ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

2 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Aranesp 10 microgramos solución inyectable en jeringa precargada. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada jeringa precargada contiene 10 microgramos de darbepoetin alfa en 0,4 ml (25 μg/ml). Darbepoetin alfa se produce por ingeniería genética en células de Hamster Chino (CHO-K1). Para los excipientes ver sección FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones Terapéuticas Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en adultos y niños 11 años. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento con Aranesp debe iniciarlo un médico con experiencia en la indicación mencionada más arriba. Aranesp se presenta listo para su administración en jeringas precargadas. Las instrucciones de uso, manipulación y desecho están en la sección 6.6. Aranesp puede administrarse como una inyección subcutánea o intravenosa una vez a la semana. Algunos pacientes se han tratado satisfactoriamente administrándoselo cada dos semanas. La vía subcutánea es preferible para los pacientes que no están recibiendo hemodiálisis con objeto de evitar la perforación de venas periféricas. El objetivo del tratamiento es aumentar la hemoglobina por encima de los 11 g/dl (6,8 mmol/l). El nivel exacto de la hemoglobina por encima de estos 11 g/dl (6,8 mmol/l) debe establecerse individualmente para cada paciente. Deben evitarse aumentos de la hemoglobina superiores a los 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) en 4 semanas o niveles de hemoglobina superiores a 14 g/dl (8,7 mmol/l),. Los ensayos clínicos realizados muestran que las respuestas de los pacientes son variables. No obstante, las recomendaciones posológicas siguientes deberán seguirse inicialmente tanto en adultos como en niños para posteriormente ajustarse según lo indique la clínica. El tratamiento con Aranesp se divide en dos etapas: fase de corrección y fase de mantenimiento: Fase de corrección La dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0,45 μg/kg de peso corporal administrada en una única inyección semanal. Si el aumento de la hemoglobina fuera inadecuado (menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4 semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. La dosis no se aumentará más frecuentemente de una vez cada 4 semanas. Si el aumento de la hemoglobina fuera superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) en 4 semanas, la dosis se reducirá entre un 25 y un 50%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si la

3 hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l), y luego se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis aproximadamente 25% inferior a la dosis previa. La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente la hemoglobina se medirá periódicamente. Fase de mantenimiento La concentración exacta de hemoglobina a alcanzar por encima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) se establecerá individualmente para cada paciente. Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomienda ajustar la dosis en un 25%. Si la hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l) y posteriormente se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis aproximadamente 25% inferior a la dosis previa. Después de un ajuste de la dosis, se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento del tratamiento se realizarán como mínimo cada dos semanas. Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se controlará la hemoglobina cada una o dos semanas de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina. La experiencia clínica ha demostrado que los pacientes tratados con r-huepo dos o tres veces a la semana pueden pasar a Aranesp una vez a la semana y que los pacientes tratados con r-huepo una vez a la semana pueden cambiar a Aranesp cada dos semanas. La dosis inicial de Aranesp (μg/kg) puede calcularse dividiendo la dosis semanal total de r-huepo (IU/semana) por 200. Debido a la variabilidad individual, la dosis se ajustará a la dosis óptima para cada paciente. Cuando se haga la sustitución de r-huepo por Aranesp se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas y se mantendrá la vía de administración. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a darbepoetin alfa, r-huepo o a cualquiera de los excipientes. Hipertensión mal controlada. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento. Se recomienda tratamiento suplementario con hierro en los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/l o cuya saturación de transferrina es inferior al 20%. Aunque poco frecuente, la falta de respuesta al tratamiento con Aranesp debe investigarse para conocer sus causas. Deficiencias de ácido fólico o de vitamina B12 reducen la efectividad de los factores estimuladores de la eritropoyesis y, por lo tanto, deben corregirse. Igualmente, la intoxicación grave por aluminio, las infecciones inter-recurrentes, los episodios traumáticos o inflamatorios, las pérdidas ocultas de sangre, la hemolisis o la fibrosis medular pueden comprometer la respuesta eritropoyética. La presión arterial debe controlarse en todos los pacientes con insuficiencia renal crónica, particularmente durante el inicio del tratamiento con Aranesp. Se debe avisar a los pacientes de la importancia de cumplir con el tratamiento antihipertensivo y con las restricciones de la dieta. Si la presión arterial fuera difícil de controlar mediante la implantación de medidas apropiadas, la hemoglobina puede reducirse disminuyendo o interrumpiendo la dosis de Aranesp (ver sección 4.2).

4 En pacientes con insuficiencia renal crónica y evidencia clínica de enfermedad isquémica coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de hemoglobina a alcanzar deben establecerse individualmente. En estos pacientes el límite superior a alcanzar debe ser 12 g/dl, a no ser que una sintomatología grave (p. ej. angina) dicte otro valor. La presencia de enfermedad hepática activa fue motivo de exclusión en todos los ensayos clínicos de Aranesp. Por tanto, no se dispone de datos en pacientes con la función hepática alterada. Debido a que el hígado es la principal vía de eliminación del Aranesp y de la r-huepo, Aranesp debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Los niveles séricos de potasio deben vigilarse regularmente durante el tratamiento con Aranesp. Se ha descrito elevación de los niveles de potasio en algunos pacientes tratados con Aranesp, aunque no se ha establecido una relación de causalidad. Si se observaran niveles de potasio altos o una elevación de los mismos debería considerarse la discontinuación del tratamiento con Aranesp hasta que dichos niveles sean corregidos. Aranesp debe utilizarse con precaución en los pacientes con anemia de las células falciformes o epilepsia. La utilización de Aranesp por sujetos sanos puede producir un aumento excesivo del volumen de la masa globular. Esto puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden llegar a tener consecuencias fatales. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los resultados clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción de Aranesp con otras substancias. Sin embargo, dado que la ciclosporina se une a los glóbulos rojos, existe una interacción potencial con este medicamento. Si se administra darbepoetin alfa concomitantemente con ciclosporina, los niveles de ciclosporina en sangre deberán monitorizarse y la dosis de ciclosporina ajustarse a medida que aumente el hematocrito. 4.6 Embarazo y lactancia No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de Aranesp en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo post-parto. Debe tenerse precaución a la hora de recetarlo a mujeres embarazadas. Aranesp no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia debido a la falta de experiencia clínica. En caso de que la administración de Aranesp fuera absolutamente necesaria, se debería interrumpir la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria No se han observado que Aranesp tenga efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. 4.8 Reacciones Adversas La seguridad de Aranesp se ha evaluado con los datos de una base de datos integrada de aproximadamente pacientes con insuficiencia renal crónica tratados durante un periodo de hasta 24 meses. Los datos de ensayos controlados presentados incluyen 1578 pacientes tratados con Aranesp y 591 tratados con r-huepo. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos fueron 2% de Aranesp y 4% de r-huepo.

