Controversias en el tratamiento de la aspergilosis invasiva. Jesús Fortún Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Ramón y Cajal.

Transcripción

1 Controversias en el tratamiento de la aspergilosis invasiva Jesús Fortún Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Ramón y Cajal. Madrid

2 INDICE 1. Nuevas formas clínicas de aspergilosis 2. Nuevas evidencias de recomendaciones terapéuticas 3. Estrategias de monitorización del tratamiento 4. Seguridad de antifúngicos frente a Aspergillus spp 5. Importancia de la resistencia en Aspergillus spp

3 Nuevas formas clínicas de aspergilosis

4 Aspergilosis Bronco-Pulmonar Alérgica (ABPA) -criterios diagnósticos-! Antecedentes de asma, ó FQ! Infiltrados pulmonares en Rx tórax o TC,! Bronquiectasias centrales en TC! Eosinofilia periférica >500 cel/mm3,! Test cutáneos de reactividad inmediata a antígenos de Aspergillus spp,! Precipitinas en suero frente a Aspergillus spp,! Concentraciones séricas de IgE >417 IU/ml,! Elevación específica de IgE e IgG frente a Aspergillus fumigatus en suero Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 2009 Stevens et al. ABPA in cystic fibrosis--state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003

5 ABPA: tratamiento " Corticoides (cst): base del tratamiento " Tto combinado (cst + azoles) en algunos casos Estadio I Estadio III Estadio II Estadio V Estadio IV Episodio agudo Episodios recurrentes Remisión Fibrosis Asma dependiente de corticoides Prednisona 0,5 mg/kg/d, 2 semanas y reducción paulatina en 3-6 meses No requieren corticoides Corticoides Si dosis altas de corticoides: ITZ ó VCZ, 16 semanas Omalizumab (Ac monoclonal humanizado frente a IgE) mg/2 semanas (sbc) -reduce exacerbaciones y uso corticoides Lebecque P e al. Pediatr Pulmonol 2009 Tillie-Leblond I et al. Allergy 2011

6 ASPERGILOSIS PULMONAR CRÓNICA Diferencias con AI: " Síntomas > 3 meses " Inmunosupresión débil " Precipitinas positivas

7 ASPERGILOSIS PULMONAR CRÓNICA Aspergiloma Aspergilosis crónica cavitada (TBC, ABPA, cáncer pulmón, EPOC, sarcoidosis cavitada!) Aspergilosis crónica fibrosante Aspergilosis crónica necrotizante (Diabetes, corticoterapia, EPOC, Alcohol, cirrosis, SIDA!) Diferencias con AI: " Síntomas > 3 meses " Inmunosupresión débil " Precipitinas positivas

8 ASPERGILOSIS PULMONAR CRÓNICA -tratamiento- Aspergiloma asintomático No tratamiento Aspergiloma sintomático Aspergilosis cavitada Aspergilosis cavitada ext. Aspergilosis fibrosante Aspergilosis necrotizante Resección quirúrgica ó embolización Tto antifúngico si cirugía no posible o progresión Tto antifúngico prolongado VCZ, ITZ, PCZ Tto antifúngico prolongado VCZ, ITZ, PCZ, L-AnfB Denning DW, et al. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review. Clin Infect Dis 2003;37 Suppl 3:S

9 Nuevas evidencias de recomendaciones terapéuticas

10

11 Aspergilosis invasiva: incidencia por enfermedad de base (%) Trasplante pulmón, corazón/pulmón Enfermedad granulomatosa crónica Leucemia aguda Trasplante médula ósea alogénico Trasplante médula ósea autólogo SIDA Trasplante hepático Trasplante cardiaco ó renal Inmunodeficiencia severa combinada Quemados Lupus eritematoso sistémico , ,5-10 0,

12 IFI // Riñon 1330 Hígado 979 Corazón 283 Pulmón 167 Páncreas 53 TPH 944 TOTAL Candida spp 41 (3%) 30 (3,1%) 11 (3,8%) 6 (3,6%) 2 (3.7%) 34 (3.6% 124 Aspergillus spp 2 (0,15%) 5 (0.5%) 3 (1%) 10 (5.9%) 2 (3.7%) 56 (5,9%) 78 RESITRA

