PRACTICVM DERMATOLOGÍA PEDIÁTRICA TEMA 2. Acné vulgar. Dra. Ángela Hernández Martín Servicio de Dermatología Hospital Infantil U. Niño Jesús.

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1 PRACTICVM DERMATOLOGÍA PEDIÁTRICA TEMA 2 Acné vulgar Dra. Ángela Hernández Martín Servicio de Dermatología Hospital Infantil U. Niño Jesús. Madrid

2 ACNÉ VULGAR Artículo basado en Hywel C Williams, Robert P Dellavalle, Sarah Garner. Lancet 2012; 379(9813): y traducido por la Dra. Virginia Velasco Tirado, Médico Interno Residente de Dermatología del Hospital Universitario de Salamanca Resumen El acné es una enfermedad inflamatoria crónica de la unidad pilosebácea causada por un aumento de la producción sebácea inducido por andrógenos, junto con alteraciones en la queratinización, inflamación y colonización bacteriana por Propionibacterium acnes de los folículos pilosos de la cara, cuello, tórax y espalda. No están claros los desencadenantes exactos del acné y cómo el tratamiento afecta al curso de la enfermedad, aunque una colonización precoz por P. acnes y una historia familiar tendrían un papel significativo. Otros factores, como la dieta, se han implicado aunque no han sido demostrados. Las cicatrices faciales debidas al acné afectan hasta al 20% de los adolescentes. El acné puede persistir hasta la vida adulta, con efectos deletéreos en la autoestima. No existe un tratamiento ideal, aunque se puede conseguir un régimen aceptable que reduzca las lesiones en la mayoría de los pacientes. Existen muy pocos estudios de calidad que comparen la efectividad de tratamientos tópicos y sistémicos del acné. Los tratamientos tópicos incluyen peróxido de benzoilo, retinoides y antibióticos que, cuando se utilizan en combinación, suelen mejorar el acné leve o moderado. Los tratamientos con anticonceptivos orales pueden ayudar en mujeres con acné. Los pacientes con enfermedad inflamatoria más grave normalmente necesitan antibióticos orales combinados con peróxido de benzoilo para disminuir las resistencias bacterianas. La isotretinoína oral es el tratamiento más eficaz y se utiliza precozmente en enfermedad grave, aunque su uso está limitado por ser teratógeno y producir otros efectos adversos. El uso de terapia fotodinámica está condicionado por su disponibilidad, efectos adversos y coste. Se necesitan nuevos estudios que comparen la efectividad y seguridad de los múltiples tratamientos disponibles, así como conocer mejor la historia natural, subtipos y desencadenantes del acné. Estrategia de búsqueda y criterios de selección Nuestras principales fuentes de evidencia incluyeron todas las revisiones sistemáticas de acné publicadas desde 1999 que han sido examinadas por la NHS Evidence - actualizaciones de evidencia anual de enfermedades de la piel, complementado con búsquedas específicas en Medline de artículos publicados entre enero de 2003 y el 16 de enero de 2011, usando los términos de búsqueda: acné, comedones, vulgaris y etiología, causas, historia natural, fisiopatología, tratamiento, manejo y guías. También se analizaron las citas bibliográficas de los artículos revisados.

3 Introducción El acné es una enfermedad de la unidad pilosebácea, folículos pilosos de la piel que están asociados a glándulas sebáceas (figura 1) 1. Las manifestaciones clínicas del acné incluyen seborrea (exceso de grasa), lesiones no inflamatorias (comedones abiertos y cerrados), lesiones inflamatorias (pápulas y pústulas) y varios grados de cicatrización. La distribución del acné se corresponde con una mayor densidad de unidades pilosebáceas (cara, cuello, tórax superior, hombros y espalda). Los nódulos y quistes aparecen en el acné nodulo- quístico grave. Este artículo sintetiza información relativa a los aspectos clínicos del acné común (acné vulgar). La clasificación del acné, cicatrización, acné rosácea, cloracné, acné asociado al síndrome de ovario poliquístico, acné infantil, acné inverso y acné inducido por fármacos han sido analizados en otras revisiones. Prevalencia e historia natural Casi toda la población entre los 15 y 17 años tiene algún grado de acné y en un 15-20% es moderado o grave 2. Las prevalencias estimadas son difíciles de comparar porque las definiciones de acné y su severidad varían ampliamente en los diferentes estudios, y porque las estimaciones están sesgadas por la disponibilidad y uso de los tratamientos del acné. Los estudios del acné autorreferido se han demostrado poco fiables. Aunque el acné se percibe como una enfermedad de adolescentes, a menudo persiste en la edad adulta 3. Un estudio en Alemania describió que un 64% de la población entre 20 y 29 y un 43% entre 30 y 39 años tenía acné visible. Otro trabajo que incluyó más de 2000 adultos demostró que un 3% de los varones y un 5% de las mujeres entre 40 y 49 años seguían teniendo acné leve. El acné típicamente comienza en la pubertad temprana con un aumento de la producción de grasa facial, con comedones en la región media facial seguidos de lesiones inflamatorias 2. El acné de inicio precoz (antes e los 12 años) es, generalmente, más comedoniano que inflamatorio, posiblemente porque estos individuos aún no han comenzando a producir suficiente sebo para mantener una población amplia de Propionibacterium acnes. Un estudio prospectivo con 133 niños entre 5.5 y 12 años, seguidos durante una media de 2.5 años, encontró una producción sebácea inicial