5 Las reacciones adversas atribuibles al tratamiento con Aranesp fueron hipertensión y trombosis de los accesos vasculares. Sin embargo, en la base de datos integrada, ninguno de estos efectos estuvo asociado con un nivel de hemoglobina (< 12 frente a > 12 g/dl) o de la velocidad de aumento de la hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 y 3 g/dl hemoglobina durante 4 semanas). En los ensayos en los que Aranesp se administraba por vía subcutánea, se comunicó dolor en el lugar de la inyección atribuido al tratamiento. Este dolor se observó con más frecuencia que con r-huepo. El dolor era generalmente leve y transitorio y ocurría predominantemente después de la primera inyección. La incidencia de reacciones adversas consideradas relacionadas con el tratamiento con Aranesp en los ensayos clínicos fue: Sistema corporal Incidencia Reacción adversa Sistema Nervioso Frecuente (> 1%, 10%) Dolor de cabeza Central/Sistema Nervioso Periférico Sistema Cardiovascular Frecuente (> 1%, 10%) Hipertensión Desórdenes vasculares Frecuente (> 1%, 10%) Trombosis en los accesos vasculares Lugar de la inyección Frecuente (> 1%, 10%) Dolor en el lugar de la inyección Las demás reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se observaron en un 1% o menos (poco frecuentes o raras), la mayoría fueron de gravedad leve a moderada y consistentes con la comorbilidad esperada en este grupo de pacientes. 4.9 Sobredosis El margen terapéutico de Aranesp es muy amplio. Incluso a niveles séricos muy elevados, no se han observado síntomas de sobredosis. En caso de policitemia,se debería suspender temporalmente la administración de Aranesp (ver sección 4.2 Posología y forma de administración). Si fuera clínicamente necesario, se puede hacer una flebotomía. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antianémico. Código ATC: B03XA La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona glucoproteíca endógena que es el principal regulador de la eritropoyesis por medio de su interacción específica con el receptor de la eritropoyetina presente en las células progenitoras eritroides de la médula ósea. La producción de eritropoyetina tiene lugar y se regula principalmente en el riñón en respuesta a cambios en la oxigenación tisular. Trabajos de investigación han establecido que el contenido de ácido siálico de los azúcares de la eritropoyetina tienen un efecto importante sobre el aclaramiento sérico y que éste es el principal determinante de la actividad in vivo. Darbepoetin alfa estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona endógena. Darbepoetin alfa tiene cinco cadenas de azúcares unidos a N mientras que la hormona endógena y las eritropoyetinas humanas recombinantes (r-huepo) tienen tres. Los residuos adicionales de azúcares son indistinguibles molecularmente de los de la hormona endógena. Debido a este mayor contenido de carbohidratos, darbepoetin alfa tiene una vida media terminal superior a las r-huepo y,

6 consiguientemente, una mayor actividad in vivo. A pesar de estos cambios moleculares, darbepoetin alfa y las r-huepo tienen idénticos mecanismos de acción y la darbepoetin alfa mantiene la gran especificidad por el receptor de la eritropoyetina demostrada por las r-huepo. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Debido a su mayor contenido en carbohidratos, los niveles de darbepoetin alfa en la circulación permanecen por encima de la concentración mínima necesaria para estimular la eritropoyesis durante más tiempo que la dosis molar equivalente de r-huepo, permitiendo que darbepoetin alfa se administre con menos frecuencia para obtener la misma respuesta biológica. La farmacocinética de darbepoetin alfa se ha estudiado clínicamente en pacientes con insuficiencia renal después de la administración por vía subcutánea e intravenosa. La vida media terminal de darbepoetin alfa es de 21 horas (SD 7,5) al administrarla por vía intravenosa y de 49 horas (SD 15,2) al administrarla por vía subcutánea. El aclaramiento de darbepoetin alfa es de 1,9 ml/hr/kg (SD 0,56) y el volumen de distribución (V ss ) es aproximadamente igual al volumen del plasma (50 ml/kg). La biodisponibilidad es del 37% tras la administración subcutánea. En los ensayos clínicos se observó acumulación mínima con ambas vías de administración. Los ensayos preclínicos han demostrado que el aclaramiento renal es mínimo (hasta el 2% del aclaramiento total) y no afecta a la vida media en el suero. Darbepoetin alfa sufre un gran metabolismo, probablemente por las sialidasas con la consiguiente eliminación de la forma resultante por el hígado. Se han analizado los datos de 809 pacientes tratados con Aranesp en ensayos clínicos europeos, con objeto de determinar la dosis necesaria para mantener la hemoglobina. No se observaron diferencias en la dosis media semanal administrada por vía subcutánea o intravenosa. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En todos los ensayos en ratas y perros, Aranesp produjo un aumento marcado de la hemoglobina, hematocrito, recuento de los glóbulos rojos y de los reticulocitos, que se correspondían con los efectos farmacológicos esperados. Las reacciones adversas a dosis muy altas se consideraron siempre relacionadas a un efecto farmacológico exagerado (disminución de la perfusión tisular debida a un aumento de la viscosidad de la sangre). Entre ellos se incluyen mielofibrosis e hipertrofia esplénica así como un ensanchamiento del complejo ECG-QRS en perros pero sin que se observara arritmia ni efecto sobre el intervalo QT. Aranesp no mostró ningún potencial genotóxico ni tuvo ningún efecto sobre la proliferación de las células no hematopoyéticas in vitro o in vivo. En los estudios de toxicidad crónica no se observaron efectos tumorogénicos ni respuestas mitogénicas inesperadas en ningún tipo de tejido. En los ensayos realizados en ratas y conejos no se observó ninguna evidencia clínicamente relevante de efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto. La transferencia a la placenta fue mínima. No se detectaron alteraciones de la fertilidad. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, polisorbato 80, agua para inyectables.

7 6.2 Incompatibilidades En ausencia de estudios de incompatibilidad, Aranesp no debe mezclarse o administrarse en perfusión con otros medicamentos. 6.3 Periodo de validez 18 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar entre 2 C y 8 C (en nevera). No congelar. Mantener el envase dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz. Para uso ambulatorio, Aranesp puede mantenerse durante un único periodo de hasta siete días a temperatura ambiente (hasta 25 C). 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Envases con una o cuatro jeringas precargadas conteniendo una solución inyectable de Aranesp 10 μg en 0,4 ml (25 μg/ml). Las jeringas están hechas con vidrio tipo 1 con aguajs de acero inoxidable de calibre 27 G. Todos los tamaños de envase pueden no encontrarse disponibles comercialmente. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación y desecho Aranesp es un producto estéril sin conservantes. No administrar más de una dosis por jeringa. Cualquier resto de producto que quede en la jeringa después de la administración debe desecharse. Antes de la administración, se debe inspeccionar que la solución de Aranesp no contenga partículas visibles. Solamente se inyectarán las soluciones que sean incoloras, límpidas o ligeramente opalescentes. No agitar. Dejar que el vial o la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente antes de inyectarlo. Alternar los lugares de inyección para evitar molestias. Todo producto no usado o material de desecho deberá eliminarse según los requerimientos locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda

8 8. NUMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

79 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Aranesp 15 microgramos solución inyectable en vial. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 15 microgramos de darbepoetin alfa en 1 ml (15 μg/ml). Darbepoetin alfa se produce por ingeniería genética en células de Hamster Chino (CHO-K1). Para los excipientes ver sección FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en vial. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones Terapéuticas Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en adultos y niños 11 años. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento con Aranesp debe iniciarlo un médico con experiencia en la indicación mencionada más arriba. Aranesp se presenta en viales. Las instrucciones de uso, manipulación y desecho están en la sección 6.6. Aranesp puede administrarse como una inyección subcutánea o intravenosa una vez a la semana. Algunos pacientes se han tratado satisfactoriamente administrándoselo cada dos semanas. La vía subcutánea es preferible para los pacientes que no están recibiendo hemodiálisis con objeto de evitar la perforación de venas periféricas. El objetivo del tratamiento es aumentar la hemoglobina por encima de los 11 g/dl (6,8 mmol/l). El nivel exacto de la hemoglobina por encima de estos 11 g/dl (6,8 mmol/l) debe establecerse individualmente para cada paciente. Deben evitarse aumentos de la hemoglobina superiores a los 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) en 4 semanas o niveles de hemoglobina superiores a 14 g/dl (8,7 mmol/l), a no ser que esté clínicamente indicado. Los ensayos clínicos realizados muestran que las respuestas de los pacientes son variables. No obstante, las recomendaciones posológicas siguientes deberán seguirse inicialmente tanto en adultos como en niños para posteriormente ajustarse según lo indique la clínica. El tratamiento con Aranesp se divide en dos etapas: fase de corrección y fase de mantenimiento: Fase de corrección La dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0,45 μg/kg de peso corporal administrada en una única inyección semanal. Si el aumento de la hemoglobina fuera inadecuado (menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4 semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. La dosis no se aumentará más frecuentemente de una vez cada 4 semanas.

