucopolysaccharidosis type I by lentiviral vectors. Eur J Biochem. 2002; 269(11): Grewal SS, Krivit W, Defor TE, Shapiro EG, Orchard PJ, Abel SL, Lockman LA, Ziegler RS, Dusenbery KE, Peters C. Outcome of second hematopoietic cell transplantation in Hurler syndrome. Bone Marrow Transplant. 2002; 29(6): Instituto de Investigación de Enfermedades Raras. Instituto de Salud Carlos III. - Kakavanos R, Turner CT, Hopwood JJ, Kakkis ED, Brooks DA. Immune tolerance after longterm enzyme-replacement therapy among patients who have mucopolysaccharidosis I. Lancet. 2003; 361(9369):