4 asincrónica, con un aumento progresivo del número de glándulas productoras de sebo con el tiempo. La expansión posterior de la flora cutánea de propionibacterias (en las fosas nasales y posteriormente en la piel de la cara) se producía antes en los niños que desarrollaron acné que en aquellos de la misma edad y estadio puberal que no lo tuvieron, lo que sugiere que el retraso de la producción sebácea o de la expansión de propionibacterias hasta después de la pubertad puede prevenir el acné o minimizar la intensidad de la enfermedad. Los factores predictivos de gravedad del acné incluyen un inicio precoz de acné comedoniano y un elevado número de familiares con historia de acné 4. Los factores que pueden desencadenar un brote de acné incluyen ciclo menstrual, manipulación de lesiones y estrés emocional. Las creencias acerca de los factores externos que afectan al acné varían entre los grupos étnicos. El acné vulgar es una enfermedad crónica que frecuentemente persiste muchos años 5. Existen pocos estudios sobre los factores que podrían predecir que se mantenga hasta la edad adulta. No hemos podido encontrar ningún estudio de cohortes de calidad que resuma la historia natural del acné. Los estudios de prevalencia de las distintas poblaciones, que muestran una disminución gradual de la prevalencia del acné después de los 20 años apoyan débilmente nuestro conocimiento actual de la historia natural del acné. El acné inflamatorio leve disminuye o desaparece en una gran proporción de los que tienen acné en su adolescencia. Las citoquinas que inducen cambios comedogénicos en el infundíbulo folicular podrían inhibir la secreción lipídica de la glándula sebácea, produciendo una remisión de las lesiones individuales 6. Sin embargo, la seborrea persiste a lo largo de la edad adulta, mucho después de que las lesiones inflamatorias se han resuelto. El acné en adultos, relacionado con los andrógenos circulantes, se conoce bajo diversos nombres, que incluyen acné post- adolescente o acné de inicio tardío y se produce habitualmente en mujeres mayores de 25 años. Causas Los factores de riesgo y los genes asociados con el pronóstico y tratamiento del acné son inciertos. Los estudios con gemelos han señalado la importancia de los factores genéticos en el acné cicatricial más grave 7. Una historia familiar positiva de acné doblaba el riesgo de acné significativo en un estudio con 1002 jóvenes iraníes de 16 años. El 78% de los pacientes tenía un familiar de primer grado con acné en un estudio

5 amplio de universitarios chinos. El acné aparece antes en chicas, pero hay más chicos afectados en la mitad de la adolescencia. El acné se desarrolla en edades más tempranas y es más comedoniano en niños negros que en blancos, probablemente por un inicio más temprano de la pubertad. Un estudio con 1394 escolares de Ghana encontró que el acné era menos común en áreas rurales, pero los motivos no están claros. A pesar de que los estudios observacionales iniciales sugirieron una asociación inversa entre el tabaquismo y el acné, estudios posteriores han demostrado que el acné grave es más frecuente en fumadores 8. La presencia de acné en el síndrome de ovario poliquístico se explicaría por una resistencia a la insulina aumentada y un mayor nivel sérico de dehidroepiandroterona. El acné puede empeorar por oclusión de la superficie cutánea con productos grasos (acné pomada), ropa y sudoración. Algunos fármacos como los antiepilépticos producen típicamente acné monomorfo y fármacos antineoplásicos como el gefitinib se han asociado a erupciones acneiformes. Los anabolizantes esteroideos para el aumento de masa muscular pueden ocasionar formas graves de acné y su uso podría subestimarse. El acné tropical se produce en personal militar destinado en áreas cálidas y húmedas. La exposición a dioxina puede producir acné comedoniano grave (cloracné) pero no se relaciona con el acné vulgar. La dieta, exposición solar e higiene de la piel se han implicado en el acné, pero existe escasa evidencia que confirme o descarte estas asociaciones 9 Una revisión sistemática sugirió que los productos lácteos (especialmente la leche) aumentan el riesgo de acné, pero todos los estudios observacionales incluidos tenían un seguimiento muy corto 10. Los estudios precedentes de jóvenes a los que se administraba gran cantidad de chocolate para provocar acné fueron muy pequeños y con un seguimiento corto para afirmar que no existía efecto. La ausencia aparente de acné en nativos no occidentalizados de Papúa Nueva Guinea y Paraguay ha llevado a proponer que la carga glucémica alta en la dieta occidental podría tener un papel en el acné, quizás con una hiperinsulinemia que produciría un aumento de andrógenos, de factor de crecimiento derivado insulínico 1 y una señalización de retinoides alterada. Un ensayo controlado aleatorizado demostró que una dieta con baja carga glucémica podría

6 mejorar el acné, apoyando esta teoría. Aunque el acné se ha asociado con un índice de masa corporal aumentado, no existen evidencias que sugieran que una dieta restrictiva reduzca el acné. Mecanismos de la enfermedad En la formación de las lesiones de acné existen cuatro procesos con un papel fundamental: liberación de mediadores inflamatorios en la piel; alteración del proceso de queratinización que origina comedones; aumento y alteración de la producción sebácea bajo control androgénico (o aumento de la sensibilidad del receptor de andrógenos); y colonización folicular por P. acnes. La secuencia exacta de los acontecimientos y cómo éstos y otros factores se interrelacionan aún se desconoce. Los linfocitos CD4+ y los macrófagos podrían estar implicados en un proceso inflamatorio inmunomediado que estimularía la vascularización pilosebácea, previa a la hiperqueratinización folicular. Los cambios cualitativos en los lípidos sebáceos, bajo influencia androgénica, inducen secreción de interleuquina 1 y diferenciación defectuosa del queratinocito terminal, que llevaría a la formación del comedón 11. Las glándulas sebáceas son una parte importante del sistema inmune innato, produciendo varios péptidos antimicrobianos, neuropéptidos y lípidos antibacterianos como el ácido sapiénico. Cada glándula sebácea funciona como un órgano endocrino independiente, estimulado por la hormona liberadora de corticotropina, lo que podría establecer el vínculo entre el estrés y las exacerbaciones del acné. La vitamina D también regula la producción sebácea y el factor de crecimiento insulínico tipo 1 podría aumentar el sebo a través de proteínas fijadoras del elemento regulador de esteroles. Los lípidos oxidados como el escualeno pueden estimular la proliferación queratinocítica y otras respuestas inflamatorias mediadas por el leucotrieno proinflamatorio B4. Las metaloproteinasas de matriz en el sebo tienen un importante papel en la inflamación, proliferación celular, degradación de la matriz dérmica y respuesta al tratamiento. Los folículos sebáceos que contienen un microcomedón proporcionan un ambiente anaerobio rico en lípidos, que favorece el crecimiento de P. acnes. La lipogénesis está aumentada directamente por P. acnes. La colonización de folículos faciales por P.