80 Si el aumento de la hemoglobina fuera superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) en 4 semanas, la dosis se reducirá entre un 25 y un 50%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si la hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l), y luego se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis aproximadamente 25% inferior a la dosis previa. La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente la hemoglobina se medirá periódicamente. Fase de mantenimiento La concentración exacta de hemoglobina a alcanzar por encima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) se establecerá individualmente para cada paciente. Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomienda ajustar la dosis en un 25%. Si la hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l) y posteriormente se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis aproximadamente 25% inferior a la dosis previa. Después de un ajuste de la dosis, se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento del tratamiento se realizarán como mínimo cada dos semanas. Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se controlará la hemoglobina cada una o dos semanas de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina. La experiencia clínica ha demostrado que los pacientes tratados con r-huepo dos o tres veces a la semana pueden pasar a Aranesp una vez a la semana y que los pacientes tratados con r-huepo una vez a la semana pueden cambiar a Aranesp cada dos semanas. La dosis inicial de Aranesp (μg/kg) puede calcularse dividiendo la dosis semanal total de r-huepo (IU/semana) por 200. Debido a la variabilidad individual, la dosis se ajustará a la dosis óptima para cada paciente. Cuando se haga la sustitución de r-huepo por Aranesp se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas y se mantendrá la vía de administración. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a darbepoetin alfa, r-huepo o a cualquiera de los excipientes. Hipertensión mal controlada. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento. Se recomienda tratamiento suplementario con hierro en los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/l o cuya saturación de transferrina es inferior al 20%. Aunque poco frecuente, la falta de respuesta al tratamiento con Aranesp debe investigarse para conocer sus causas. Deficiencias de ácido fólico o de vitamina B12 reducen la efectividad de los factores estimuladores de la eritropoyesis y, por lo tanto, deben corregirse. Igualmente, la intoxicación grave por aluminio, las infecciones inter-recurrentes, los episodios traumáticos o inflamatorios, las pérdidas ocultas de sangre, la hemolisis o la fibrosis medular pueden comprometer la respuesta eritropoyética. La presión arterial debe controlarse en todos los pacientes con insuficiencia renal crónica, particularmente durante el inicio del tratamiento con Aranesp. Se debe avisar a los pacientes de la importancia de cumplir con el tratamiento antihipertensivo y con las restricciones de la dieta. Si la

81 presión arterial fuera difícil de controlar mediante la implantación de medidas apropiadas, la hemoglobina puede reducirse disminuyendo o interrumpiendo la dosis de Aranesp (ver sección 4.2). En pacientes con insuficiencia renal crónica y evidencia clínica de enfermedad isquémica coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de hemoglobina a alcanzar deben establecerse individualmente. En estos pacientes el límite superior a alcanzar debe ser 12 g/dl, a no ser que una sintomatología grave (p. ej. angina) dicte otro valor. La presencia de enfermedad hepática activa fue motivo de exclusión en todos los ensayos clínicos de Aranesp. Por tanto, no se dispone de datos en pacientes con la función hepática alterada. Debido a que el hígado es la principal vía de eliminación de Aranesp y de la r-huepo, Aranesp debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Los niveles séricos de potasio deben vigilarse regularmente durante el tratamiento con Aranesp. Se ha descrito elevación de los niveles de potasio en algunos pacientes tratados con Aranesp, aunque no se ha establecido una relación de causalidad. Si se observaran niveles de potasio altos o una elevación de los mismos debería considerarse la discontinuación del tratamiento con Aranesp hasta que dichos niveles sean corregidos. Aranesp debe utilizarse con precaución en los pacientes con anemia de las células falciformes o epilepsia. La utilización de Aranesp por sujetos sanos puede producir un aumento excesivo del volumen de la masa globular. Esto puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden llegar a tener consecuencias fatales. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los resultados clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción de Aranesp con otras substancias. Sin embargo, dado que la ciclosporina se une a los glóbulos rojos, existe una interacción potencial con este medicamento. Si se administra darbepoetin alfa concomitantemente con ciclosporina, los niveles de ciclosporina en sangre deberán monitorizarse y la dosis de ciclosporina ajustarse a medida que aumente el hematocrito. 4.6 Embarazo y lactancia No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de Aranesp en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo post-parto. Debe tenerse precaución a la hora de recetarlo a mujeres embarazadas. Aranesp no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia debido a la falta de experiencia clínica. En caso de que la administración de Aranesp fuera absolutamente necesaria, se debería interrumpir la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria No se han observado que Aranesp tenga efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. 4.8 Reacciones Adversas La seguridad dearanesp se ha evaluado con los datos de una base de datos integrada de aproximadamente pacientes con insuficiencia renal crónica tratados durante un periodo de hasta

82 24 meses. Los datos de ensayos controlados presentados incluyen 1578 pacientes tratados con Aranesp y 591 tratados con r-huepo. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos fueron 2% de Aranesp y 4% de r-huepo. Las reacciones adversas atribuibles al tratamiento con Aranesp fueron hipertensión y trombosis de los accesos vasculares. Sin embargo, en la base de datos integrada, ninguno de estos efectos estuvo asociado con un nivel de hemoglobina (< 12 frente a > 12 g/dl) o de la velocidad de aumento de la hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 y 3 g/dl hemoglobina durante 4 semanas). En los ensayos en los que Aranesp se administraba por vía subcutánea, se comunicó dolor en el lugar de la inyección atribuido al tratamiento. Este dolor se observó con más frecuencia que con r-huepo. El dolor era generalmente leve y transitorio y ocurría predominantemente después de la primera inyección. La incidencia de reacciones adversas consideradas relacionadas con el tratamiento con Aranesp en los ensayos clínicos fue: Sistema corporal Incidencia Reacción adversa Sistema Nervioso Frecuente (> 1%, 10%) Dolor de cabeza Central/Sistema Nervioso Periférico Sistema Cardiovascular Frecuente (> 1%, 10%) Hipertensión Desórdenes vasculares Frecuente (> 1%, 10%) Trombosis en los accesos vasculares Lugar de la inyección Frecuente (> 1%, 10%) Dolor en el lugar de la inyección Las demás reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se observaron en un 1% o menos (poco frecuentes o raras), la mayoría fueron de gravedad leve a moderada y consistentes con la comorbilidad esperada en este grupo de pacientes. 4.9 Sobredosis El margen terapéutico de Aranesp es muy amplio. Incluso a niveles séricos muy elevados, no se han observado síntomas de sobredosis. En caso de policitemia,.se debería suspender temporalmente la administración de Aranesp (ver sección 4.2 Posología y forma de administración). Si fuera clínicamente necesario, se puede hacer una flebotomía. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antianémico. Código ATC: B03XA La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona glucoproteíca endógena que es el principal regulador de la eritropoyesis por medio de su interacción específica con el receptor de la eritropoyetina presente en las células progenitoras eritroides de la médula ósea. La producción de eritropoyetina tiene lugar y se regula principalmente en el riñón en respuesta a cambios en la oxigenación tisular. Trabajos de investigación han establecido que el contenido de ácido siálico de los azúcares de la eritropoyetina tienen un efecto importante sobre el aclaramiento sérico y que éste es el principal determinante de la actividad in vivo. Darbepoetin alfa estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona endógena. Darbepoetin alfa tiene cinco cadenas de azúcares unidos a N mientras que la hormona endógena y las