13 Surveillance cohort: IFI en (en todos los Tx) 1208 IFIs (probadas 42%, probables: 58%) en 1063 TOS Candidiasis: 639 (53%) candidemia: 64%, ITU: 11%, abdomen: 11% C. albicans: 46%, C. no-albicans: 54% (all time) Aspergilosis: 227 (19%) A. fumigatus: 60% Pulmonar: 78% Criptococosis: 97 (8%) SNC: 45%, pulmonar: 39% Hongos regionales: 64 (5,3%) Histoplasma: 75% Pappas et al. CID 2010

14 VORICONAZOL vs ANFOTERICINA B Herbrecht et al. NEJM 2002;347: Voriconazol Pacientes supervivientes(%) P=0.02 Anfotericina B 70,8% 57,9% Nº en riesgo Nº de días de tratamiento Vori AnfoB

15 Ambiload study Ambisome (3 mg/kg) vs Ambisome (10 mg/kg) en AI Cornely. CID 2007 Estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. EEU y Australia: 46 centros. AI probada o probable. Resultados: 10 mg/kg 3 mg/kg - Respuesta a fin de tto: H: 46% L: 50% - Supervivencia a +2s: H: 91% L: 94% - Supervivencia +12s: H: 59% L: 72% (p: NS) 201 PAC Nefrotoxicidad: H: 31% L: 14% (p<0.01) Hipopotasemia: H: 30% L: 16% (p<0.015) Suspension por EA H: 32% L: 20% (p:0.035)

16 Caspofungina en AI en primera línea Oncohematológicos Viscoli et al. JAC 2009 AI probada o probable EP 1ª: respuesta completa ó parcial EOT EP 2ª: idem a sem 12, muerte y seguridad TPH alogénicos Herbrercht et al. BMT 2010 AI probada o probable EP 1ª: respuesta completa ó parcial EOT EP 2ª: idem sem 12, muerte y seguridad Reclutamiento: 61 pac Morbilidad:! 75% cáncer no remisión, 85% neutropénicos! Karnofski <50: 49% Suspensión precipitada: 24 de 42 previst Morbilidad:! TPH no emparentado: 16/24! EICH (crónico o agudo: 15/24 Respuesta completa/ parcial EOT Respuesta a sem 12 Supervivencia sem 6 66% Supervivencia sem 12 53% EA graves 20 (33%) No Respuesta completa/ parcial EOT 10 (42%) Respuesta a sem 12 8 (33%) Supervivencia sem 6 79% Supervivencia sem 12 50% EA graves No

17 Caspofungina P-019: Aspergilosis Invasora Respuesta clínica favorable Global 41% Caspofungina (n=69)!7 días de tratamiento 50% Caspofungina (n=52) Maertens et al. CID 2004

18 MICAFUNGINA -Aspergilosis invasiva- Denning. J Infect 2006 Hope. AAC 2007 (subanálisis niños) Kontoyiannis. Trasp Infect Dis (Subanálisis en TMO)

19 Press Releases (30 SEPT 2011) Pfizer Reports Top-Line Results Of A Phase 3 Clinical Trial Comparing The Efficacy And Safety Of VFEND (voriconazole) And ERAXISTM (anidulafungin) Combination Therapy To VFEND Alone In Invasive Aspergillosis Diseño: Objetivo primario: AI probada, probable ó posible (TPH ó neoplasia hemat) Doble ciego durante primeras 2 semanas A partir 2-4 semanas permitido VCZ en monoterapia Mortalidad a 6 semanas en AI probada o probable Inclusión: 454 pacientes en 24 países (jul 2008 a feb 2011) AI probada o probable confirmada en 277 pacientes Mortalidad a 6 semanas: Menor en brazo de combinación No se alcanzó significación preestablecida (30%) Combinación no superior a monoterapia

20 Voriconazole And Anidulafungin Combination For Invasive Aspergillosis In Pediatric Subjects A Prospective, Randomized Trial Comparing The Safety, Tolerability, And Efficacy Of Voriconazole And Anidulafungin In Combination To That Of Voriconazole Alone When Used For Primary Therapy Of Invasive Aspergillosis in Pediatric Subjects Aged 2 to 17 Years Start Date: May 2012 Completion Date: August 2014

21 POSACONAZOL Aspergilosis Respuesta global Supervivencia Posaconazol Control externo Todas causas de muerte, días P = % diferencia absoluta WalshI et al. Clin Infect Dis 2007.