7 acnes se sigue de un inicio asincrónico de producción sebácea, lo que podría explicar porqué el tratamiento con isotretinoína muy temprano puede necesitar seguimiento y cursos terapéuticos posteriores, ya que los folículos nuevos que son vírgenes para P. acnes pueden acabar colonizados e inflamados. Las cepas distintas de P. acnes con diferentes perfiles de resistencias bacterianas colonizan diversas unidades pilosebáceas e inducen inflamación mediante la activación de los receptores toll- like de queratinocitos y macrófagos 12. Los estudios in vitro sugieren que P. acnes puede comportarse como una biopelícula en los folículos, condicionando una menor respuesta de los agentes antimicrobianos. Las resistencias de P. acnes a los antibióticos orales utilizados habitualmente en el acné afectan a la respuesta al tratamiento, lo que sugiere que los efectos antimicrobianos directos serían importantes, junto con la acción antiinflamatoria de los antibióticos 13. Cómo afecta el acné al paciente? El acné produce síntomas físicos como malestar, prurito o dolor, pero sus principales efectos afectan a la calidad de vida. La morbilidad psicológica no es un problema trivial y se debe a múltiples factores: el acné afecta mayoritariamente a la piel visible, que es un órgano vital para el desarrollo social; las presiones culturales y sociales para tener una piel perfecta; el acné puede ser considerado por los profesionales sanitarios como un trastorno banal autorresolutivo; el pico de acné en la adolescencia, que es una época crucial para construir la seguridad personal y autoestima. Los estudios de casos y controles y transversales para evaluar el efecto psicológico del acné encontraron un rango de anormalidades que incluía depresión, ideación suicida, ansiedad, síntomas psicosomáticos, pudor, vergüenza e inhibición social 14, que mejoraron con un tratamiento eficaz. La ira tiene una relación inversamente proporcional con la calidad de vida con acné y con la satisfacción con el tratamiento del mismo. Es posible que los pacientes no refieran síntomas depresivos espontáneamente y debemos preguntar por ellos. El doble de los adolescentes británicos con acné presentaron una puntuación límite o anormal en un cuestionario validado de salud emocional, ajustado a edad, con respecto a aquellos que no tenían acné, y tuvieron mayores dificultades conductuales. La presencia de acné se asoció con

8 desempleo en un estudio de casos y controles en jóvenes. Un estudio con estudiantes australianos entre 14- y 17 años no encontró asociación entre el acné y morbilidad psicológica o psiquiátrica posterior; este hallazgo sorprendente puede deberse al uso de tratamientos eficaces o a rasgos de la personalidad no evaluados. La gravedad del acné y el grado de deterioro psicológico no se corresponden necesariamente; una enfermedad leve puede causar un trastorno psicológico importante mientras que una enfermedad más grave puede preocupar en menor medida. La mayoría de los estudios que evalúan la morbilidad psicológica del acné son transversales, por lo que no son útiles para establecer una relación causal. Existen escasos estudios que valoren los costes directos e indirectos del acné. Cómo podemos manejar el acné? Higiene de la piel No hay suficiente nivel de evidencia para afirmar que el acné está producido o puede curarse por el lavado. Los limpiadores antibacterianos pueden mejorar el acné leve y las pastillas limpiadoras con ph ácido son probablemente mejores que los jabones alcalinos habituales. Sin embargo, el lavado excesivo y la fricción eliminan la grasa de la superficie cutánea, la secan y estimulan una mayor producción sebácea. Los limpiadores antibacterianos no proporcionan beneficios adicionales a los pacientes que ya están utilizando otros tratamientos tópicos potencialmente irritantes. Consejo y apoyo Es preciso emplear un tiempo en desmontar mitos y explicar al paciente que la mayoría de los tratamientos no curan; esto podría mejorar la adherencia. Es posible que no se vea ninguna respuesta en las primeras semanas de tratamiento, dado que las terapias del acné se basan en prevenir nuevas lesiones más que en tratar las existentes. Se debe evaluar la pérdida de autoestima, la falta de confianza y los síntomas depresivos incluida la ideación suicida. Los efectos emocionales del acné podrían no ser evidentes o manifestarse inmediatamente, pero incluso un acné leve puede causar un sufrimiento significativo. Se debe advertir al paciente de que la información en internet del acné, incluso de grupos de apoyo, puede ser de distinta

9 calidad y sesgada por patrocinadores, y se debe orientar en la búsqueda de información fidedigna. Guías de tratamiento La enorme cantidad de tratamientos prescritos y de venta libre permite un número muy alto de combinaciones terapéuticas potenciales. Una revisión sistemática exhaustiva en 1999 identificó 274 ensayos clínicos de 140 tratamientos en 250 combinaciones. La mayoría eran ensayos controlados de fármacos análogos y los autores no encontraron ningún fundamento en los ensayos controlados para considerar la eficacia de ningún tratamiento sobre otro ni la secuencia de la terapia. La tabla muestra los diferentes fármacos que están dirigidos a distintos aspectos de la patogenia del acné. El amplio número de productos y combinaciones y la carencia de estudios comparativos han llevado a guías dispares con escasas recomendaciones basadas en evidencia. Entre las guías recientes de acné se encuentran las elaboradas por la Alianza Global para mejorar el pronóstico del Acné 15, la Academia Americana de Dermatología/Academia Americana de la Asociación de Dermatología 16 y el Grupo Europeo de Expertos en Antibióticos Orales en el acné 17. Debido a la escasez de evidencia, estas guías se basan en opinión de expertos, muchos de los cuales declaran conflictos de intereses. Podemos encontrar consejos prácticos online sobre cómo tratar el acné basados en una revisión sistemática de la evidencia de un equipo independiente en UK Clinical Knowledge Summary. Todas estas guías ilustran manejos similares en los que el tratamiento inicial debería basarse en la gravedad del acné y si se trata de un acné predominantemente no inflamatorio o inflamatorio. Nosotros proponemos un algoritmo de tratamiento en la figura 2 basado en nuestra interpretación de la evidencia clínica. Esta interpretación difiere ligeramente de las recomendaciones de la Alianza Global, ya que sugerimos de forma habitual el uso inicial de peróxido de benzoilo tópico frente a retinoides tópicos, basado en el coste y en su historial de eficacia y seguridad. El seguimiento de la respuesta al tratamiento en esta entidad polimorfa puede ser difícil y debería basarse en la reducción de lesiones inflamatorias y no inflamatorias en relación con las fotografías iniciales así como el seguimiento del bienestar psicológico.

