o Y Cromosomas autosómicos: 22 pares Cromosoma sexual: 1 par (X o Y)
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- Francisco José Díaz Sevilla
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1 Cromosomas autosómicos: 22 pares o Y Cromosoma sexual: 1 par (X o Y) Un alelo es dominante cuando su presencia se manifiesta siempre en el fenotipo, y el fenotipo es igual para el homocigótico que para el heterocigótico, porque el alelo recesivo queda funcionalmente anulado. Un alelo es recesivo cuando sólo se manifiesta la enfermedad si se juntan los dos alelos recesivos o anormales Los alelos que son codominantes producen una enfermedad más leve en el heterocigótico que en el homocigota
2 Las enfermedades genéticas hereditarias muestran uno de tres patrones característicos de herencia Las enfermedades causadas por alelos dominantes aparecen tarde en la vida, después de la edad reproductiva (porque si no fuera así, la selección natural habría eliminado ya estos alelos!), Anemia falsiforme Ligadas al sexo
3 Patrón de herencia autosómico recesivo - Como regla un individuo portador y uno no portador tienen hijos que pueden ser portadores. - Los descendientes de dos padres portadores tienen riesgo de 25% (1 en 4) de ser enfermos - Los padres del individuo afectado, en algunos casos son consanguíneos. - Si el fenotipo recesivo se manifiesta en más de un miembro de un grupo familiar, generalmente se observa sólo entre hermanos - Es independiente del sexo.
4 Hombre Mujer H o M - El fenotipo afectado aparece en cada generación. - Cada individuo afectado posee un padre afectado - Cada hijo de una persona afectada tiene 50 % de probabilidad de recibir el alelo afectado - La transmisión es independiente del sexo - Los miembros fenotípicamente normales no transmiten el fenotipo afectado a sus hijos.
5 - El gen responsable se transmite del varón afectado a todas sus hijas mujeres (son portadoras) - El gen nunca se transmite de varón a varón Ejemplos: Distrofia muscular de Duchene y Hemofilia -La probabilidad de heredar el gen es -Las mujeres del 50 % transmiten el gen -Las mujeres que heredan el alelo a hijos e hijas. enfermo son portadoras y los varones con el alelo enfermo padecen la enfermedad
6 Patrón de herencia ligada al cromosoma X dominante Ejemplo: deficiencia de ornitín transcarbamilasa
7 La posibilidad de localizar un gen responsable de una enfermedad, aún sin conocer la identidad de dicho gen ni la base molecular de la enfermedad es probable, como?? Se busca un alelo de un marcador que esté presente en los individuos afectados pero no en los sanos, lo que indica que el locus del marcador está ligado al que produce la enfermedad, o sea que está cerca en el mapa del genoma. De esta forma se pudo encontrar la localización cromosómica de los genes causantes de la fibrosis quística, anemia falsiforme, enfermedad de Hungtinton, etc. MAPA DEL GENOMA: Ubica los genes en los cromosomas. Se abordó y obtuvo con distintas técnicas que aportan distintos niveles de resolución: - Mapa genético o de ligamiento - Mapa físico - Secuenciación del genoma
8 MAPA GENETICO o de ligamiento: es el que brinda la menor resolución. Sitúa de forma aproximada en los cromosomas, diversos locus de genes y marcadores, calculando una distancia relativa entre estos, basándose en la frecuencia con que los locus se transmiten conjuntamente en la descendencia. O sea que se construyen indirectamente a partir de la herencia de los marcadores calculando las frecuencias de recombinación. Mayor frecuencia de recombinación significa que los marcadores se separan y no se heredan juntos Menor frecuencia de recombinación significa que están próximos y se heredan juntos.
9 La recombinación separa genes durante la meiosis
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11 Dos loci separados por 1 cm tienen una probabilidad del 1% de ser separados durante la meiosis 1 centimorgan corresponde a ~ bp en humanos!
12 Los marcadores pueden ser - genes (marcadores génicos) - marcadores no génicos (secuencias del DNA no codificantes). Requisito: difieran entre individuos y sean detectados como un patrón heredable. marcadores polimórficos : presentan en la población un elevado número de alelos: individuos heterocigóticos para los marcadores Los marcadores polimórficos son en general no génicos, no relacionados con enfermedades o con genes, son simplemente secuencias de DNA detectables en una posición fija del genoma. Ej: RFLP: polimorfismos de longitud de los fragmentos de restricción y los marcadores basados en DNA mini y microsatélite que presentan polimorfismo en el número de repeticiones: SSR y VNTRs; y los SNPs: variaciones de 1 nucleótido en el ADN (single nucleotide polimorphisms), el 90 % de las variaciones en el genoma humano de deben a SNP. El número de marcadores polimórficos ha crecido exponencialmente en los últimos años, especialmente los microsatélites, de forma tal que se dispone de un mapa con la ubicación de un alto Nº de marcadores para cada cromosoma.
13 RFLPs (polimorfismos de longitud de los fragmentos de restricción) Fueron los primeros marcadores usados en los estudios de ligamiento. Surgen porque las mutaciones pueden crear o destruir un sitio de restricción específico y provocar diferentes RFLPs entre individuos para una misma región del genoma. Estas diferencias pueden detectarse mediante un Southern Blot usando una sonda (cercana al sitio polimórfico) que contiene el RFLP. Marcador basado en hibridación. El RFLP tiene que estar ligado genéticamente a un alelo para una enfermedad hereditaria (u otro rasgo humano de interés), los individuos que tengan el alelo enfermo van a tener el RFLP asociado a esa enfermedad.
14 Cómo puede ser localizado un gen usando el ligamiento de una enfermedad con un RFLP? 1. Colectar el ADN de centenas de individuos relacionados que porten o no la enfermedad. 2. Establecer sus relaciones genealógicas sin error. 3. Digerir el ADN con enzimas de restricción. 4. Southern Blot: Hibridizar con sondas al azar (random). 5. Buscar e identificar un RFLP que sea heredado con el mismo patrón que la enfermedad
15 Los patrones de RFLP se heredan y segregan en forma mendeliana Digestión del ADN con enzima de restricción Electroforesis Transferencia a membrana: (southernblot), e hibridización con sonda Diferentes genotipos pueden ser identificados por los diferentes patrones de fragmentos obtenidos RFLP que está presente en el cromosoma V: las muestras de DNA fueron digeridas con la enzima TaqI, y analizadas por Southern blot. Para esta familia ese locus que detecta la sonda tiene tres alelos y cada individuo posee dos, uno que viene del padre y otro de la madre. (la imagen del Southern está alineada con cada individuo) 3 alelos diferentes de RFLP en 14 individuos en 3 generaciones
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