INTRODUCCIÓN CARACTERÍSTICAS GENERALES

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2 INTRODUCCIÓN Una de las propiedades fundamentales del sistema inmune radica en la capacidad de discriminar entre los antígenos propios y no propios. Los linfocitos maduros funcionalmente competentes son capaces de reconocer y responder a antígenos extraños, pero no pueden reconocer y/o responder a antígenos propios. Cuando se pierde esta auto tolerancia se producen reacciones inmunes contra los antígenos propios, reacciones denominadas de autoinmunidad y las patologías que ellas causan se denominan enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por la producción de anticuerpos y/o células T efectoras que son autorreactivas. Debido a que las respuestas de las células B en humanos requieren de células T helper, la producción de autoanticuerpos implica un desorden del control inmunorregulatorio de las células T. La presencia de autoanticuerpos no es indicadora de enfermedad autoinmune, y es así como autoanticuerpos a títulos bajos se pueden encontrar en individuos sanos como parte de un hecho fisiológico. CARACTERÍSTICAS GENERALES Afectan entre el 3 al 5% de la población general. Son enfermedades crónicas, dada la persistencia de autoantígenos que no pueden ser eliminados, lo que crea un daño contínuo y progresivo. Pueden afectar a uno o más órganos, como por ejemplo tiroides o páncreas, estómago, sistema nervioso, componentes sanguíneos, o el tejido conectivo. Tienen fisiopatología similar. Preponderancia en mujeres Severidad inversamente proporcional a edad de inicio de la enfermedad. Presencia de autoinmunidad familiar. La mayoría tiene el mismo tratamiento. Etiología: multifactorial 1. Factores genéticos: Existe una clara predisposición familiar a sufrir estas enfermedades. Es frecuente observar la presencia de diversos procesos autoinmunes en distintos miembros de una misma familia. La mayoría de las enfermedades autoinmunes son poligénicas y los pacientes afectados heredan múltiples polimorfismos genéticos que contribuyen a la susceptibilidad a estas enfermedades. En la actualidad las bases genéticas de la autoinmunidad están enfocadas en los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HLA). El estudio de los HLA en grandes grupos de pacientes con distintas enfermedades autoinmunes ha mostrado que algunos alelos de HLA aparecen con una mayor frecuencia en este grupo que en la población general. (Tabla 1) 2

3 Tabla 1: Asociación entre enfermedad y alelos HLA ENFERMEDAD ALELEO HLA RIESGO RELATIVO Artritis Reumatoidea DR4 4 Diabetes Mellitus DR3 5 insulinodependiente DR4 5-6 Esclerosis Múltiple DR2 4 LES DR2/DR3 5 Pénfigo vulgar DR4 14 Espondilitis anquilosante B Otros factores genéticos asociado a autoinmunidad son: Déficit de componentes del Complemento: C2 y C4 se caracterizan por acumulación de complejos inmunes circulantes y se asocian con LES. Defectos en FAS y FAS L los que se manifiestan con ausencia de apoptosis se asocian con el Síndrome linfoproliferativo autoinmune. Bloqueos en el gen que codifica para CTLA-4 se asocia a autoinmunidad cardíaca, pancreática y de otros órganos. 2. Factores ambientales: - Tabaco ( AR y LES), luz UV (LES), Glúten ( enf. Celíaca) 3. Factores infecciosos: Las infecciones virales y bacterianas pueden contribuir al desarrollo y exacerbación de enfermedades autoinmunes. En la mayoría de los casos los agentes infecciosos no se detectan en el paciente cuando aparece la enfermedad autoinmune. Las lesiones de la autoinmunidad no se deben al agente infeccioso propiamente tal sino que son el resultado de respuestas inmunitarias del huésped que pueden haber sido desencadenadas o alteradas en su regulación por el microorganismo. Los microorganismos son capaces de gatillar enfermedades autoinmunes a través de los siguientes mecanismos: El mimetismo molecular (antígenos microbianos que presentan reacciones cruzadas con autoantígenos). La activación de Células Presentadoras de Antígenos (CPA) que presentan autoantígenos para que éstas expresen moléculas coestimuladoras y activen a linfocitos T autorreactivos. Activación policlonal de LinfocitosT o B (ej: VEB). Alteración de autoantígenos creando neoantígenos que presentan reacciones cruzadas y daño tisular que lleva a la liberación de antígenos anatómicamente secuestrados. 