10 Tratamientos tópicos Los agentes tópicos usados solos o en combinación tratan eficazmente el acné leve con comedones abiertos y cerrados y escasas lesiones inflamatorias. Las múltiples opciones terapéuticas ofrecen diferentes mecanismos de acción. Aunque todas son más efectivas que placebo, se necesitan nuevos estudios para establecer cuál es la estrategia más apropiada para el inicio y mantenimiento del tratamiento. Los tratamientos tópicos sólo funcionan donde se aplican. Dado que los tratamientos tópicos reducen la aparición de nuevas lesiones, es necesaria la aplicación en todas las áreas afectadas, no sólo en las lesiones individuales. La mayoría producen irritación cutánea, y algunos pacientes abandonan el tratamiento por ello. La irritación puede minimizarse si se comienza con las preparaciones más suaves y se aumenta progresivamente la frecuencia o la dosis. Cuando persiste la irritación, se podría mejorar cambiando una formulación en solución alcohólica por una de lavado o bien un gel por una crema o loción más hidratante. Peróxido de benzoilo El peróxido de benzoilo es un tratamiento de venta libre, seguro y efectivo, que tiene diversos mecanismos de acción y puede aplicarse en todo el área afecta. El peróxido de benzoilo aislado es tan eficaz, en acné facial leve o moderado, como el antibiótico oral o como su combinación con antibiótico tópico. Tiene mayor actividad que la (iso)tretinoina tópica en lesiones inflamatorias 18 ; sin embargo, los resultados de otros dos ensayos sin poder estadístico fueron equívocos. Se necesitan más estudios, especialmente para determinar si la combinación terapéutica podría ser mejor. El peróxido de benzoilo provoca irritación local; se debe informar a los pacientes sobre ella y suspender el tratamiento si es intensa. La irritación habitualmente disminuye, especialmente si el paciente comienza utilizándolo días alternos y aumenta la frecuencia posteriormente. Se recomiendan concentraciones bajas (2.5% o 5%), ya que es menos irritativa y no hay una clara evidencia de que concentraciones más altas sean más efectivas. Retinoides tópicos

11 Los tratamientos con tretinoína, adapaleno e isotretinoína necesitan prescripción médica. El tazaroteno no está autorizado para el acné en Gran Bretaña. Todos los retinoides están contraindicados durante el embarazo, y las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces. Los retinoides actúan sobre las alteraciones de la queratinización y son también antiinflamatorios, por lo que son útiles en el acné comedoniano e inflamatorio. Existen muchos estudios controlados con placebo o estudios de no inferioridad que determinan su mejor tolerabilidad pero existen escasos ensayos que sirvan de guía práctica. Se necesitan más ensayos comparando a los retinoides entre sí y frente a las otras opciones terapéuticas. Los ensayos controlados aleatorizados han demostrado que las preparaciones con mayores concentraciones podrían tener mayor actividad a costa de una mayor irritación. Todos los retinoides tópicos producen reacciones locales y deben ser suspendidos si éstas son graves. Parece que no producen empeoramiento temporal de las lesiones pero pueden producir fotosensibilidad. Antibióticos tópicos La forma en que los antibióticos tópicos mejoran el acné no está totalmente definida, pero parece que actúan directamente en P. acnes y reducen la inflamación. Los antibióticos tópicos tienen menor actividad que otros agentes en lesiones no inflamatorias. Se combinan con otros productos como retinoides tópicos o peróxido de benzoilo para acné más grave. Los pacientes con acné en la espalda parecen responder mejor a los antibióticos orales por la dificultad de aplicar tratamientos en un área extensa de difícil acceso. Los antibióticos tópicos incluyen clindamicina, eritromicina y tetraciclina. Pueden encontrarse también en combinación con peróxido de benzoilo y acetato de zinc. Las preparaciones alcohólicas son más secantes y por lo tanto más adecuadas para pieles más grasas. La eficacia de la eritromicina está disminuyendo por las resistencias bacterianas 19. Otros tratamientos tópicos El ácido salicílico es un exfoliante que se encuentra en múltiples formulaciones de venta libre. No hay estudios que avalen el uso rutinario de ácido salicílico frente a otros tratamientos tópicos. Las Guías Americanas establecen que existen escasos datos