22 Combinación de antifúngicos -Estudios experimentales- Cuenca. JAC 2004

23 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2010, p Vol. 54, No /10/$12.00 doi: /aac Copyright 2010, American Society for Microbiology. All Rights Reserved. Liposomal Amphotericin B and Echinocandins as Monotherapy or Sequential or Concomitant Therapy in Murine Disseminated and Pulmonary Aspergillus fumigatus Infections Jon A. Olson, 1 Ancy George, 1 David Constable, 1 Peter Smith, 1 Richard T. Proffitt, 2 and Jill P. Adler-Moore 1 * Department of Biological Sciences, California State Polytechnic University, Pomona, California 91768, 1 and RichPro Associates, 2095 Lavender Hill Court, Lincoln, California only liposomal amphotericin B treatments or treatments beginning with liposomal amphotericin B increased survival to 100% in the pulmonary aspergillosis model

24 Marr et al. CID 2004 Todos los pacientes P=0,048 Pacientes con > 7 días tto P=0,024

25 Caspofungina + AmBisome en pacientes hematológicos (Kontoyiannis et al. Cancer 2003) " Estudio clínico retrospectivo " Inclusión! Aspergilosis invasiva (confirmada o probable)! Combinación durante > 7 días! (excluidos tratamientos secuenciales caspo AmB)! Progresión o estabilidad: fracaso terapéutico " Resultados! 48 pacientes (23 conf, 25 prob.) 31 (65%) tto. Rescate 17 (35%) tto inicial Respuesta: 6 (18%) 14 (82%) Global: 42%

26 Respuesta completa o parcial -Combinación: 28/40 (70%) -Anf-lip: 24/47 (51%) P=0,13, log rank Beneficio de combinación en pacientes de riesgo -Insuficiencia renal Tto combinado: OR: 0,32 (IC95%: 0,12-0,85) -A. fumigatus Tto combinado: OR: 0,37 (IC95%: 0,16-0,84)

27 Tratamiento de AI en primera línea Fármaco IDSA ECIL SEIMC Voriconazol AI AI AI AmBL AI BI AI * ABCL BII ND Caspofungina CII CII Micafungina Itraconazol CIII DIII $ Posaconazol ND ND Combinación BII DIII CIII # * Dosis recomendada: 3 mg/kd/d (comparado con 10 mg/kg/d) $ Existiendo Voriconazol no se considera indicado emplear itraconazol en tratamiento de primera línea. Sólo en el caso que no se pudiera emplear voriconazol y sí itraconazol, cabría emplear este agente (CIII) # Valorar en pacientes graves, con enfermedad diseminada y en aquellos con afectación del sistema nervioso central. ND EFI por hongos filamentosos en onco-hematología Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

28 Tratamiento de rescate en AI Fármaco IDSA ECIL SEIMC AmBL AII BIII AII ABCL AII BIII AII Posaconazol BII BII BII Voriconazol BII BII Caspofungina BII BII BII Micafungina BII BII Itraconazol BII CIII BII Caspo + AmBL BII CII BIII Caspo + Vori BII CII BIII AmB + Azoles BII ND BIII Se recomienda cambiar de grupo de antifúngico (CIII) EFI por hongos filamentosos en onco-hematología Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