83 eritropoyetinas humanas recombinantes (r-huepo) tienen tres. Los residuos adicionales de azúcares son indistinguibles molecularmente de los de la hormona endógena. Debido a este mayor contenido de carbohidratos darbepoetin alfa tiene una vida media terminal superior a las r-huepo y, consiguientemente, una mayor actividad in vivo. A pesar de estos cambios moleculares, darbepoetin alfa y las r-huepo tienen idénticos mecanismos de acción y ladarbepoetin alfa mantiene la gran especificidad por el receptor de la eritropoyetina demostrada por las r-huepo. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Debido a su mayor contenido en carbohidratos, los niveles de darbepoetin alfa en la circulación permanecen por encima de la concentración mínima necesaria para estimular la eritropoyesis durante más tiempo que la dosis molar equivalente de r-huepo, permitiendo que darbepoetin alfa se administre con menos frecuencia para obtener la misma respuesta biológica. La farmacocinética de darbepoetin alfa se ha estudiado clínicamente en pacientes con insuficiencia renal después de la administración por vía subcutánea e intravenosa. La vida media terminal de darbepoetin alfa es de 21 horas (SD 7,5) al administrarla por vía intravenosa y de 49 horas (SD 15,2) al administrarla por vía subcutánea. El aclaramiento de darbepoetin alfa es de 1,9 ml/hr/kg (SD 0,56) y el volumen de distribución (V ss ) es aproximadamente igual al volumen del plasma (50 ml/kg). La biodisponibilidad es del 37% tras la administración subcutánea. En los ensayos clínicos se observó acumulación mínima con ambas vías de administración. Los ensayos preclínicos han demostrado que el aclaramiento renal es mínimo (hasta el 2% del aclaramiento total) y no afecta a la vida media en el suero. Darbepoetin alfa sufre un gran metabolismo, probablemente por las sialidasas con la consiguiente eliminación de la forma resultante por el hígado. Se han analizado los datos de 809 pacientes tratados con Aranesp en los ensayos clínicos europeos, para determinar la dosis necesaria para mantener la hemoglobina. no se observaron diferencias en la dosis media semanal administrada por vía subcutánea o intravenosa. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En todos los ensayos en ratas y perros, Aranesp produjo un aumento marcado de la hemoglobina, hematocrito, recuento de los glóbulos rojos y de los reticulocitos, que se correspondían con los efectos farmacológicos esperados. Las reacciones adversas a dosis muy altas se consideraron siempre relacionadas a un efecto farmacológico exagerado (disminución de la perfusión tisular debida a un aumento de la viscosidad de la sangre). Entre ellos se incluyen mielofibrosis e hipertrofia esplénica así como un ensanchamiento del complejo ECG-QRS en perros pero sin que se observara arritmia ni efecto sobre el intervalo QT. Aranesp no mostró ningún potencial genotóxico ni tuvo ningún efecto sobre la proliferación de las células no hematopoyéticas in vitro o in vivo. En los estudios de toxicidad crónica no se observaron efectos tumorogénicos ni respuestas mitogénicas inesperadas en ningún tipo de tejido. En los ensayos realizados en ratas y conejos no se observó ninguna evidencia clínicamente relevante de efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto. La transferencia a la placenta fue mínima. No se detectaron alteraciones de la fertilidad. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, polisorbato 80,

84 agua para inyectables. 6.2 Incompatibilidades En ausencia de estudios de incompatibilidad, Aranesp no debe mezclarse o administrarse en perfusión con otros medicamentos. 6.3 Periodo de validez 18 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar entre 2 C y 8 C (en nevera). No congelar. Mantener el envase dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz. Para uso ambulatorio, Aranesp puede mantenerse durante un único periodode hasta siete días a temperatura ambiente (hasta 25 C). 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Envases con uno o cuatro viales de vidrio transparente y tapón de goma conteniendo una solución inyectable de Aranesp 15 μg en 1 ml (15 μg/ml). Los viales están hechas con vidrio tipo 1 con tapones de goma recubiertos con un fluoropolimero. Todos los tamaños de envase pueden no encontrarse disponibles comercialmente. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación y desecho Aranesp es un producto estéril sin conservantes. No administrar más de una dosis por vial o jeringa. Cualquier resto de producto que quede en la jeringa después de la administración debe desecharse. Antes de la administración, se debe inspeccionar que la solución de Aranesp no contenga partículas visibles. Solamente se inyectarán las soluciones que sean incoloras, límpidas o ligeramente opalescentes. No agitar. Dejar que el vial o la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente antes de inyectarlo. Alternar los lugares de inyección para evitar molestias. Todo producto no usado o material de desecho deberá eliminarse según los requerimientos locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda

107 ANEXO II A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES Y FABRICANTE DE LA SUBSTANCIA ACTIVA BIOLÓGICA

108 B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

109 A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES Y FABRICANTE DE LA SUBSTANCIA ACTIVA BIOLÓGICA Nombre y dirección del fabricante de la substancia activa biológica Amgen Inc. Building 7 One Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA EE.UU. Inspeccionado por un equipo de inspectores de la UE los días de agosto de 2000, que consideraron que cumple el GMP. Nombre del fabricante responsable de la liberación de los lotes en el espacio económico europeo Amgen Europe B.V. Amgen European Logistics Center (ELC) Minervum ZK Breda The Netherlands Autorización de fabricación expedida el 13 de octubre de 1997 por el Ministerio de Salud, Bienestar y Deporte, Países Bajos B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

110 CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Resumen de las Características del Producto, 4.2). OTRAS CONDICIONES El darbepoetin alfa es objeto de varias autorizaciones comunitarias de comercialización, expedidas para las marcas Aranesp y Nespo al titular siguiente Amgen Europe B.V., The Netherlands. Por lo tanto, el titular deberá consultar a la Comisión sobre las modalidades de comercialización efectiva de cada uno de los medicamentos anteriormente mencionados. Con ese motivo, el titular deberá presentar muestras o maquetas definitivas del embalaje exterior o del acondicionamiento primario que vaya a utilizar en los distintos Estados miembros en que se comercialice Aranesp y Nespo (apartado 1 del artículo 10 de la Directiva del Consejo 92/27/CEE) 6. 6 DO nº L 113 de , p.8.

111 ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

112 A. ETIQUETADO

113 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CAJA CON 1 JERINGA (10 μg) Aranesp 10 microgramos solución inyectable en jeringa precargada Darbepoetin alfa Cada jeringa precargada de 0,4 ml contiene 10 microgramos de darbepoetin alfa. Excipientes: fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, polisorbato 80, agua para inyectables. 1 jeringa precargada monodosis Para administración subcutánea o intravenosa Mantener fuera de la vista y el alcance de los niños. Cad: Conservar entre 2 C 8 C (en nevera). No congelar. Titular: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda EU/0/00/000/000 Lote: Con receta médica Antes de usar, lea el prospecto detenidamente.

114 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CAJA CON 4 JERINGAS (10 μg) Aranesp 10 microgramos solución inyectable en jeringa precargada Darbepoetin alfa Cada jeringa precargada de 0,4 ml contiene 10 microgramos de darbepoetin alfa. Excipientes: fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, polisorbato 80, agua para inyectables. 4 jeringas precargadas monodosis Para administración subcutánea o intravenosa Mantener fuera de la vista y el alcance de los niños. Cad: Conservar entre 2 C 8 C (en nevera). No congelar. Titular: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda EU/0/00/000/000 Lote: Con receta médica Antes de usar, lea el prospecto detenidamente.

115 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS BLISTER CONTENIENDO LA JERINGA (10 μg) Aranesp 10 μg inyectable Darbepoetin alfa Amgen Cad: IV/SC Lote: 0,4 ml INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS ETIQUETA DE LA JERINGA (10 μg) Aranesp 10 µg Darbepoetin alfa IV/SC Cad: Lote: 0,4 ml Amgen Europe B.V.