12 de eficacia en la literatura revisada por pares del azufre, resorcinol, sulfacetamida de sodio, cloruro de aluminio y del zinc. De igual forma, no hay datos fiables de evidencia que apoyen el uso de nicotinamida o de la combinación de citrato de trietilo y linoleato de etilo. A pesar del interés reciente en la dapsona tópica y la taurina bramamina, ninguno de ellos está autorizado en Gran Bretaña, y la evidencia comparativa actual no apoya un cambio en la práctica. Un vehículo nuevo, una espuma emoliente que contiene sulfacetamida de sodio al 10% y azufre al 5%, está actualmente disponible para el tratamiento del acné en Estados Unidos. El ácido azelaico tiene efectos antimicrobianos y anticomedonianos pero puede causar hipopigmentación y los pacientes de fototipo alto deben ser seguidos por este motivo. Se ha publicado de forma anecdótica que el ácido azelaico podría reducir la hiperpigmentación postinflamatoria, lo que es atribuible a su actividad en melanocitos anómalos. Las Guías Americanas recogen que su uso clínico, comparado con otros agentes, tiene una eficacia limitada, de acuerdo con los expertos. Combinaciones tópicas Hay información creciente que indica que las combinaciones de tratamientos tópicos con mecanismos de acción diferentes funcionan mejor que los agentes por separado 20. Se han evaluado adecuadamente pocas combinaciones frente a la monoterapia. Los ensayos tienden a ser defectuosos desde el punto de vista metodológico por factores como dosis subóptima o frecuencia de monoterapia. Se puede aumentar el cumplimiento con combinaciones utilizados una vez al día por su conveniencia y rapidez en el inicio de acción 21, aunque las preparaciones individuales genéricas usadas simultáneamente podrían ser más coste- efectivas. El peróxido de benzoilo inactiva a la tretinoína y estos dos agentes no deben aplicarse a la vez; si se utilizan los dos, uno debe aplicarse por la mañana y otro por la noche. Tratamientos orales Antibióticos orales Los antibióticos orales normalmente se reservan para acné más grave, acné predominantemente en el tronco, acné que no responde a tratamiento tópico y

13 pacientes con riesgo elevado de cicatrización. Aunque los antibióticos han demostrado su eficacia en térmicos de reducir el número de lesiones inflamatorias, no aclaran el acné completamente. Muchos pacientes buscan eliminar su acné más que reducir el número de lesiones. No hay evidencia concluyente de que un antibiótico sea más efectivo que otro (incluyendo las tetraciclinas de primera y segunda generación) o de que los antibióticos orales sean más efectivos que los tratamiento tópicos para acné facial leve a moderado. No hay evidencia de que las dosis más altas sean más efectivas que las dosis más bajas o que sean necesarias formulaciones de liberación controlada 22. La elección del antibiótico debería, por tanto, basarse en las preferencias del paciente, perfil de efectos adversos y coste. Las tetraciclinas (tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina y limeciclina) son las opciones predilectas; la minociclina tiene efectos adversos significativos. El cotrimoxazol debe evitarse porque el sulfametoxazol que contiene produce efectos adversos importantes. Las quinolonas no se recomiendan en la adolescencia debido al riesgo de artropatía y porque el ciprofloxacino oral muestra rápidamente selectividad que induce resistencias. Los aminoglicósidos y el cloranfenicol tienen efectos muy limitantes y la clindamicina oral, aunque eficaz, produce efectos adversos potencialmente graves, como la colitis pseudomembranosa. Hay un aumento de las resistencias a macrólidos (eritromicina y azitromicina) y a trimetoprim que afecta a nivel mundial. Se ha cuestionado el uso de antibióticos para el acné debido al problema de las resistencias, especialmente desde que se utilizan durante largos periodos de tiempo a baja dosis. El uso simultáneo con peróxido de benzoilo puede disminuir las resistencias bacterianas, mientras que el tratamiento concurrente con diferentes antibióticos oral y tópico debe evitarse. Los datos de un ensayo controlado aleatorizado amplio indican que sería apropiado un periodo de 6-8 semanas para valorar la respuesta. Si el paciente no responde o deja de responder, no hay evidencia de que el aumento de frecuencia o dosis sea beneficioso. Estas estrategias aumentarían la presión selectiva sin aumentar la eficacia. Los antibióticos deben suspenderse si ya no se observa mejoría posterior. Los antibióticos no deben utilizarse para el mantenimiento porque existen otras alternativas con eficacia similar y función preventiva. El peróxido de

14 benzoilo protege frente las resistencias eliminando las bacterias resistentes: la Alianza Global para Mejorar los Resultados en Acné (2003) recomienda que si los antibióticos deben utilizarse más de 2 meses, debemos usar peróxido de benzoilo durante un mínimo de 5-7 días entre los dos ciclos de antibióticos para reducir las resistencias de los microorganismos en la piel. Anticonceptivos orales Los anticonceptivos combinados orales (ACO) contienen un estrógeno (etinilestradiol) y un progestágeno. Se prescriben habitualmente ACO en mujeres con acné porque los estrógenos suprimen la actividad de las glándulas sebáceas y disminuyen la formación de andrógenos ováricos y suprarrenales. Los anticonceptivos solo con progesterona habitualmente empeoran el acné y deben evitarse en mujeres que no tienen contraindicaciones para un anticonceptivo con estrógenos 23. Los progestágenos se unen a los receptores de progesterona y de andrógenos y sus efectos androgénicos dependen del tipo y dosis de progestágeno. Los progestágenos de tercera generación como el desogestrel, norgestimato y gestodeno se unen más selectivamente al receptor de la progesterona que los de segunda generación (como el levonorgestrel o noretisterona), pero con un mayor riesgo de tromboembolismo. Las Guías de la Alianza Global afirman que la terapia hormonal es una opción excelente para mujeres que necesiten contracepción oral y que podría ser un componente de la terapia combinada en mujeres con o sin anomalías endocrinológicas. La terapia hormonal puede ser utilizada precozmente en mujeres con acné moderado a grave o en aquellas con seborrea, acné, hirsutismo y alopecia. Una revisión de la Cochrane encontró muy pocas diferencias entre las distintas combinaciones de anticonceptivos orales en cuanto a efectividad para el tratamiento del acné, y cómo se comparan con otros tratamientos alternativos para el acné no está claro. Aunque las fórmulas que contienen acetato de ciproterona se han utilizado tradicionalmente en el acné, hay escasa evidencia que muestre su superioridad frente a otros progestágenos. Esto mismo es aplicable a las acciones antiandrógenas de la espironolactona. Isotretinoína oral