29 Consensus document Rev Esp Quimioter 2011;24 (4): José Barberán 1, Josep Mensa 2, Juan Carlos Vallejo Llamas 3, Isidro Jarque Ramos 4, Juan Carlos García Ruiz 5, José Rafael Cabrera Marín 6, Patricia Baltasar Tello 7, Montse Batlle Massana 8, Juan Besalduch Vidal 9, José Manuel Calvo Viñas 10, Francisco Javier Capote Huelva 11, Enric Carreras Pons 12, Joaquín Díaz Mediavilla 13, Miguel L. Díaz Morfa 14, Fernando Escalante Barrigón 15, Pascual Fernández Avellán 16, Sebastián Garzón López 17, Carlos Grande García 18, Dolores Hernández Maraver 7, Ana López de la Guía 7, Javier López Jiménez 19, Eusebio Martín Chacón 20, Mayte Olave Rubio 21, Jaime Pérez de Oteyza 22, Gemma Ramírez Ramírez 23, Rafael Rojas Contreras 24, Alejandro Román Barbero 25, Montserrat Rovira Tarrats 2, Daniel Rubio Félix 26, Pedro Sánchez Godoy 27, Andrés Sánchez Salinas 28, Miguel A. Sanz Alonso 4, Javier de la Serna Torroba 18, David Valcárcel Ferreiras 29, Lourdes Vázquez López 30, José Mª Aguado García *18, José Ramón Azanza Perea *31, Rafael Cantón Moreno *19, Ramón Cisterna Cáncer *32, Jesús Fortún Abete *19, Julio García Rodríguez *7, Joaquín Gómez Gómez *28, Elia Gómez García de la Pedrosa *19, José Miguel Montejo Baranda *5, F. Javier Pemán García *4, Isabel Ruiz Camps *29, Miguel Salavert Lleti *4, Julián de la Torre Cisneros *24. *Reviwers of the manuscript Recommendations for the treatment of invasive fungal infection caused by filamentous fungi in the hematological patient 1 Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla, Madrid. 2 Hospital Clinic i Provincial, Barcelona. 3 Hospital Univ. Central de Asturias, Oviedo. 4 Hospital Univ. La Fe, Valencia. 5 Hospital Univ. Cruces, Vizcaya. 6 Hospital Univ. Puerta de Hierro, Madrid. 7 Hospital Univ. La Paz, Madrid. 8 Hospital Univ. Germans Trias i Pujol, Barcelona. 9 Hospital Univ. Son Espases, Palma de Mallorca. 10 Hospital Dr. José Molina Orosa, Lanzarote. 11 Hospital Univ. Puerta del Mar, Cádiz. 12 Fundació Josep Carreras contra la Leucemia, Barcelona. 13 Hospital Clínico San Carlos, Madrid. 14 Hospital Univ. de Guadalajara, Guadalajara. 15 Complejo Hospitalario de León, León. 16 Hospital Gral. de Alicante, Alicante. 17 Hospital Gral. de Jerez de la Frontera, Cádiz. ABSTRACT Antifungal treatment in the hematological patient has reached a high complexity with the advent of new antifungals and diagnostic tests, which have resulted in different therapeutic strategies. The use of the most appropriate treatment in each case is essential in infections with such a high mortality. The availability of recommendations as those here reported based on the best evidence and developed by a large panel of 48 specialists aimed to answer when is indicated to treat and which agents should be used, considering different aspects of the patient (risk of fungal infection, clinical manifestations, galactomanann test, chest CT scan and previous prophylaxis) may help clinicians to improve the results. Key words: Invasive fungal infections, hematological patients, amphotericin B, voriconazole, posaconazole, echinocandins. Recomendaciones para el tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras causadas por hongos filamentosos en pacientes hematológicos RESUMEN 18 Hospital Univ. 12 de Octubre, Madrid. 19 Hospital Ramón y Cajal, Madrid. 20 Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva. 21 Hospital Univ. Lozano Blesa, Zaragoza. 22 Hospital Univ. Madrid Norte San Chinarro, Madrid. 23 Hospital Univ. Virgen de la Victoria, Málaga. 24 Hospital Reina Sofía, Córdoba. 25 Hospital Virgen de la Salud, Toledo. 26 Hospital Univ. Miguel Servet, Zaragoza. 27 Hospital Severo Ochoa, Madrid. 28 Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia. 29 Hospital Univ. Vall d Hebrón, Barcelona. 30 Hospital Clínico Univ. de Salamanca, Salamanca. 31 Clínica Univ. de Navarra, Pamplona. 32 Hospital Univ. de Basurto, Bilbao. El tratamiento antifúngico del paciente hematológico ha

30 Tratamiento de AI en TOS - Inicio precoz, si sospecha clínica, en espera de pruebas diagnósticas (A-II) - Individualizado según enfermedad de base, tipo de trasplante, tipo de infección y la inmunosupresión utilizada (A-III) Tratamiento de inicio Tratamiento de rescate Voriconazol (A-III) - En pacientes graves recomendable vía intravenosa - Pasar a vía oral en presencia de insuficiencia renal - Confirmar niveles séricos entre 2-5 µg/ml (B-III) Anfotericina liposomal (A-III) si: - Riesgo de hepatotoxicidad, - Interacción farmacológica, - Intolerancia o alergia a los azoles Anfotericina B complejo lipídico (A-II) Posaconazol (B-II), Itraconazol (B-II) Caspofungin (B-II) Micafungina (B-II). Combinación (B-II) EFI por hongos filamentosos en TOS Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

31 TRATAMIENTO de AI en PACIENTES CRÍTICOS Instauración rápida en pacientes de riesgo: EPOC en tratamiento con corticoides & refractariedad a antibioterapia de amplio espectro & aislamiento de Aspergillus spp en muestra respiratoria Tratamiento: Voriconazol (AIII), Anfotericinas lipídicas (AIII) No se recomienda utilización de equinocandinas en inicio (DIII) No evidencia suficiente para tratamiento combinado. Valorar (CIII) si: Afectación de SNC Infección diseminada Suspensión/reducción corticoides y G-CSF (si neutropenia) EFI por hongos filamentosos en UCI Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

32 Tratamiento de AI: otras consideraciones Reservar la cirugía en fase aguda si (B-III): - riesgo de hemoptisis masiva por cercanía a grandes vasos - lesiones focales extrapulmonares, incluido SNC. - considerar en lesiones residuales antes de someterse a nuevo riesgo Reducción de inmunosupresión, incluido corticoides Factor estimulante de granulocitos o de granulocitos/macrófagos, si no lo estaban recibiendo previamente (A-II) EFI por hongos filamentosos Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

33 Estrategias de monitorización del tratamiento

34 HPLC ( ) 52 pacientes (oncoh: 60%, TOS: 6%, otros: 34%) AI probada/probable: 50% Candidiasis probada/probable: 15% 181 determinaciones Niveles <1 mg/l: (25%) - Fracaso: 46% (6/13) *incl: 4/5 AI, 6 mg/kg/d, po) *respuesta: 6/6 al! niveles Niveles >1 mg/l: (75%) - Fracaso: 12% Niveles: 1-5 mg/l garantizan probabilidad de respuesta (70%) y ausencia de toxicidad grave (<10%) Niveles >5 mg/l: (31%) - Encefalopatía: 30% (vs 0 si <5,5 mg/l) - Colestasis grave: 19% (vs 8% si <5,5 mg/l) omeprazol:! niveles (44% vs 17%)

35 Niveles séricos de azoles Antifúngico Niveles séricos recomedados para su uso en profilaxis Itraconazol >0,5 "g/ml >1-2 "g/ml Niveles séricos recomendados para uso en tratamiento Voriconazol >0,5 "g/ml >1-2 "g/ml < 5-6 "g/ml Posaconazol: >0,5 "g/ml (0,35 "g/ml 3 5h de la dosis en el 2º día, 0,7 "g/ml a las 3 5h de la dosis del 7º día) >1-1.5 "g/ml Determinar a partir del 4º-7º día. Se recomienda especialmente si: - ausencia de respuesta, - disfunción gastrointestinal, - posibles interacciones, - cambio de vía intravenosa a vía oral, - insuficiencia hepática grave - síntomas o signos neurológicos EFI por hongos filamentosos Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

36 GM como marcador surrogado Condiciones: - AI (EORTC 2008) y GM+ - Neutropenia (<500) al Dx - > 2 determinaiones de GM - Mínima duración Tto. 7 días - GMIndex (2 sem GM-) Pacientes: - 70 AI (probadas o probables) - Duración Neutropenia: 31 d - Alo TX: 24% EB no control: 86% - Mortalidad a 12 sem: 56% Fallo GMI a día +42 Éxito Fallo GMI a día +84 Éxito Fallo clínico Éxito clínico Índice!: 0,59 (0,40-0,77) Índice!: 0,97 (0,90-1,0) GMI éxito GMI fracaso Total Necropsia positiva Necropsia negtiva Total Índice!: 1 (1-1) Maertens et al. Cancer 2009

37 GM como marcador surrogado Koo et al. ACC 2010 Boston: pacientes con AI (probada o probable) 72 pacientes con " 2 determinaciones de GM Mortalidad a 6 semanas: -55% en toda la serie -43% en pacientes con " 2 determinaciones de GM

38 Seguridad de antifúngicos frente a Aspergillus spp

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40 Importancia de la resistencia a Aspergillus spp

41 A. terreus Other species Dissemination 63% 32% CNS 31% --- Skin 29% --- AmB response 20% 47%

42 n AmB IZ VZ PZ CP A. lentulus N. hiratsukae N. pseudofischerii A. fumigatiaffiinis N. udagawae

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44 Azole resistance in Aspergillus fumigatus: a new challenge in the management of invasive aspergillosis? Snelders E, Melchers WJ, Verweij PE. Future Microbiol 2011; mar 6(3):

45 TR-L98H en cyp 51A

46 Cut off: ITRA & VORI: 4 mg/l POSA: 1 mg/l

47 World Surveys on A. fumigatus resistance. Rates of resistance according to ECOFFs Journals and Congresses Country Itraconazole Voriconazole Posaconazole Spain Cuenca-Estrella et al USA Diekema et al France Bretagne et al Holland Snelders et al 8% 4.5% 4.4% 7% 1% 8% 2% 1% 2% 12.8% 10% 10% Austria Lass-Florl et al 0% 0% 0%

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