116 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CAJA CON 1 JERINGA (15 μg) Aranesp 15 microgramos solución inyectable en jeringa precargada Darbepoetin alfa Cada jeringa precargada de 0,375 ml contiene 15 microgramos de darbepoetin alfa. Excipientes: fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, polisorbato 80, agua para inyectables. 1 jeringa precargada monodosis Para administración subcutánea o intravenosa Mantener fuera de la vista y el alcance de los niños. Cad: Conservar entre 2 C 8 C (en nevera). No congelar. Titular: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda EU/0/00/000/000 Lote: Con receta médica Antes de usar, lea el prospecto detenidamente

133 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS BLISTER CONTENIENDO LA JERINGA (60 μg) Aranesp 60 μg inyectable Darbepoetin alfa Amgen Cad: IV/SC Lote: 0,3 ml INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS ETIQUETA DE LA JERINGA (60 μg) Aranesp 60 μg Darbepoetin alfa IV/SC Cad: Lote: 0,3 ml Amgen Europe B.V.

146 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CAJA CON 1 VIAL (15 μg) Aranesp 15 microgramos Solución inyectable en vial Darbepoetin alfa Cada vial de 1 ml contiene 15 microgramos de darbepoetin alfa. Excipientes: fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, polisorbato 80, agua para inyectables. 1 vial monodosis Para administración subcutánea o intravenosa Mantener fuera de la vista y el alcance de los niños. Cad: Conservar entre 2 C 8 C (en nevera). No congelar. Titular: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda EU/0/00/000/000 Lote: Con receta médica Antes de usar, lea el prospecto detenidamente.

147 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CAJA CON 4 VIALS (15 μg) Aranesp 15 microgramos Solución inyectable en vial Darbepoetin alfa Cada vial de 1 ml contiene 15 microgramos de darbepoetin alfa. Excipientes: fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, polisorbato 80, agua para inyectables. 4 viales monodosis Para administración subcutánea o intravenosa Mantener fuera de la vista y el alcance de los niños. Cad: Conservar entre 2 C 8 C (en nevera). No congelar. Titular: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda EU/0/00/000/000 Lote: Con receta médica Antes de usar, lea el prospecto detenidamente.

148 INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS ETIQUETA DE LA VIAL (15 μg) Aranesp 15 µg inyectable Darbepoetin alfa IV/SC Cad: Lote: 1 ml Amgen Europe B.V.

158 B. PROSPECTO

159 PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda ahora o en cualquier momento durante su tratamiento con Aranesp, consulte a su médico o farmacéutico. Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas. Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto 1. Qué es Aranesp y para qué se utiliza 2. Antes de usar Aranesp 3. Cómo usar Aranesp 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Aranesp 6. Información para la auto-administración Aranesp 10 microgramos Solución inyectable en jeringa precargada darbepoetin alfa Aranesp se presenta en jeringas precargadas conteniendo 10 microgramos del principio activo darbepoetin alfa. Aranesp también contiene fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, polisorbato 80 y agua para inyectables. Titular y fabricante de Aranesp El titular y fabricante de Aranesp es: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda 1. QUÉ ES ARANESP Y PARA QUÉ SE UTILIZA Aranesp se utiliza para tratar la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica (insuficiencia renal) en adultos y niños a partir de los 11 años. La anemia se produce cuando la sangre no contiene suficientes glóbulos rojos. En la insuficiencia renal, el riñón no produce suficiente cantidad de la hormona natural eritropoyetina. La eritropoyetina estimula a la médula ósea a producir más glóbulos rojos. La insuficiencia renal con frecuencia puede causar anemia cuyos síntomas pueden ser cansancio, debilidad y falta de respiración. Su médico le ha dado Aranesp (un anti-anémico) para tratale la anemia. Se le administrará una vez a la semana o, en algunos casos, una vez cada dos semanas. Aranesp ayudará a su médula ósea a producir más glóbulos rojos, igual que la eritropoyetina natural. El principio activo de Aranesp es darbepoetin alfa, producida por ingeniería genética en células de Hamster Chino (CHO-K1) y que actúa exactamente igual que la hormona natural eritropoyetina.

160 Debido a que su cuerpo tardará algún tiempo en producir más glóbulos rojos, pasarán unas cuatro semanas antes de que usted note ningún efecto. Su rutina normal de diálisis no se verá afectada por la capacidad de Aranesp de tratar la anemia. 2. ANTES DE USAR ARANESP No use Aranesp: Si su presión arterial no está bien controlada; o Si es hipersensible (alérgico)a, Aranesp (darbepoetin alfa), r-huepo o a cualquiera de los demás componentes de Aranesp. Avise a su médico Si usted padece o ha padecido de: Presión arterial alta que no está siendo tratada con medicamentos prescritos por su médico anemia de células falciformes; ataques epilépticos, o enfermedad del hígado. Precauciones especiales La utilización de este medicamento por sujetos sanos puede causar problemas de corazón o de los vasos sanguíneos que pueden llegar a tener consecuencias fatales. Uso de Aranesp con los alimentos y bebidas La comida y la bebida no afectan a Aranesp. Embarazo y Lactancia Aranesp no se ha utilizado en mujeres embarazadas. Es importante que le diga a su médico si usted: está embarazada; cree que puede estar embarazada; planea quedarse embarazada, Se desconoce si darbepoetin alfa se elimina por la leche materna. Si está siendo tratada con Aranesp debe abandonar la lactancia materna. Conducción y uso de máquinas Aranesp no debería afectar su capacidad de conducir o utilizar máquinas.

161 Uso de otros medicamentos Como todos los medicamentos, informe a su médico si está tomando o ha tomado otros medicamentos recientemente, incluso los adquiridos sin receta. Los resultados de los ensayos clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción entre Aranesp y otros medicamentos. Sin embargo, la ciclosporina puede verse afectada por el número de glóbulos rojos de la sangre. Es importante que le diga a su médico si está tomando ciclosporina. 3. CÓMO USAR ARANESP Tras unos análisis de sangre su médico ha decidido que usted necesita Aranesp. Su médico le dirá la cantidad correcta de Aranesp que usted necesita. Aranesp se administra en una inyección, una vez a la semana (en algunos casos cada dos semanas) bien: debajo de la piel (subcutánea) o en la vena (intravenosa). Su médico decidirá qué es lo mejor para usted. Para corregir la anemia, la dosis inicial de Aranesp será de 0,45 microgramos por kilo de peso. Su médico le hará análisis de sangre regularmente para ver como está respondiendo la anemia al tratamiento y, si fuera necesario, podría tener que ajustar la dosis cada cuatro semanas. Una vez que la anemia está corregida, el médico seguirá haciéndole análisis de sangre regularmente, pudiendo ser necesario volver a ajustar la dosis para mantener el control de la anemia a largo plazo. El médico le tomará la presión arterial regularmente, sobre todo al inicio del tratamiento. En algunos casos, su médico puede recomendarle que tome suplementos de hierro. Su médico puede decidir cambiar el modo de administrarle la inyección (debajo de la piel o en la vena). Si esto ocurriera, usted comenzará con la nueva vía de administración a la misma dosis que estaba recibiendo antes y se le harán análisis de sangre para comprobar que la anemia sigue siendo tratada correctamente. Si su médico ha decidido cambiarle el tratamiento de r-huepo (eritropoyetina producida por ingeniería genética) a Aranesp, la dosis inicial de Aranesp (microgramos por semana) se puede calcular dividiendo la dosis semanal total de r-huepo (IU a la semana) por 200. La vía de administración será la misma que con r-huepo y el médico decidirá cuanto se tiene que administrar. Cómo inyectarse Aranesp usted mismo Su médico puede decidir que es mejor que se inyecte Aranesp usted mismo. Su médico o la enfermera le enseñarán como ponerse la inyección usted mismo. No intente inyectarse usted mismo si no le han enseñado como hacerlo. Nunca se inyecte Aranesp usted mismo en una vena. Para instrucciones sobre como inyectarse Aranesp usted mismo, lea la sección 6 al final de este prospecto.