4. Factores hormonales: Muchas enfermedades autoinmunes son más frecuentes en las mujeres que en los hombres y sobre todo en mujeres en edad fértil. El LES es 9 veces más frecuente en la mujer que en el hombre. Se cree que esto se debe a la influencia de los estrógenos. 3

4 También se ha asociado el LES a la hiperprolactinemia. 5. Daño tisular: Inflamación, isquemia, trauma pueden provocar la exposición a autoantígenos que en condiciones normales permanecen ocultos al sistema inmune. CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES 1) Por órgano comprometido: a) Organo específicas b) Organo inespecíficas o sistémicas 2) Por mecanismo de daño involucrado (Gell y Coombs) Tipo II o anticuerpos Tipo III o complejos inmunes Tipo IV o celular Por órgano comprometido: a) Enfermedades órgano específicas: En estas enfermedades la respuesta inmune está dirigida contra un único antígeno localizado en un órgano. Las células del órgano blanco pueden ser dañadas directamente por mecanismos humorales o celulares. Alternativamente los anticuerpos pueden actuar como estimuladores o bloqueadores de la función normal de un órgano. Los más frecuentemente comprometidos son: tiroides, glándulas adrenales, estómago y páncreas. Mecanismos de daño involucrados, Tipo II y tipo IV o celular. Frecuente asociación con otras enfermedades órgano específicas. Algunos ejemplos de enfermedades autoinmunes órgano especificas: Enfermedad autoantígeno Tipo de Respuesta inmune Enfermedad de Adisson Células adrenales Autoanticuerpos Síndrome de Membraba basal glomerular Autoanticuerpos Goodpasture y alveolar Enfermedad de Graves Receptor de TSH Autoanticuerpos/(estimulador es) Tiroiditis de Hashimoto Células y proteínas tiroideas Celulas Ty Anticuerpos DMID Células β pancréaticas Células T y Autoanticuerpos Miastenia Gravis Receptores de Acetilcolina Autoanticuerpos (bloqueadores) Anemia Perniciosa Células parietales gástricas Autoanticuerpos y Factor intrínseco Anemia hemolítica Proteinas de membrana Autoanticuerpos autoinmune glóbulo rojo 4

5 Tiroiditis de Hashimoto: Es una enfermedad inflamatoria del tiroides, caracterizada por infiltración linfocitaria de la glándula. Se inicia como un hipertiroidismo pero evoluciona a un hipotirodismo. El daño es mediado por células (hipersensibilidad tipo IV) y por autoanticuerpos: anti peroxidasa (antimicrosomales) y anticuerpos antitiroglobulina. Enfermedad de Graves: Se caracteriza por un hipertiroidismo y un bocio difuso, con o sin oftalmopatía. Esta enfermadad es mediada por autoanticuerpos de los cuales el más importante es el anticuerpo anti receptor de TSH, este es un anticuerpo estimulante del receptor. Estos pacientes también pueden tener otros autoanticuerpos como los antitiroglobulina y anti tiroperoxidasa. Diabetes Mellitus insulinodependiente: Se caracteriza por la destrucción de los islotes pancreáticos, con la consiguiente disminución en la producción de insulina. Es mediada por linfocitos T CD8` y también existen autoanticuerpos dirigidos contra las células de los islotes y contra la glutamato decarboxilasa (anti GAD) Miastenia Gravis: Se caracteriza por una debilidad muscular progresiva y fatiga. La cual aumenta a lo largo del día. El daño es causado por la acción de anticuerpos bloqueadores del receptor de acetilcolina. Síndrome de Good Pasture: Clínicamente se caracteriza por una glomerulonefritis rápidamente progresiva y hemorragia alevolar. El daño es mediado por autoanticuerpos dirigidos contra la cadena α 3 del colágeno tipo IV de la membrana basal glomerular y alveolar. b) Enfermedades autoinmune sistémicas u órgano inespecíficas: Se caracterizan por la producción de autoanticuerpos dirigidos contra el núcleo y/o el citoplasma de las células. Las mas frecuentes son las enfermedades del tejido conectivo como el Lupus eritematoso sistémico. El mecanismo de daño involucrado es de tipo III o por complejos inmunes. También puede haber otros mecanismos asociados. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: artritis, nefritis y vascultis. Algunos ejemplos de enfermedades autoinmune sistémicas: Lupus eritematoso sistemico (LES) Se caracteriza por compromiso del estado general con fiebre y poliadenopatias, compromiso de diversos órganos como piel: rash cutáneo de tipo mariposa, compromiso de articulaciones: artralgias artritis, alteraciones hematológicas: anemia hemolítica, linfopenia, trombocitopenia, compromiso renal: hematuria glomerular, proteinuria, de sistema nervioso central: convulsiones o psicosis, serositis, fotosensibilidad. El mecanismo de daño es de tipo III por complejos inmunes. Existen muchos autoanticuerpos que pueden estar presentes dentro de los cuales destacan: anticuerpos antinucleares (ANA), anti DNA, anti Sm. 5

6 Síndrome de Sjögren: Se caracteriza por xeroftalmia, xerostomia, parotidomegalia, puede estar acompañada de artralgias o artritis, adenopatias, compromiso renal: nefritis intersticial, acidosis tublar renal, pulmonar: fibrosis pulmonar y de sistema nervioso central. Los autoanticuerpos mas importantes y que son parte de los criterios diagnósticos son el factor reumatoide (FR), los ANA, anticuerpos anti Ro y anti La. Síndrome antifosfolipidos: Se manifiesta por trombosis recurrentes arteriales o venosas, trombocitopenia y abortos recurrentes. Los autoanticuerpos más importantes para el diagnostico son los anticuerpos antifosfolipidos: anti cardiolipinas, anticoagulante lúpico y los anti β2glicoproteina I. Esclerosis sistemica progresiva: Hay dos variantes una forma limitada que se caracteriza por esclerodactilia, calcinosis, Raynaud, compromiso esofágico y telangectasias y una forma difusa con compromiso cutáneo, pulmonar renal. Dentro de los autoanticuerpos destacan los ANA, que en la variante limitada tienen un patrón característico: anticentromero y en la variante difusa están presentes los anticuerpos anti SCL-70 (anti topoisomerasa I) Vasculitis: Se caracterizan por compromiso del estado general, fiebre, afección de la piel con nódulos, petequias, ulceras, etc, compromiso pulmonar, compromiso renal, compromiso hepático, sistema nervioso central y periférico. Existen distintos tipos de vasculitis, pueden ser primarias o secundarias a otra patología por ejemplo al LES. Existen varios autoanticuerpos dependiendo del tipo de vasculitis: ANA, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), crioglobulinas, etc. Clasificación por mecanismo de daño involucrado: Tipo II: Anticuerpos dirigidos contra células o antígenos de la matriz Anemia hemolítica autoinmune Púpura trombocitopénico autoinmune Enfermedad de Good Pasture Pénfigo vulgar : (enfermedad ampollar) Fiebre reumática Anemia Perniciosa Vasculitis ANCA positiva. (anti PR3 y/o anti MPO) Tipo III por Complejos Inmunes: Lupus eritematoso sistémico Glomerulonefritis postesterptocócica Poliarteritis nodosa Crioglobulinemia mixta Enfermedad del suero 6