15 La isotretinoína oral es el tratamiento más eficaz, con una curación de aproximadamente el 85% de los casos, cuando se da unas 20 semanas. Las recaídas son alrededor del 21% y son dosis- dependiente; la mejor respuesta se observa con dosis diaria de 1 mg/kg/día o un total de 150mg/kg a lo largo del tratamiento. La isotretinoína habitualmente se reserva para acné noduloquístico grave cicatricial o acné resistente a otros tratamientos (figura 3). Se necesita investigar si la isotretinoína podría ser beneficiosa si se utiliza precozmente en acné moderado. La isotretinoína produce quelitis, piel seca, sangrado nasal, infecciones secundarias, empeoramiento transitorio de las lesiones, fotosensibilidad y aumento de los lípidos sanguíneos, pero es infrecuente que estos efectos obliguen a suspender el tratamiento. Otros efectos menos frecuentes incluyen un aumento del riesgo de colitis ulcerosa. Debido a su teratogenicidad, la isotretinoina debe administrarse con un método anticonceptivo adecuado en mujeres en edad fértil. En Estados Unidos las prescripciones legales de isotretinoína han disminuido por una regulación restrictiva, con un aumento de su venta ilegal por internet. El posible vínculo entre la isotretinoína y la depresión se analiza más adelante. Tratamientos complementarios y alternativos (TCA) El uso de TCA para el acné se ha generalizado. Una revisión sistemática de TCA para el acné en 2006 identificó 15 ensayos controlados aleatorizados sobre diferentes enfoques como Aloe vera, piridoxina, ácidos derivados de la fruta, kampo (hierba medicinal japonesa) y tratamiento con hierbas ayurvédicas. Aunque los mecanismos que explicarían los beneficios de algunos de los TCA son biológicamente plausibles, los estudios incluidos eran generalmente de mala calidad y no concluyentes. Otra revisión sistemática encontró beneficio en la acupuntura y moxibustión, pero la calidad de los estudios incluidos fue limitada. Una revisión sistemática de cuatro ensayos controlados aleatorizados del aceite del árbol de té, realizada en 2000, no encontró una evidencia concluyente de su beneficio, aunque un estudio reciente bien documentado con 60 pacientes con acné leve a moderado en Irán encontró una reducción modesta del número de lesiones con escasos efectos adversos locales, comparado con placebo, lo que sugiere que serían útiles ensayos más amplios. TCA no puede recomendarse para el tratamiento del acné porque no hay evidencia de calidad que los apoye; TCA podrían

16 funcionar, pero los estudios clave no se han hecho, o cuando se han hecho no han sido concluyentes o se han comunicado mal. TCA para el acné es un vacío en la investigación que debería abordarse, dado el alto grado de interés público y de gasto que genera. Problemas clínicos especiales La profundidad y extensión de las cicatrices de acné varían, y pueden mejorar con múltiples tratamientos como subcisión, excisión en sacabocados, laser de rejuvenecimiento, dermoabrasión y peeling químico. Las cicatrices de acné se están tratando cada vez más con láser fraccionado, una técnica que produce miles de pequeñas áreas de ablación térmica en dermis, separadas por áreas de piel no tratada, con pocos efectos adversos y una curación más rápida que en los láseres ablativos. Mientras que los comedones abiertos pueden extraerse con una mínima herida habitualmente, los quistes y comedones cerrados suponen un objetivo más complicado en la cirugía del acné. Los comedones cerrados pueden ser rasgados con una aguja biselada antes de exprimirlos con un extractor de comedones y los más grandes pueden ser tratados con electrocauterio o láser. La inyección intralesional de esteroides (0.1 ml de acetónido de triamcinolona al 5mg/ml) en los quistes mejora rápidamente su apariencia de forma habitual sin tener que exprimirlos. El trastorno dismórfico corporal (dismorfofobia) se define como una alteración psicosomática significativa producida por defectos imaginarios o menores en la propia apariencia. Aproximadamente el 14% de los pacientes con acné sufre un problema con su aspecto facial suficiente para poder ser diagnosticado de dismorfofobia 24. Es muy difícil de tratar, pero una terapia agresiva del acné residual y una terapia cognitiva- conductual pueden ser útiles. El acné grave con fiebre sigue siendo una entidad importante que se debe reconocer y tratar precozmente para prevenir cicatrices extremas y el sufrimiento del paciente. El manejo del acné prepuberal es similar al del adulto, salvo evitar el uso de tetraciclinas, isotretinoína y tratamientos hormonales, y se revisó previamente 25.

17 Tratar de persuadir a los adolescentes que utilizan tratamientos tópicos potencialmente irritativos durante muchos meses o años y que sólo previenen un pequeño número de lesiones, puede ser un reto. Muchos jóvenes están más preocupados por tratar lesiones grandes cuando aparecen, con numerosos remedios caseros, como pasta de dientes, que se publicitan en sitios de internet como You Tube. El uso de internet como una forma de dirigir el tratamiento del acné puede ser muy interesante. Es posible que la fotografía digital sea cada vez más utilizada por los médicos para tratar el acné desde casa. Áreas de controversia e incertidumbre Seguridad de retinoides Los retinoides tópicos, primera línea en el tratamiento del acné en Estados Unidos, se han asociado a un aumento de muertes en pacientes varones veteranos en un ensayo controlado aleatorizado de queratosis actínicas. Aunque este hallazgo se ha considerado casual, se debe garantizar la información de estos resultados a todos los usuarios de retinoides tópicos hasta que se obtengan nuevos datos. La marca de la isotretinoína oral (Accutane) fue introducida en 1982 en Estados Unidos y se ha utilizado en más de 13 millones de pacientes, pero ahora ha perdido casi el 95% de la cuota de mercado y está dejando de fabricarse por Roche. La decisión empresarial se basa en el alto coste de defender al creador del fármaco del daño personal por las demandas legales. Inicialmente las demandas argumentaron que Accutane estaba asociado a depresión y suicidio. Últimamente se han interpuesto al menos 500 demandas alegando que Accutane produce enfermedad inflamatoria intestinal. Estas asociaciones futuras. controvertidas constituyen un terreno propicio para investigaciones Una revisión sistemática del uso de isotretinoína, depresión y conducta suicida publicada en 2005 no encontró ninguna evidencia que apoyara la noción de que la depresión empeora tras el tratamiento y algunos estudios mostraron que las puntuaciones de depresión mejoraron con el tratamiento, aunque los nueve estudios incluidos tenían limitaciones. Es posible que se produzca una reacción psicológica idiosincrática a la isotretinoína, especialmente desde que se conocen mecanismos