162 Si usted usa más Aranesp del que debiera No debería tener problemas graves si se administra más Aranesp del que debiera. Aún así, deberá contactar con su médico, enfermera o farmacéutico si esto ocurriera. Si no se encuentra bien contacte con su médico, enfermera o farmacéutico inmediatamente. Si olvidó usar Aranesp Si se olvidó de inyectarse una dosis de Aranesp, contacte con su médico para ver cuando tiene que inyectarse la siguiente dosis. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Aranesp puede tener efectos adversos. Si usted tiene dolores de cabeza, sobre todo dolores repentinos de tipo migraña o empieza a sentirse confuso o tiene convulsiones, avise a su médico inmediatamente. Estos síntomas pueden ser señales de una subida repentina de la presión arterial y pueden requerir tratamiento médico urgente. Sin embargo también es posible un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de una presión arterial ya elevada sin la aparición de estos síntomas. Si está recibiendo hemodiálisis, pueden formarse coágulos de sangre (trombosis) en la fístula (la vía que desvía la circulación normal de la sangre). Esto es más probable que ocurra si usted tiene la tensión baja o si tiene problemas con la fístula. Dolor en el lugar de la inyección (solamente en caso de inyección debajo de la piel). Se observó más frecuentemente con Aranesp que con r-huepo. El dolor es generalmente leve, de corta duración y más frecuente al comienzo del tratamiento. Estos síntomas se han observado frecuentemente (en el 1% al 10% de los pacientes) en los ensayos clínicos de Aranesp. Si cualquiera de estos síntomas persistiera o si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE ARANESP Conservar entre 2 C 8 C (en nevera), no congelar. No utilice Aranesp si piensa que ha estado congelado.aranesp puede sacarse de la nevera y mantenerse a temperatura ambiente (hasta 25 C) durante un máximo de 7 días. Una vez que la jeringa se ha sacado de la nevera y alcanzado la temperatura ambiente (hasta 25 C), debe utilizarse en los 7 días siguientes o desecharse. Conservar siempre la jeringa en el embalaje original para protegerla de la luz. La fecha de caducidad de Aranesp está impresa en la caja y en la etiqueta de la jeringa. No utilice Aranesp después de esa fecha, el último día del mes indicado. Como todos los medicamentos Aranesp tiene que mantenerse fuera de la vista y el alcance de los niños. 6. INFORMACIÓN PARA LA AUTO-ADMINISTRACIÓN Esta sección contiene información sobre como administrarse una inyección de Aranesp. Es importante que no intente administrarse usted mismo la inyección si no ha sido instruido sobre como hacerlo por

163 el médico o la enfermera. También es importante que tire la jeringa en un recipiente a prueba de pinchazos. Si Vd. no está seguro sobre como ponerse la inyección o tiene alguna duda, consúltelo con su médico o enfermera. Como ponerse la inyección de Aranesp Necesitará ponerse una inyección una vez a la semana (en algunos casos una vez cada dos semanas), en el mismo día de la semana, en el tejido de debajo de la piel. Esto es lo que se conoce como inyección subcutánea. Su médico o enfermera le dirán la cantidad de Aranesp que Vd. necesita. Equipo necesario para la administración Para la administración de una inyección subcutánea, necesitará: una jeringa precargada nueva de Aranesp; algodón con alcohol; y un recipiente a prueba de pinchazos para desechar las agujas usadas de forma segura. Qué debe hacer antes de ponerse la inyección subcutánea de Aranesp 1. Saque su jeringa de Aranesp del frigorífico. 2. No agite la jeringa precargada. 3. Compruebe que es la dosis que le ha prescrito el médico. 4. Saque la jeringa de la caja. 5. Compruebe la fecha de caducidad que indica la etiqueta de la jeringa (Cad:). No la use si la fecha actual ha sobrepasado el último día del mes indicado. 6. Compruebe el aspecto de Aranesp. Tiene que ser un líquido transparente o ligeramente opalescente. Si está turbio o contiene partículas no lo utilice. 7. Para una administración más cómoda, deje reposar la jeringa durante 30 minutos para que alcance la temperatura ambiente o póngasela en la mano cerrada durante un minuto. No caliente Aranesp de ninguna otra forma (por ejemplo no lo ponga en el microondas, ni en agua caliente). 8. Lávese las manos cuidadosamente. 9. Busque un lugar cómodo y bien iluminado. Coloque todo lo que precise a su alcance (la jeringa de Aranesp, el algodón con alcohol y el recipiente para desechos). Como preparar la inyección de Aranesp Antes de inyectarse Aranesp haga lo siguiente: 1. Quite cuidadosamente la cubierta de la aguja sin torcer. No toque la aguja ni empuje el émbolo. 2. Coja la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba para ver si hay burbujas. Si las hubiera, empuje el émbolo hasta que todo el aire (pero no el líquido) haya salido. 3. Ahora ya puede usar la jeringa precargada.

164 Donde ponerse la inyección Como ponerse la inyección Los lugares más adecuados para ponerse la inyección son: la parte superior de los muslos y el abdomen, excepto la zona alrededor del ombligo. Es recomendable cambiar el lugar de la inyección de una vez a otra para que no tenga malestar en ninguna zona. Si la inyección se la pone otra persona, también puede ponerse en la parte posterior de los brazos. 1. Desinfecte la piel usando un algodón con alcohol y pellizque la piel entre el pulgar y el índice, sin apretar. 2. Inserte completamente la aguja en la piel con un ángulo aproximado de 45 grados. 3. Tire ligeramente del émbolo para asegurarse de que no ha pinchado una vena. Si ve sangre en la jeringa, retire la aguja e insértela en otro lugar. 4. Inyecte el líquido lenta y regularmente, manteniendo siempre la piel pellizcada. 5. Tras inyectar la solución, retire la aguja y suelte la piel. 6. Ponga la jeringa usada en el recipiente especial de desecho. Recuerde que cada jeringa solamente debe utilizarse para una inyección. No debe utilizar nada del Aranesp que sobre en la jeringa. Recuerde Si tiene dificultad, pida ayuda y consejo a su médico o enfermera. Cómo deshacerse de las jeringas usadas No vuelva a poner la cubierta en las agujas usadas. Ponga las jeringas usadas en un recipiente a prueba de pinchazos y manténgalo fuera de la vista y el alcance de los niños. Una vez lleno, disponga del recipiente a prueba de pinchazos según las indicaciones de su médico, enfermera o farmacéutico. Nunca ponga las jeringas usadas en su cubo de basura habitual. Este prospecto fue aprobado el {fecha}

165 Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Arianelaan 5, Avenue Ariane B-1200 Brussels Bruxelles Tél: +32 (0) Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Strandvejen 203 DK-2900 Hellerup Tlf: Deutschland AMGEN GmbH Riesstr. 25 D München Tel: +49 (0) Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Avenue Ariane 5 B-1200 Bruxelles Belgique/Belgien Tél: +32 (0) Nederland Amgen B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Tel: +31 (0) Norge Amgen AB, Norge Norsk avdeling av utenlandsk foretak Kronprinsens gate 1 N-0251 Oslo Tel: Ελλάδα Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Ολλανδία Τηλ: +31 (0) España Amgen S.A. World Trade Center Barcelona, Moll de Barcelona s/n Edifici Sud, 8 a planta E Barcelona Tel: France Amgen S.A. 192, av. Charles de Gaulle F Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33 (0) Ireland Amgen Limited 240 Cambridge Science Park Cambridge CB4 0WD - UK Tel: Freephone Österreich Amgen GmbH Prinz-Eugen-Straße 8-10 A-1040 Wien Tel: +43 (0) Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda. Tagus Park Parque de Ciência e Tecnologia Edifíco Eastécnica P Porto Salvo Tel: Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB filial i Finland Lukupurontie/Lukubäcksvägen 2 PL/Box 75 FIN Espoo/Esbo Puh/Tln: +358 (0) Sverige Amgen AB Ralambsvagen 17 Box S Stockholm Tel: +46 (0)