7 De estas cabe destacar la Enfermedad del suero caracterizada por el depósito de Complejos Inmunes en diversos tejidos activando el complemento y causando manifestaciones sistémicas como fiebre, poliadenopatías, artritis, vasculitis cutánea, nefritis, etc. Ocurre entre 7 a 14 días después del contacto con agentes infecciosos, vacunas, sueros, medicamentos, etc. Tipo IV mediada por células: Diabetes mellitus insulino dependiente Artritis reumatoide Esclerosis múltiple Síndrome de Guillain Barré EVALUACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES 1.- Sospecha clínica: Antecedentes familiares: Son muy importantes porque existe la autoinmunidad familiar, los miembros de una familia no necesariamente van a tener la misma enfermedad pero pueden estar relacionadas. Ejemplo: patología autoinmune tiroidea. También es importante averiguar este antecedente por la posibilidad de transmisión placentaria de algunas de estas enfermedades. Enfermedades autoinmunes transmitidas a través de la placenta: aquellas medidas por autoanticuerpos de clase IgG, como por ejemplo: Miastenia gravis Enfermedad de Graves Lupus neonatal en algunas pacientes con anticuerpos anti Ro y La Púrpura trombocitopénico Pénfigo Estas enfermedades duran mientras están presentes los anticuerpos maternos luego ceden completamente, con excepción del bloqueo cardíaco en el Lupus neonatal, el cual es de por vida Síntomas y signos: Dependiendo del tipo de enfermedad autoinmune de que se trate serán los síntomas, si es una enfermedad órgano específica deberán buscarse los síntomas y signos característicos de cada enfermedad. Debemos recordar que las enfermedades autoinmunes se pueden asociar entre sí por ejemplo el vitiligo se asocia a tiroiditis de Hashimoto y también puede asociarse a cirrosis biliar primaria y a Síndrome de Sjögren. 2.- Diagnóstico de laboratorio: Hemograma: nos ayuda a evaluar compromiso sistémico, hay que buscar anemia, en general la anemia de enfermedad autoinmune sistémica es una anemia normocítica normocrómica. En el LES podemos encontrar anemia hemolítica. También hay que fijarse en el recuento de leucocitos, neutrófilos y linfocitos ya que pueden 7

8 estar disminuidos por la presencia de autoanticuerpos específicos contra ellos. Puede haber leucocitosis por uso de medicamentos como corticoides o como manifestación de alguna enfermedad como la enfermedad de Still o secundario a una infección. Recuento de plaquetas: pueden estar disminuidas en LES, púrpura trombocitopénico autoinmune, en el Síndrome antifosfolípidos o puede haber trombocitosis en algunas vasculitis: por ejemplo: enfermedad de Kawasaki o en Artritis reumatoide (AR) activa. La velocidad de eritrosedimentación (VHS) elevada puede ser una manifestación de inflamación porque refleja el aumento del fibrinógeno y las globulinas. Sin embargo el fibrinógeno tiene una vida media larga por lo que la VHS puede permanecer elevada aún después de que ha cesado la inflamación. Proteína C reactiva: (PCR) es una proteína de fase aguda que aparece precozmente entre 4 y 6 horas de iniciada la inflamación con un peak entre 48 a 72 horas en respuesta a un estímulo inflamatorio o a necrosis tisular. Es sensible pero inespecífica. Se eleva en infecciones, neoplasias, enfermedades autoinmunes como AR. Creatinina y Nitrógeno ureico: se puede elevar en enfermedades autoinmune sistémicas con compromiso renal. Pruebas hepáticas: se deben evaluar en hepatitis autoinmune y en cirrosis biliar primaria. Transaminasas, aldolasa y LDH: útil en la evaluación de polimiositis. Orina completa: evaluar leucocituria, hematuria, proteinuria, presencia de cilindros. Complemento C3 y C4: son de utilidad para evaluar actividad de la enfermedad en aquellas enfermedades mediadas por complejos inmunes. 3.- Autoanticuerpos: Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por la producción espontánea de anticuerpos dirigidos contra antígenos propios (autoantígenos) ya sea del núcleo, del citoplasma, de la superficie celular o extracelulares. Se han identificado numerosos autoanticuerpos pero sólo unos pocos de ellos son importantes desde el punto de vista clínico. Algunos de estos tendrían un rol patogénico y otros son sólo marcadores de enfermedad. Para interpretar adecuadamente un examen inmunológico debemos considerar algunas características de estos en lo que respecta a sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN). Sensibilidad se refiere a la proporción