18 biológicos plausibles por los que los retinoides podrían inducir psicopatología. La situación es más compleja, ya que la depresión y la ideación suicida aparecen en acné grave en ausencia de tratamiento con isotretinoína. Un estudio retrospectivo de cohortes en Suecia encontró que el intento de suicidio aumentaba en pacientes con isotretinoína, aunque el riesgo suicida ya estaba aumentado antes del tratamiento. El aumento del riego de suicidio estaba presente en los seis meses posteriores al tratamiento con isotretinoína, lo que sugiere que la conducta suicida en estos pacientes debe evaluarse tras el fin del tratamiento 26. La presentación genérica de isotretinoina está aún disponible. Láseres, fuentes de luz y terapia fotodinámica Dos revisiones sistemáticas, de 16 y 25 ensayos respectivamente, evaluaron varias formas de fuentes de luz, que incluían terapia fotodinámica, láser infrarrojo, fuentes de luz de amplio espectro, láser de colorante pulsado, luz intensa pulsada y laser de potasio- titanil- fosfato 27. Ambas revisiones concluyen que los tratamientos tópicos pueden mejorar el acné inflamatorio a corto plazo, mostrando los mejores resultados con terapia fotodinámica. El dolor, enrojecimiento, inflamación y aumento de pigmentación son efectos adversos frecuentes. Aunque las diversas formas de terapias con luz pueden mejorar el acné inicialmente, se necesitan estudios con resultados a largo plazo y comparativos con las terapias convencionales del acné. Resistencias antibióticas y otras terapias experimentales Los problemas con las crecientes resistencias a antibióticos han aumentado de forma apremiante el desarrollo de terapias no antibióticas efectivas. Aunque en dos ensayos con dosis subantibióticas (es decir, prescripción de dosis bajas que tienen efectos antiinflamatorios pero no antimicrobianos) se ha demostrado eficacia con las dosis más bajas, los estudios son demasiado pequeños para estimar de forma fiable las resistencias bacterianas que podrían promover las dosis antibióticas más bajas. Se han desarrollado dispositivos láser y fuentes de calor de uso casero relativamente económicos. Se necesitan de forma urgente estudios aleatorizados controlados de equivalencia de estos nuevos aparatos utilizando parámetros centrados en el paciente.

19 La vacunación con P. acnes y las vacunas basadas en sialidasa son prometedoras en un futuro a largo plazo. Historia natural Se necesitan estudios longitudinales que documenten la historia natural del acné, especialmente con vistas a identificar los factores de riesgo para enfermedad persistente. No se sabe porqué el tratamiento precoz (por ejemplo, en la etapa prepuberal) puede alterar la historia natural de la colonización de P. acnes y el acné inflamatorio consiguiente. Demasiados tratamientos con eficacia comparativa desconocida El tratamiento del acné incluye numerosas opciones terapéuticas, muchas de las cuales se han introducido tras ensayos clínicos controlados con placebo. La ausencia de ensayos comparativos es una limitación en la toma de decisiones en la práctica clínica, salvo en casos excepcionales. Se necesitan ensayos clínicos de coste- efectividad de las diferentes estrategias para el tratamiento inicial y de mantenimiento del acné. Casi la mitad de los ensayos clínicos de acné publicados recientemente contienen defectos serios que podrían superarse con una publicación mejor. La falta de acuerdo en las medidas de evaluación de los resultados impide igualmente nuevas investigaciones. Las incertidumbres en la terapia del acné están resumidas en la Base de Datos de Incertidumbres de los Efectos del Tratamiento de Gran Bretaña 28. La investigación comparativa en términos de efectividad en tratamientos del acné es uno de los 100 objetivos prioritarios en el Instituto de Medicina de los Estados Unidos. El panel resume los avances clave en el conocimiento del acné. PANEL: avances clave para entender el acné y su tratamiento El acné es una enfermedad crónica que puede persistir en la edad adulta. El acné causa una morbilidad psicológica significativa. Los cambios inflamatorios inmunomediados preceden a la hiperqueratinización folicular y la colonización por Propionibacterium acnes.

20 La posible relación entre acné y dieta es aún incierta. Los estudios comparativos de efectividad podrían reducir la cantidad de opciones terapéuticas actuales en el tratamiento de inicio y mantenimiento. El uso prolongado de antibióticos orales podría contribuir a la resistencia bacteriana en la comunidad. La isotretinoína oral produce una mejoría significativa del acné, pero está limitada por su teratogenicidad y otros efectos adversos. Figura 1: Folículo sebáceo normal (A) y comedón (B); una lesión inflamatoria de acné con ruptura de la pared folicular inflamación secundaria (C). Reproducido con permiso de la cita 2. Figura 3: Imagen de una mujer con acné grave antes (A) y después (B) de un ciclo de isotretinoína. Reproducido con permiso de Amy Derick; se recogió el consentimiento de la paciente. Producción sebácea Queratinización Propionibacterium acnes folicular Inflamación Peróxido benzoilo de - (+) +++ (+) Retinoides - ++ (+) + Clindamicina - (+) ++ - Antiandrógenos Ácido azelaico Tetraciclinas Eritromicina Isotretinoina (++) efecto muy intenso; ++ efecto intenso; + efecto moderado; (+) efecto indirecto o leve; - sin efecto Tabla: Dianas del tratamiento del acné

21 ACNE LEVE Pápulas eritematosas principalmente Comedones abiertos principalmente Lesiones mixtas Hacer fotografías basales, si es posible, para el seguimiento del tratamiento Empezar con PB 2-5% Empezar con retinoides tópicos Empezar con una combinación* Aumentar la dosis en semanas hasta que se tolere la irritación. Si no se consiguen suficientes beneficios en 6-8 semanas: Añadir un retinoide tópico o un antibiótico tópico o ácido azelaico Añadir un antibiótico tópico o PB si se tolera o ácido azelaico Probar una combinación diferente o ácido azelaico Continuar con tratamiento tópico mientras exista mejoría. Si no, pasar a tratamiento oral para acné moderado ACNÉ MODERADO (o acné comedoniano o acné leve que no ha respondido a tratamiento tópico) Mujeres o adolescentes mayores en las que la anticoncepción es necesaria o aceptable Mujeres o adolescentes mayores que no necesiten o no quieran anticoncepción y varones Comenzar con anticonceptivos combinados orales Combinación tópica Reevaluar en 6 semanas. Si no hay mejoría iniciar antibióticos orales junto a PB o retinoides (no antibióticos tópicos) Reevaluar en 6 semanas. Si no hay mejoría probar un antibiótico oral diferente junto al tratamiento tópico

22 Si hay una respuesta adecuada, mantener 4-6 meses. Después suspender y utilizar PB 2-5% durante 2 semanas para erradicar P. acnes resistentes. Después utilizar tratamiento tópico indicado para acné leve como mantenimiento; si hay recaídas utilizar antibiótico oral Si la respuesta inicial se pierde en 2-6 meses, suspender el antibiótico oral e intentar otro antibiótico oral tras el periodo de lavado con PB ACNÉ GRAVE (o moderado que no responde a terapia oral) Si los resultados no son buenos o no se mantienen (por ejemplo, dos ciclos de 8 semanas de antibióticos orales sin beneficios significativos) Iniciar isotretinoína oral antes de que se produzca la cicatrización (no perder tiempo con varios ciclos de antibióticos prolongados si son ineficaces) Informar de los efectos adversos y asegurar una adecuada anticoncepción en mujeres en edad fértil

23 Figura 2: Algoritmo sugerido para el tratamiento de acné leve, moderado y grave basado en nuestra valoración de la evidencia clínica actual y las incertidumbres. Las figuras están reproducidas con el permiso de DermNet NZ. PB: peróxido de benzoilo. *La combinación tópica puede ser peróxido de benzoilo con un antibiótico tópico o peróxido de benzoilo con un retinoide tópico. Referencias 1. Degitz K, Placzek M, Borelli C, Plewig G. Pathophysiology of acne. J Dtsch Dermatol Ges. Blackwell Publishing Ltd; abril de 2007;5(4): Lucky AW. A review of infantile and pediatric acne. Dermatology (Basel). 1998;196(1): Collier CN, Harper JC, Cafardi JA, Cantrell WC, Wang W, Foster KW, et al. The prevalence of acne in adults 20 years and older. J Am Acad Dermatol. enero de 2008;58(1): Ghodsi SZ, Orawa H, Zouboulis CC. Prevalence, severity, and severity risk factors of acne in high school pupils: a community- based study. J Invest Dermatol. Nature Publishing Group; septiembre de 2009;129(9): Gollnick HPM, Finlay AY, Shear N, Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. Can we define acne as a chronic disease? If so, how and when? Am J Clin Dermatol. 2008;9(5): Downie MMT, Sanders DA, Kealey T. Modelling the remission of individual acne lesions in vitro. Br J Dermatol. noviembre de 2002;147(5):

24 7. Bataille V, Snieder H, MacGregor AJ, Sasieni P, Spector TD. The influence of genetics and environmental factors in the pathogenesis of acne: a twin study of acne in women. J Invest Dermatol. Nature Publishing Group; diciembre de 2002;119(6): Klaz I, Kochba I, Shohat T, Zarka S, Brenner S. Severe acne vulgaris and tobacco smoking in young men. J Invest Dermatol. Nature Publishing Group; agosto de 2006;126(8): Magin P, Pond D, Smith W, Watson A. A systematic review of the evidence for «myths and misconceptions» in acne management: diet, face- washing and sunlight. Fam Pract. Oxford University Press; febrero de 2005;22(1): Spencer EH, Ferdowsian HR, Barnard ND. Diet and acne: a review of the evidence. Int J Dermatol. Blackwell Publishing Ltd; abril de 2009;48(4): Kurokawa I, Danby FW, Ju Q, Wang X, Xiang LF, Xia L, et al. New developments in our understanding of acne pathogenesis and treatment. Exp Dermatol. Blackwell Publishing Ltd; octubre de 2009;18(10): Wang KC, Zane LT. Recent advances in acne vulgaris research: insights and clinical implications. Adv Dermatol. 2008;24: Ozolins M, Eady EA, Avery AJ, Cunliffe WJ, Po ALW, O'Neill C, et al. Comparison of five antimicrobial regimens for treatment of mild to moderate inflammatory facial acne vulgaris in the community: randomised controlled trial. Lancet. diciembre de 2004;364(9452): Kubota Y, Shirahige Y, Nakai K, Katsuura J, Moriue T, Yoneda K. Community- based epidemiological study of psychosocial effects of acne in Japanese adolescents. J Dermatol. Blackwell Publishing Ltd; julio de 2010;37(7): Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, Dréno B, Finlay A, Leyden JJ, et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. julio de 2003;49(1 Suppl):S Strauss JS, Krowchuk DP, Leyden JJ, Lucky AW, Shalita AR, Siegfried EC, et al. Guidelines of care for acne vulgaris management. J Am Acad Dermatol. abril de 2007;56(4): Dréno B, Bettoli V, Ochsendorf F, Layton A, Mobacken H, Degreef H, et al. European recommendations on the use of oral antibiotics for acne. European journal of dermatology : EJD pp Hughes BR, Norris JF, Cunliffe WJ. A double- blind evaluation of topical isotretinoin 0.05%, benzoyl peroxide gel 5% and placebo in patients with acne. Clin Exp Dermatol. mayo de 1992;17(3): Simonart T, Dramaix M. Treatment of acne with topical antibiotics: lessons from

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