166 Ísland Pharmaco hf. Hörgatúni 2 IS-210 Garoabaer Simi: United Kingdom Amgen Limited 240 Cambridge Science Park Cambridge CB4 0WD Tel: +44 (0) Italia Amgen S.p.A. Via Vitruvio, 38 I Milano Tel:

247 PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda ahora o en cualquier momento durante su tratamiento co Aranesp, consulte a su médico o farmacéutico. Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas. Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto 1. Qué es Aranesp y para qué se utiliza 2. Antes de usar Aranesp. 3. Cómo usar Aranesp. 4. Posibles efectos adversos. 5. Conservación de Aranesp. 6. Información para la auto-administración. Aranesp 15 microgramos Solución inyectable en vial darbepoetin alfa Aranesp se presenta en viales (botellita) conteniendo 15 microgramos del principio activo darbepoetin alfa. Aranesp también contiene fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, polisorbato 80 y agua para inyectables. Titular y fabricante de Aranesp El titular y fabricante de Aranesp es: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda 1. QUÉ ES ARANESP Y PARA QUÉ SE UTILIZA Aranesp se utiliza para tratar la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica (insuficiencia renal) en adultos y niños a partir de los 11 años. La anemia se produce cuando la sangre no contiene suficientes glóbulos rojos. En la insuficiencia renal, el riñón no produce suficiente cantidad de la hormona natural eritropoyetina. La eritropoyetina estimula a la médula ósea a producir más glóbulos rojos. La insuficiencia renal con frecuencia puede causar anemia cuyos síntomas pueden ser cansancio, debilidad y falta de respiración. Su médico le ha dado Aranesp (un anti-anémico) para tratale la anemia. Se le administrará una vez a la semana o, en algunos casos, una vez cada dos semanas. Aranesp ayudará a su médula ósea a producir más glóbulos rojos, igual que la eritropoyetina natural. El principio activo de Aranesp es darbepoetin alfa, producida por ingeniería genética en células de Hamster Chino (CHO-K1) que actúa exactamente igual que la hormona natural eritropoyetina.

248 Debido a que su cuerpo tardará algún tiempo en producir más glóbulos rojos, pasarán unas cuatro semanas antes de que usted note ningún efecto. Su rutina normal de diálisis no se verá afectada por la capacidad de Aranesp de tratar la anemia. 2. ANTES DE USAR ARANESP No use Aranesp: Si su presión arterial no está bien controlada; o Si es hipersensible (alérgico) a, Aranesp (darbepoetin alfa), r-huepo o a cualquiera de los demás componentes de Aranesp. Avise a su médico Si usted padece o ha padecido de Presión arterial alta que no está siendo tratada con medicamentos prescritos por su médico; anemia de células falciformes; ataques epilépticos; o enfermedad del hígado. Precauciones especiales La utilización de este medicamento por sujetos sanos puede causar problemas de corazón o de los vasos sanguíneos que pueden llegar a tener consecuencias fatales. Uso de Aranesp con los alimentos y bebidas: La comida y la bebida no afectan a Aranesp. Embarazo y Lactancia Aranesp no se ha utilizado en mujeres embarazadas. Es importante que le diga a su médico si usted; está embarazada; cree que puede estar embarazada; o planea quedarse embarazada. Se desconoce si darbepoetin alfa se elimina por la leche materna. Si está siendo tratada con Aranesp debe abandonar la lactancia materna. Conducción y uso de máquinas Aranesp no debería afectar su capacidad de conducir o utilizar máquinas.

249 Uso de otros medicamentos Como con todos los medicamentos, informe a su médico si está tomando o ha tomado otros medicamentos recientemente, incluso los adquiridos sin receta. Los resultados de los ensayos clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción entre Aranesp y otros medicamentos. Sin embargo, la ciclosporina puede verse afectada por el número de glóbulos rojos de la sangre. Es importante que le diga a su médico si está tomando ciclosporina. 3. CÓMO USAR ARANESP Tras unos análisis de sangre su médico ha decidido que usted necesita Aranesp. Su médico le dirá la cantidad correcta de Aranesp que usted necesita. Aranesp se administra en una inyección, una vez a la semana (en algunos casos cada dos semanas) bien: debajo de la piel (subcutánea) o en la vena (intravenosa). Su médico decidirá qué es lo mejor para usted. Para corregir la anemia, la dosis inicial de Aranesp será de 0,45 microgramos por kilo de peso. Su médico le hará análisis de sangre regularmente para ver como está respondiendo la anemia al tratamiento y, si fuera necesario, podría tener que ajustar la dosis cada cuatro semanas. Una vez que la anemia está corregida, el médico seguirá haciéndole análisis de sangre regularmente, pudiendo ser necesario volver a ajustar la dosis para mantener el control de la anemia a largo plazo. El médico le tomará la presión arterial regularmente, sobre todo al inicio del tratamientoen algunos casos, su médico puede recomendarle que tome suplementos de hierro. Su médico puede decidir cambiar el modo de administrarle la inyección (debajo de la piel o en la vena). Si esto ocurriera, usted comenzará con la nueva vía de administración a la misma dosis que estaba recibiendo antes y se le harán análisis de sangre para comprobar que la anemia sigue siendo tratada correctamente. Si su médico ha decidido cambiarle el tratamiento de r-huepo (eritropoyetina producida por ingeniería genética) a Aranesp, la dosis inicial de Aranesp (microgramos por semana) se puede calcular dividiendo la dosis semanal total de r-huepo (IU a la semana) por 200. La vía de administración será la misma que con r-huepo y el médico decidirá cuanto se tiene que administrar. Cómo inyectarse Aranesp usted mismo Su médico puede decidir que es mejor que se inyecte Aranesp usted mismo. Su médico o la enfermera le enseñarán como ponerse la inyección usted mismo. No intente inyectarse usted mismo si no le han enseñado como hacerlo. Nunca se inyecte Aranesp usted mismo en una vena. Para instrucciones sobre como inyectarse Aranesp usted mismo, lea la sección 6 al final de este prospecto.

250 Si usted usa más Aranesp del que debiera No debería tener problemas graves si se administra más Aranesp del que debiera. Aún así, deberá contactar con su médico, enfermera o farmacéutico si esto ocurriera. Si no se encuentra bien contacte con su médico, enfermera o farmacéutico inmediatamente. Si olvidó usar Aranesp Si se olvidó de inyectarse una dosis de Aranesp, contacte con su médico para ver cuando tiene que inyectarse la siguiente dosis. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Aranesp puede tener efectos adversos. Si usted tiene dolores de cabeza, sobre todo dolores repentinos de tipo migraña o empieza a sentirse confuso o tiene convulsiones, avise a su médico inmediatamente. Estos síntomas pueden ser señales de una subida repentina de la presión arterial y pueden requerir tratamiento médico urgente. Sin embargo también es posible un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de una presión arterial ya elevada sin la aparición de estos síntomas. Si está recibiendo hemodiálisis, pueden formarse coágulos de sangre (trombosis) en la fístula (la vía que desvía la circulación normal de la sangre). Esto es más probable que ocurra si usted tiene la tensión baja o si tiene problemas con la fístula. Dolor en el lugar de la inyección (solamente en caso de inyección debajo de la piel). Se observó más frecuentemente con Aranesp que con r-huepo. El dolor es generalmente leve, de corta duración y más frecuente al comienzo del tratamiento. Estos efectos adversos se han observado frecuentemente (en el 1% al 10% de los pacientes) en los ensayos clínicos de Aranesp. Si cualquiera de estos síntomas persistiera o si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE ARANESP Conservar entre 2 C 8 C (en nevera), no congelar. No utilice Aranesp si piensa que ha estado congelado. Aranesp puede sacarse de la nevera y mantenerlo a temperatura ambiente (hasta 25 C) durante un máximo de 7 días. Una vez que el vial se ha sacado de la nevera y alcanzado la temperatura ambiente (hasta 25 C), debe utilizarse en los 7 días siguientes o desecharse. Conservar el vial siempre en el embalaje original para protegerlo de la luz. La fecha de caducidad de Aranesp está impresa en la caja y en la etiqueta de la jeringa. No utilice Aranesp después de esa fecha, el último día del mes indicado. Como todos los medicamentos Aranesp tiene que mantenerse fuera de la vista y el alcance de los niños. 6. INFORMACIÓN PARA LA AUTO-ADMINISTRACIÓN Esta sección contiene información sobre como administrarse una inyección de Aranesp. Es importante que no intente administrarse usted mismo la inyección si no ha sido instruido sobre como hacerlo por