de pacientes con enfermedad que tienen un test positivo. Indica cuán bueno es ese examen para identificar a aquellos individuos enfermos. Un test con una sensibilidad muy alta tiene una tasa baja de falsos negativos (resultado negativo en paciente con la enfermedad presente) por lo tanto es útil para propósitos de screening. Especificidad se refiere a la proporción de pacientes sin la enfermedad que tienen un test negativo. Indica cuán bueno es ese test para identificar a aquellos individuos sin esa enfermedad. Un test con una alta especificidad va a tener una baja tasa de falsos positivos (resultados positivos cuando la enfermedad está ausente) y son más útiles como tests confirmatorios, pero no tan útiles como tests de screening general. VPP: es la medición del número de individuos con un test positivo que tienen la enfermedad, comparados con todos los individuos con el test positivo. (Verdaderos positivos/ verdaderos positivos + falsos positivos). 8

9 VPN: es el número de pacientes sin la enfermedad que tienen test negativo, comparados con el total de individuos con test negativo, incluyendo a aquellos con la enfermedad. (Verdaderos negativos/ verdaderos negativos + los falsos negativos.) Tanto VPP como VPN de un determinado test varían con la prevalencia de la enfermedad en la población estudiada. A menor prevalencia de la enfermedad, menor probabilidad de que una persona con un test positivo tenga la enfermedad. Los autoanticuerpos pueden ser de utilidad para el diagnóstico, monitoreo de la actividad y algunos son útiles para predecir la evolución de la enfermedad. Tienen una prevalencia en población general de 5-10 %. La presencia de autoanticuerpos en ausencia de manifestaciones clínicas se denomina autoinmunidad, mientras que la presencia de autoanticuerpos asociada a manifestaciones clínicas se denomina enfermedad autoinmune. Los anticuerpos antinucleares (ANA) Son autoanticuerpos dirigidos contra estructuras conservadas dentro del núcleo o del citoplasma e incluyen DNA, ribonucleoproteínas, histonas, centrómero y enzimas fundamentalmente. Se determinan por inmunofluresecncia indirecta usando células HEP2 como sustrato. Son un buen test de screening inicial para el estudio de enfermedades autoinmunes. En un estudio en una población caucásica que tenía ANA positivos se encontró que el 18.8% tenía LES, 10.9% LES inducido por drogas, 21.7% otras enfermedades autoinmunes (Síndrome de Sjögren, polimiositis, esclerodermia), 10% tiroiditis autoinmune, 5.8% otras enfermedades autoinmune órgano específicas, 8% tenían infecciones, 2.9% neoplasias un 24% tenían otras enfermedades o autoanticuerpos idiopáticos. En el laboratorio se considera como positivo un título de ANA mayor o igual a 1:40, el cual es útil como pesquisa, sin embargo clínicamente son significativos títulos mayores o iguales a 1:160. El significado clínico de un AAN positivo debe ser interpretado en el contexto del paciente y debe considerarse la edad, títulos altos de AAN se pueden encontrar en niños sin enfermedad reumatológica, por lo tanto un ANA positivo a un título de 1:160 en este grupo etáreo tiene bajo valor diagnóstico, a menos que exista un cuadro clínico sugerente de enfermedad autoinmune. Los ANA no son específicos y su valor radica en la sensibilidad. El 95 a 99 % de los LES son ANA positivos, pero en muchas otras enfermedades autoinmunes y también en individuos sanos podemos encontrar ANA positivos. (Tabla 2) 9

10 Enfermedad Tabla 2. Anticuerpos Antinucleares y condiciones asociadas % AAN LES Familiares de primer grado de paciente con LES LES inducido por drogas 100 Síndrome de Sjögren Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo Esclerodermia 95 Polimiostis/ Dermatomiositis 80 Artritis Reumatoide Hepatitis Autoinmune Cirrosis hepática 15 Mononucleosis infecciosa May-20 Endocarditis bacteriana 5 20 Colitis Ulcerosa Neoplasias Sanos 3 5 Mayores de 65 años Algunos autoanticuerpos aparecen meses, incluso años antes de que se desarrolle la enfermedad, dentro de estos destacan los anti GAD y los ICA los cuales podrían predecir el desarrollo de DMID. Los anticuerpos anti peroxidasa predicen el desarrollo de hipotiroidismo. Autoanticuerpos de utilidad diagnóstica: Anticuerpos. Antinucleares (ANA) Enfermedades del Tejido conectivo Antcuerpos anti. DNA nativo Lupus Eritematoso Sistémico Anticuerpo anti SM Lupus Eritematoso Sistémico Anticeurpos anti Jo-1 Polimiositis Antcuerpos anti centrómero Esclerosis sistémica progresiva variedad limitada Anticuerpos anti SCL-70 Esclerosis sistémica progresiva variedad difusa Anticuerpos anti Ro y anti La Síndrome de Sjögren Factor Reumatoide Artritis Reumatoide Anticuerpo anti péptido cíclico citrulinado Artritis Reumatoide Anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) Vasculitis (Wegener, Poliangeítis microscópica) Anticardiolipinas Síndrome Antifosfolípido Anticoagulante Lúdico Síndrome Antifosfolípidos Antimitocondriales Cirrosis Biliar Primaria LKM, músculo liso Hepatitis autoinmune Anti GAD, ICA DMID Antigliadina, antendomisio, Enfermedad celíaca Antitransglutaminasa Enfermedad celíaca Antimicrosomales, antitiroglobulina Tiroiditis de Hashimoto Anticuerpos anti Receptor de TSH Enfermedad de Graves 10

11 Anticuerpos de utilidad en pronóstico de la enfermedad: Autoanticuerpo Anticuerpo anti SCL-70: Anticuerpos anti DNA: Anticuerpos anti Jo-1 Asociación con: Fibrosis pulmonar Nefritis lúpica Enfermedad pulmonar intersticial 4.- Estudio histológico: En muchas enfermedades autoinmunes el diagnóstico se confirma con el estudio histológico el cual puede ser por Microscopía de luz y algunos además requieren complementarse con Microscopía de fluorescencia en la cual se estudian los depósitos de complejos inmunes.o de inmnoglobulinas en los tejidos. Microscopía electrónica TRATAMIENTO Enfermedades órgano específicas: Se tratan con suplementación o control metabólico. Ejemplo: Tiroiditis de Hashimoto hormonas tiroideas DMID insulina Miastenia gravis inhibidores de colinesterasa Anemia perniciosa Vitamina B12 Enfermedad con compromiso inflamatorio: Antiinflamatorios Corticoides: estos actúan a nivel de la fase efectora de la respuesta inmune: Disminuyen la inflamación por su acción inhibitoria de la síntesis de citoquinas proinflamatorias: IL-1, IL-6, TNF α, IL8. Disminuyen la síntesis de óxido nítrico. Disminuyen la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. Inhiben la expresión de moléculas de adhesión celular con lo cual reducen la migración de leucocitos desde los vasos sanguíneos al foco inflamatorio. Inducen apoptosis en linfocitos y eosinófilos Inmunosupresores: Azatioprina: antimetabolito específico del ciclo celular, inhibe el tráfico de neutrófilos y la citotoxicidad celular Ciclofosfamida: antimetabolito no específico del cíclo celular. Inhibición del macrófago y supresión selectiva de linfocitos B. Metotrexato: antimetabolito especifico del ciclo celular, inhibe quimotaxis de neutrofilos y la síntesis de IL1, IL6 e IL8. 11

12 Ciclosporina A: Inhibe señales de transducción mediada por el receptor del linfocito T y producción de IL2. Micofenolato mofetil: antimetabolito especifico del ciclo celular, inhibe la proliferación de linfocitos T citotóxicos y linfocitos B. Plasmaféresis: Remoción del plasma del paciente, es de utilidad en enfermedades autoinmunes mediadas por complejos inmunes los cuales son removidos del plasma. Puede reducir los síntomas pero su efecto es temporal. Gammaglobulina endovenosa y anticuerpos monoclonales serán abordados en la clase de terapia inmunológica. BIBLIOGRAFÍA SUGERIDA Autoinmunidad Agar AM, Marinovic MA. En Fundamentos de Inmunología Básica y Clínica capítulo 23: Editorial Universidad de Talca, 2002 Lyons R, Narain S, Nichols C, Satoh M. Effective use of autoantibody test in the diagnosis of systemic autoimmune disease. Ann NY Acad Sci.2005;1050: Anaya JM, Gómez LM, Casiblanco J. Is there a common genetic basis for autoimmune diseases? Clinical & Developmental Immunology, June December 2006; 13(2 4): Fairweather D, Frisancho Kiss S. Sex Differences in Autoimmune Disease from a Pathological Perspectiva. The American Journal of Pathology. 2008; 173 ( 3): Theander E, Jacobsson, L. Relationship of Sjögren s Syndrometo Other Connective Tissue and Autoimmune Disorders. Rheum Dis Clin N Am 34 (2008) Anderson M. Update in Endocrine Autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab.2008; 93: CASO CLÍNICO Paciente de sexo femenino de 37 años de edad consulta por cuadro clínico que se inicia hace 4 semanas caracterizado por astenia, artralgias de pequeñas articulaciones y dolor torácico tipo puntada. Al interrogatorio dirigido refiere úlceras orales recurrentes los últimos 4 meses, alopecia difusa y eritema popular pruriginoso al exponerse al sol. Tiene antecedentes de 2 abortos de segundo trimestre y hace 6 meses presentó una trombosis venosa profunda (TVP) en extremidad inferior izquierda. Antecdentes de medicamentos (-) Tabaco(-) Al examen físico destaca: PA: 100/65 mm Hg / pulso 110 por minuto / Tº axilar: 38.5ºC Palidez de piel y mucosas Eritema facial Adenopatías cervicales múltiples 12

13 Examen pulmonar matidez 1/3 inf campo pulmonar der. Examen cardíaco: frotes pericárdicos Examen articular: sinovitis pequeñas articulaciones 1.- Cuál sería su hipótesis diagnóstica? a.- Síndrome de Sjögren b.- Artritis Reumatoidea c.- LES d.- LES y SAF e.- Artopatía psoriática Respuesta correcta: D Fundamento: a.- El Síndrome de Sjögren es muy improbable porque esta mesenquimopatía se caracteriza por xeroftalmia, xerostomía, parotidomegalia, puede cursar con compromiso articular, pero no tiene fotosensibilidad, ni alopecia, ni serositis. b.- La AR es muy improbable porque su principal característica es la artritis simétrica de pequeñas articulaciones que dura más de 6 semanas, la AR sistémica que en el adulto se llama enfermedad de Still puede cursar con fiebre. No se asocia a fotosensibilidad ni alopecia ni úlceras orales, tampoco a serositis. c.- LES: el cuadro clínico es compatible con un LES porque es una mujer en edad fértil con antecedentes de CEG, artralgias, artritis, úlceras orales, fotosensibilidad, alopecia, serositis anemia. Si embargo para ser solo un LES le sobra el antecedente de los abortos y la TVP d.- LES + SAF: LES por lo detallado anteriormente y SAF por los abortos de segundo trimestre + TVP. Todo esto debe confirmarse con los exámenes de laboratorio. e.- Artropatía psoriática: no tiene antecedentes de placas eritematosas descamativas ni de compromiso articular característico de la Psoriasis; dedos en salchicha, compromiso de la falange distal de dedos y ortejos, etc. El compromiso sistémico de esta paciente es mucho mayor al que se puede ver en la artropatía psoriática. 2.- Cuál de los siguientes exámenes de laboratorio serían de utilidad para el diagnóstico de esta paciente? a.- Perfil bioquímico b.- Enzimas musculares c.- ANA d.- Proteína C reactiva e.- Anticuerpos anti SCL-70 Respuesta correcta: C 13

14 Fundamento: a.- Perfil bioquímico: es de utilidad para evaluar el estado general del paciente, en este caso específico no nos va a ayudar a llegar la diagnóstico. b.- Las enzimas musculares: no nos ayudan en este caso específico ya que la paciente no refiere debilidad muscular. c.- ANA: son de utilidad para el diagnóstico de las mesenquimopatías, en el LES tiene una sensibilidad de 95-99%. Si son positivos debemos seguir con el estudio buscando la especificidad de estos, para diagnóstico de LES debemos pedir antcuerpos anti DNA y perfil ENA (dentro de los cuales el anti SM es especifico de LES, incluso se considera marcador de enfermedad, pero tiene una baja sensibilidad cercana al 30%) Los anticuerpos anti DNA además de ser de utilidad para el diagnóstico de LES por su alta especificidad (95%) son de utilidad en la evaluación de actividad de la enfermedad, se elevan precozmente antes de que el paciente presente actividad clínica. d.- PCR: no es de utilidad en el LES, esta es la única mesenquimopatía en la cual a pesar de estar el paciente activo y con gran inflamación sistémica, la PCR no se eleva. Se puede elevar en un LES que esté infectado. e.- Anticuerpos anti SCL-70 es un marcador de Esclerosis sistémic progresiva variedad difusa se asocia a compromiso pulmonar. 3.- Cuál de los siguientes autoanticuerpos le solicitaría a esta paciente para ayudar a confirmar el diagnóstico? a.- ANCA b.- Anticuerpos Anti coagulante lúdico c.- Anticuerpos anti cardiolipinas d.- Anticuerpos anti centrómero e.- b y c son correctas Respuesta correcta: E a.- ANCA: son autoanticuerpos dirigidos contra el citoplasma del neutrófilo, son de dos tipos: ANCA c dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3) que son altamente específicos de Granulomatosis de Wegener (GW) y están presentes en más del 90 % de estos pacientes y ANCA p que son anticuerpos dirigidos principalmente contra la Mieloperoxidasa (MPO), pero también contra la lactoferrina y elastasa. De estos sólo los anticuerpos anti MPO son determinados por ELISA y son los que tienen utilidad clínica. Estos son inespecíficos, se encuentran en vasculitis de vaso pequeño como Poliangeítis microscópica (PAM) en alrededor del 90 % de los pacientes, Síndrome de Churg Strauss, Glomérulonefritis idiopática rápidamente progresiva y también en algunos pacientes con GW. También pueden estar presente en vasculitis secundarias (LES, AR), vasculitis inducidas por drogas (propiltiuracilo), enfermedad inflamatoria intestinal, colangitis esclerosante primaria, infecciones y neoplasias. Por lo tanto su interpretación debe basarse fundamentalmente en la clínica del paciente. d.- Anticuerpos anti centrómero: Se encuentra en el 80% de la Esclerosis Sistémica Progresiva (ESP) variedad CREST (calcinosis, Raynaud, Esofagopatía, esclerodactilia y telangiectasias) y en algunos Síndrome de Sjögren primarios. Se asocia a mejor pronóstico de la ESP en cuanto al compromiso de piel y de órganos internos. La coexistencia con anti Scl-70 es muy poco frecuente. 14

15 e.- Anticoagulante lúpico y anti cardiolipinas: ambos son anticuerpos anti fosfolípifos: Están dirigidos contra fosfolípidos de membrana de carga negativa, asociados a cofactores séricos. Los fosfolípidos más importantes son cardiolipinas, fosfatidilinositol y fosfatidilserina. Estos anticuerpos se encuentran en el síndrome antifosfolípidos (SAF) el cual se caracteriza por trombosis arteriales y venosas, abortos recurrentes y trombocitopenia. Puede ser primario o secundario, frecuentemente a LES. Las Anticardiolipinas (ACL): Se determinan por ELISA, lo que permite identificar la clase de anticuerpo y el título. Lo que más se asocia a SAF son ACL IgG a títulos moderados o altos. Anticoagulante lúpico: se detecta por pruebas funcionales de coagulación. Su nombre lleva a confusión debido a que no produce hemorragias sino que se asocia a trombosis. Debe sospecharse su presencia cuando hay una prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada, la cual no corrige al agregar suero normal. VDRL: es una forma menos sensible de sospechar la presencia de anticuerpos antifosfolípidos. Se trata de un VDRL falso positivo (FTA - ABS negativo), habitualmente a título bajo. Esto se debe a que para realizar el VDRL se utiliza como sustrato cardiolipinas. Para identificar serológicamente el SAF los dos anticuerpos (ACL y anticoagulante lúpico) deben ser solicitados, ya que no siempre están los dos presentes. Para hacer el diagnóstico de SAF además del cuadro clínico se requieren dos determinaciones de ACL separadas por al menos 8 semanas, esto para evitar la presencia de anticuerpos antifosfolípidos transitorios secundarios a infecciones. 15