251 el médico o la enfermera. También es importante que tire el vial, la jeringa y la aguja en un recipiente a prueba de pinchazos. Si Vd. no está seguro sobre como ponerse la inyección o tiene alguna duda, consúltelo con su médico o enfermera. Como ponerse la inyección de Aranesp Necesitará ponerse una inyección una vez a la semana (en algunos casos una vez cada dos semanas), en el mismo día de la semana, en el tejido de debajo de la piel. Esto es lo que se conoce como inyección subcutánea. Su médico o enfermera le dirán la cantidad de Aranesp que Vd. necesita. Equipo necesario para la administración Para la administración de una inyección subcutánea, necesitará: un vial nuevo de Aranesp; una jeringa estéril y agujas; algodón con alcohol; y un recipiente a prueba de pinchazos para desechar las agujas usadas de forma segura. Qué debe hacer antes de ponerse la inyección subcutánea de Aranesp 1. Saque el vial de Aranesp del frigorífico. 2. No lo agite. 3. Compruebe que es la dosis que le ha prescrito el médico. 4. Compruebe la fecha de caducidad de la etiqueta del vial (Cad:). No lo use si la fecha actual ha sobrepasado el último día del mes indicado. 5. Compruebe el aspecto de Aranesp. Tiene que ser un líquido transparente o ligeramente opalescente. Si está turbio o contiene partículas no lo utilice. 6. Para una administración más cómoda, deje reposar el vial durante 30 minutos para que alcance la temperatura ambiente o póngaselo en la mano cerrada durante un minuto. No caliente Aranesp de ninguna otra forma (por ejemplo no lo ponga en el microondas, ni en agua caliente). 7. Lávese las manos cuidadosamente. 8. Busque un lugar cómodo y bien iluminado. Coloque todo lo que precise a su alcance (el vial de Aranesp, una jeringa, agujas, el algodón con alcohol y el recipiente para desechos). Cómo preparar la inyección de Aranesp 1. Quite la tapa de plástico del vial tirando hacia arriba de modo que se vea el tapón de goma. 2. Limpie el tapón de goma con un algodón mojado en alcohol. 3. Saque la jeringa y las agujas de sus cajas. Ponga la aguja más larga en la jeringa y quítele la capucha. No toque la aguja.

252 4. Tire del émbolo hacia afuera llenando la jeringa de aire hasta el volumen indicado por su médico. 5. Atraviese el tapón de goma del vial con la aguja y meta aire en el vial empujando el émbolo. Ponga el vial boca abajo, tire del émbolo y llene la jeringa con la cantidad correcta de líquido. Es importante es la aguja esté siempre dentro del líquido para evitar que se formen burbujas de aire en la jeringa. 6. Saque la aguja del vial. Quite la aguja de la jeringa. Tire la aguja y el vial (incluso si quedara algo de líquido dentro del vial) en el recipiente a prueba de pinchazos. 7. Ponga la aguja pequeña en la jeringa y quítele la capucha. No toque la aguja. 8. Coja la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba para ver si tiene burbujas de aire. Si las hubiera, empuje suavemente el émbolo hasta que haya salido todo el aire (pero nada del líquido). La jeringa está lista para su uso. Dónde ponerse la inyección Cómo ponerse la inyección Los lugares más adecuados para ponerse la inyección son: la parte superior de los muslos y el abdomen, excepto la zona alrededor del ombligo. Es recomendable cambiar el lugar de la inyección de una vez a otra para que no tenga malestar en ninguna zona. Si la inyección se la pone otra persona, también puede ponerse en la parte posterior de los brazos. 1. Desinfecte la piel usando un algodón con alcohol y pellizque la piel entre el pulgar y el índice, sin apretar. 2. Inserte completamente la aguja en la piel con un ángulo aproximado de 45 grados. 3. Tire ligeramente del émbolo para asegurarse de que no ha pinchado una vena. Si ve sangre en la jeringa, retire la aguja e insértela en otro lugar. 4. Inyecte el líquido lenta y regularmente, manteniendo siempre la piel pellizcada. 5. Tras inyectar la solución, retire la aguja y suelte la piel. 6. Ponga la jeringa usada en el recipiente especial de desecho. Recuerde que cada jeringa solamente debe utilizarse para una inyección. No debe utilizar nada del Aranesp que sobre en la jeringa. Recuerde Si tiene dificultad, pida ayuda y consejo a su médico o enfermera.

253 Cómo deshacerse de las jeringas y viales usados No vuelva a poner la cubierta en las agujas usadas. Ponga las jeringas y viales usados en un recipiente a prueba de pinchazos y manténgalo fuera de la vista y el alcance de los niños. Una vez lleno, disponga del recipiente a prueba de pinchazos según las indicaciones de su médico, enfermera o farmacéutico. Nunca ponga las jeringas usadas en su cubo de basura habitual. Este prospecto fue aprobado el {fecha} Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Arianelaan 5, Avenue Ariane B-1200 Brussels Bruxelles Tél: +32 (0) Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Strandvejen 203 DK-2900 Hellerup Tlf: Deutschland AMGEN GmbH Riesstr. 25 D München Tel: +49 (0) Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Avenue Ariane 5 B-1200 Bruxelles Belgique/Belgien Tél: +32 (0) Nederland Amgen B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Tel: +31 (0) Norge Amgen AB, Norge Norsk avdeling av utenlandsk foretak Kronprinsens gate 1 N-0251 Oslo Tel: Ελλάδα Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Ολλανδία Τηλ: +31 (0) Österreich Amgen GmbH Prinz-Eugen-Straße A-1040 Wien Tel: +43 (0)

254 España Amgen S.A. World Trade Center Barcelona, Moll de Barcelona s/n Edifici Sud, 8 a planta E Barcelona Tel: France Amgen S.A. 192, av. Charles de Gaulle F Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33 (0) Ireland Amgen Limited 240 Cambridge Science Park Cambridge CB4 0WD - UK Tel: Freephone Ísland Pharmaco hf. Hörgatúni 2 IS-210 Garoabaer Simi: Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda. Tagus Park Parque de Ciência e Tecnologia Edifíco Eastécnica P Porto Salvo Tel: Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB filial i Finland Lukupurontie 2/Lukubäcksvägen 2 PL/Box 75 FIN Espoo/Esbo Puh/Tln: +358 (0) Sverige Amgen AB Ralambsvägen 17 Box S Stockholm Tel: +46 (0) United Kingdom Amgen Limited 240 Cambridge Science Park Cambridge CB4 0WD Tel: +44 (0) Italia Amgen S.p.A. Via Vitruvio, 38 I Milano Tel: