INDICACIÓN AUTORIZADA

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1 CASPOFUNGINA CASPOFUNGIN MSD (Merck Sharp & Dohme) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (J) TERAPIA ANTIINFECCIOSA, USO SISTÉMICO. - Grupo específico: J02AX. ANTIMICÓTICOS USO SISTÉMICO. Otros. INDICACIÓN AUTORIZADA Aspergilosis invasiva en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a la anfotericina B, formulaciones de lípidos de anfotericina B y/o itraconazol. ANTECEDENTES Las infecciones provocadas por hongos presentan importantes diferencias con las de origen bacteriano. Quizás una de las más importantes, por las consecuencias terapéuticas que tiene, es el hecho de que los hongos son células eucariotas, mientras que las bacterias son procariotas. Esto significa que las células fúngicas son más evolucionadas, más complejas y, en definitiva, mucho más parecidas a las células humanas. Esto implica, en última instancia, que los medicamentos activos sobre los hongos con capacidad patógena para el ser humano deben actuar mediante mecanismos bioquímicos basados en las pocas diferencias existentes entre las células fúngicas y las humanas. Precisamente, una de las más importantes peculiaridades de los hongos es su pleomorfismo; es decir, la diversidad morfológica para una misma especie. Este particularidad es observada, de hecho, en alguna de las especies más patógenas para el ser humano. En este sentido, entre las manifestaciones pleomórficas más comunes de los hongos podemos encontrar a las levaduras, consistentes en células aisladas aplanadas y redondeadas, y las hifas, constituidas por estructuras pluricelulares filamentosas que forman agregados con apariencia de tejido deshilachado, que suele ser la forma más patogénica. También pueden encontrarse pseudohifas, formadas por células aisladas con aspecto de hifas, esférulas consistentes en células aisladas con forma esférica, que frecuentemente son una forma de resistencia ante entornos biológicos poco favorables. Por último, también existen formas mixtas de levadura e hifa. Afortunadamente, la mayor parte de las infecciones provocadas por hongos en el ser humano tienen un carácter superficial (epidérmico), siendo las más comunes las producidas por dermatofitos (tiñas) y levaduras (candiadiasis superficiales y pitiriasis, entre otras). En las micosis profundas, la mayoría de las especies patógenas de hongos capaces de producir infecciones sistémicas actúan como patógenos oportunistas. Habitualmente son inhalados con el aire y son eliminados, en condiciones fisiológicas normales, por el sistema inmunológico, a través de mecanismos celulares (fagocitos). La diseminación de la infección puede producirse casi exclusivamente en pacientes inmunodeprimidos (tratamientos inmunosupresores, sida, etc). La mayoría de las micosis profundas tienen localizaciones pulmonares, ya que la vía inhalatoria es una de las más comunes. Sin embargo, muchas de ellas también tienen otras localizaciones sistémicas (esófago, riñón, corazón, sistema nervioso central, hígado, bazo, etc), así como formas diseminadas (septicemia). Dentro de su relativa rareza, las micosis profundas más relevantes son las aspergilosis, producida generalmente por Aspergillus fumigatus y, con menor frecuencia, por otras especies de Aspergillus; las candidiasis sistémicas, provocadas casi exclusivamente por Candida albicans, y la criptococosis, inducida por Cryptococcus neoformans. Esta última puede ser asintomática en algunas personas, aunque su forma más grave es la meningitis, uno de los problemas más complejos de solucionar en pacientes con sida. En otras zonas del mundo, especialmente en zonas tropicales, están presentes otros tipos de micosis profundas, como la blastomicosis (Blastomyces dermatitidis), la histoplasmosis (Histoplasma capsulatum), la ficomicosis (Basidiobolus spp. o Mucor spp.), la

2 coccidiodomicosis (Coccidioides immitis), la paracoccidiomicosis (Paracoccidioides brasiliensis), o la esporotricosis (Sporothrix schenckii). Este tipo de infecciones son excepcionalmente infrecuentes en España. Los hongos del género Aspergillus están entre los más comunes del medio ambiente, apareciendo con frecuencia en vegetales en descomposición, materiales utilizados como aislantes en paredes o techos alrededor de vigas, en conducciones de aire acondicionado o de calefacción, así como en quirófanos y habitaciones de hospitales, utensilios hospitalarios y polvo transportado por el aire. La mayoría de las aspergilosis producidas en seres humanos son originadas por Aspergillus fumigatus y, con bastante menos frecuencia, por A. flavus, A. niger, A. nidulans y A. terreus. Es común el desarrollo de epidemias de origen hospitalario en unidades de pacientes inmunodeprimidos, con frecuencia coincidiendo con la realización de obras de construcción en el hospital o zonas adyacentes a éste. El motivo es el aumento de la concentración de esporas de Aspergillus en el aire. El hecho de que Aspergillus fumigatus sea son termófilo facilita su reproducción en los filtros de aire acondicionado, desde donde se distribuyen activamente. Las aspergilosis invasivas se suelen producir en pacientes susceptibles por inhalación de conidias o, en ocasiones, por invasión directa de la piel dañada. La inhalación de las formas de transporte aéreo, conidias, es seguida de la proliferación de hifas, que acaban invadiendo los vasos sanguíneos, provocando necrosis hemorrágica, infarto y hace posible la diseminación a otros órganos en pacientes en los que su sistema inmunológico no responde adecuadamente. Sin embargo, las aspergilosis presenten un amplio espectro de patogenias, que incluye mecanismos de tipo no infecciosos, como la aspergilosis broncopulmonar alérgica, una entidad rara que observada en individuos atópicos. Entre los principales factores de riesgo asociados a la aspergilosis pueden citarse la neutropenia, el empleo crónico o prolongado de dosis altas de corticosteroides, el trasplante de órganos (muy especialmente el de médula ósea), las patologías inmunosupresoras congénitas o adquiridas, como el SIDA. La aspergilosis invasiva superficial primaria es infrecuente, pero puede aparecer en quemaduras, bajo apósitos oclusivos, con posterioridad a una queratitis o un traumatismo corneal, así como en los senos paranasales, la propia nariz o el conducto auditivo. Puede producirse una colonización no invasiva o mínimamente invasiva del aparato respiratorio, en lesiones cavitarias pulmonares previas, con formación de una bola de hongos o aspergiloma. Este supone un crecimiento de tipo saprofítico y no invasivo de masas de hifas conjuntamente con exudado y algunas células inflamatorias, generalmente encapsulado por tejido fibroso. Por su parte, la aspergilosis pulmonar invasiva suele progresar con rapidez, hasta provocar insuficiencia respiratoria progresiva, en último término fatal, a menos que se administre tratamiento pronto e intensivo. A. fumigatus es el agente causal más común. La aspergilosis diseminada puede afectar al hígado, los riñones, el encéfalo u otros tejidos y suele ser mortal. Debido al notable incremento del número de procedimientos quirúrgicos de trasplante de órganos y de médula ósea, de terapias anticancerosas, así como de cuadros patológicos inmodepresores, muy especialmente el SIDA, la incidencia de micosis sistémicas ha aumento espectacularmente en las dos últimas décadas. En este sentido, Aspergillus constituye el patógeno de tipo fúngico más frecuente, tras Candida, siendo responsable de más del 25% de las infecciones fúngicas. Es importante tener en cuenta que la aspergilosis invasiva es uno de los cuadros infecciosos más difíciles de tratar, con una mortalidad próxima al 90% en los pacientes con mayor índices de inmunodepresión. Hasta ahora, los medicamentos disponibles para el tratamiento de las micosis diseminadas eran los siguientes:

3 - Anfotericina B. Actúa alterando la membrana celular del hongo, por unión al ergosterol, lo que se traduce en un aumento de la permeabilidad, que debilita sus defensas. - Imidazoles (fluconazol, itraconazol, ketoconazol). Interfieren en la síntesis de lípidos de la membrana celular, especialmente del ergosterol. - Flucitosina 1. Actúa como un análogo de bases pirimidínicas, interfiriendo la síntesis de material genético del hongo. El itraconazol es eficaz, pero los resultados son variables y es susceptible de provocar importantes interacciones farmacológicas con otros medicamentos. Por ello, la base del tratamiento sigue siendo la anfotericina, aunque en casos muy graves (p.e. endocarditis) se suele asociar a flucitosina o rifampicina. Ese panorama terapéutico de los cuadros diseminados de aspergilosis venía demandando con urgencia la disponibilidad de tratamientos más eficaces y, especialmente, menos tóxicos o problemáticos. En la línea de investigación y desarrollo de nuevos agentes antifúngicos, se consiguió aislar a partir de cultivos procedentes de Glarea lozoyensis un tipo de sustancias que han conducido a una nueva clase de fármacos, denominada equinocandinas, con estructura de lipopéptido y que presenta un mecanismos de acción completamente nuevo. El primero derivado en ser clínicamente útil es la caspofungina, una parte importante de cuya investigación básica y desarrollo clínico han sido hechos en España. ACCIÓN Y MECANISMO La caspofungina pertenece a un grupo de sustancias conocidas como equinocandinas, caracterizadas químicamente como lipopéptidos. Actúa inhibiendo selectiva e irriversiblemente el enzima 1,3-ß-D-glucano sintasa, indispensable para la síntesis del 1,3-ß- D-glucano. Este homopolisacárido es un componente esencial para la integridad de la pared celular de la mayoría de los hongos patógenos, pero está ausente de la membrana de las células animales (incluyendo las humanas). El 1,3-ß-D-glucano provee de estabilidad osmótica a la pared celular y su presencia es determinante para el crecimiento y la división celular. La caspofungina ejerce un efecto fungicida y presenta un amplio espectro antifúngico, siendo activo sobre diversas especies de Aspergillus (A fumigatus, A flavus, A Níger, A nidulans y A terreus ), Candida (C albicans, C dublinensis, C glabrata, C guilliermondii, C kefyr, C krusei, C lipolytica, C lusitanae y C parapsilosis ) e Histoplasma (H capsulatum, etc), incluyendo cepas resistentes a anfotericina, fluconazol y flucitosina. La caspofungina carece de resistencia cruzada con otros antifúngicos usados en clínica actualmente. Produce un efecto post-antifúngico prolongado, provocando un importante deterioro de las zonas de crecimiento hifal en Aspergillus y otros hongos susceptibles. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Las caspofungina forma parte de la familia de las equinocandinas, un grupo de sustancias con estructura lipopeptídica. Específicamente, se trata de un ciclohexapéptido, al que está unido un resto de ácido graso (C 16 ) sólo levemente ramificado. Químicamente, no presenta ninguna relación con otros agentes antimicrobianos utilizados actualmente en clínica. Su estructura ciclopeptídica recuerda, aunque sólo lejanamente, a 1 La flucitosina no está comercializada en España.

4 la de la capreomicina (un antiguo antituberculoso), y a las de vancomicina y teicoplanina (dos antibacterianos con acción inhibitoria específica sobre la síntesis del peptidoglucano de la pared bacteriana). La teicoplanina, como la caspofungina, también presenta en su estructura restos de tipo lipídico, aunque los ácidos grasos presentes en la teicoplanina son más cortos que los de la caspofungina (mayoritariamente, C 10 ). EFICACIA CLÍNICA La eficacia y la seguridad clínicas de la caspofungina han sido adecuadamente demostradas en pacientes inmunodeprimidos con aspergilosis invasiva intolerantes a otros tratamientos antifúngicos. En un estudio abierto y no comparativo, realizado sobre un total de 63 pacientes con aspergilosis invasiva que eran refractarios o intolerantes a otros tratamientos antifúngicos, se les administró caspofungina (70 mg dosis de inicio, y 50 mg en una dosis diaria, en infusión IV), durante un período de 1 a 162 días (34 días de media). El 41% de los pacientes que recibieron al menos una dosis tuvieron una respuesta favorable. Este porcentaje aumentó al 50% para aquellos con al menos una semana de tratamiento. Los índices de respuesta favorable de los pacientes con enfermedad pulmonar fueron del 47%, frente a un 28% en aquellos con enfermedad extrapulmonar. Se han realizado dos estudios clínicos, en este caso aleatorizados, doblemente ciegos y comparativos con anfetericina, en pacientes con candidiasis esofágica, consiguiendo porcentajes de respuesta clínica algo mayores con caspofungina que con anfotericina (85% frente a 67%) y, especialmente, una menor incidencia de efectos adversos graves y un menor número de pacientes obligados a suspender el tratamiento por este motivo. Los datos de seguridad procedentes de un grupo de 128 pacientes tratados para cuadros refractarios de candidiasis esofágica indicaron elevaciones de los niveles séricos de creatinina en sólo un 1,4% de los pacientes tratados con caspofungina, frente a un 15% con anfotericina. Los porcentajes de suspensiones de tratamiento debido a efectos adversos fueron del 4% y 22%, respectivamente. ASPECTOS INNOVADORES La prevalencia de las infecciones fúngicas diseminadas ha aumentado notablemente en las dos últimas décadas, debido fundamentalmente a la evolución y progreso de la farmacología y cirugía de trasplante, por un lado, y a la negativa incidencia del SIDA, por otro. Entre ellas, las provocadas por Candida y Aspergillus spp son, con mucho las más comunes. Aunque la anfotericina sigue siendo el antifúngico de referencia en el tratamiento de las micosis invasivas, la creciente frecuencia de cepas resistentes, su difícil farmacocinética y, muy especialmente, la toxicidad asociada a este fármaco han venido demandando una respuesta de la investigación farmacológica. La aparición de los derivados azólicos más potentes que sus análogos imidazólicos (ketoconazol, etc), como itraconazol y fluconazol, ciertamente permitió un cierto respiro, al menos en cuanto a toxicidad comparada con la anfotericina. Sin embargo, en muchos casos no son tan eficaces como la anfotericina y la aparición de cepas resistentes es cada vez más común. Asimismo, el itraconazol es una fuente de importantes y frecuentes interacciones farmacológicas. En este contexto, la aparición de la caspofungina resulta interesante por varios motivos: - Resulta eficaz clínicamente en un porcentaje que va del 35% al 50% de los pacientes con aspergilosis invasiva que eran refractarios o intolerantes a la anfotericina. Ha demostrado un relativa superioridad frente a la anfotericina en cuadros de candidiasis esofágica, aunque esta indicación no ha sido autorizada, por el momento. - La caspofungina forma parte de un nueva línea de agentes antifúngicos, las equinocandinas, química y farmacológicamente no relacionadas con otros fármacos antifúngicos, ni con resistencia cruzada con ellos. Su mecanismo de acción es único y ofrece interesantes perspectivas futuras. - Presenta un perfil farmacocinético adecuado para su administración en una única dosis diaria (en forma de infusión IV, durante una hora), con una semivida de eliminación de 9-

5 10 h. Su principal ruta de eliminación es hepática, aunque no parece producir interacciones farmacológicas a través del citocromo P450 (aunque sí a través de otras vías enzimáticas). - Tiene un perfil de toxicidad relativamente benigno, en el que, salvo la incidencia de flebitis/tromboflebitis (12%, frente a una media del 22% con anfotericina), asociada típicamente a la administración IV, los efectos adversos más frecuentes son náuseas, vómitos y rubefacción, con una incidencia relativamente pequeña (la frecuencia referida está en torno al 3%). Desde luego, la caspofungina no resuelve todos los problemas actualmente existente en el tratamiento de las micosis sistémicas. Sin embargo, presenta un conjunto de mejoras que no pueden ser minusvaloradas. El día 20 de octubre de 2001 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Caspofungin MSD, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 26 de julio de VALORACIÓN CASPOFUNGINA CASPOFUNGIN MSD (Merck Sharp Dohme) Grupo Terapéutico (ATC): J02AX. ANTIMICÓTICOS USO SISTÉMICO. Otros Indicaciones autorizadas: Aspergilosis invasiva en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a la anfotericina B, formulaciones de lípidos de anfotericina B y/o itraconazol. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar. Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar. Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia farmacológica estándar. Reduce la incidencia de resistencias microbianas. Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada. Mejora las características farmacocinéticas (posología más cómoda y eficaz, ausencia de interacciones, etc) Cabeza de serie de una nueva línea molecular. BIBLIOGRAFÍA - Arathoon EG, Gotuzzo E, Noriega LM, et al. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(2): Arathoon EG. Clinical efficacy of echinocandin antifungals. Curr Opin Infect Dis 2001; 14(6): Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Caspofungin MSD. CPMP/2246/01. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. - Groll AH, Walsh TJ. Caspofungin: pharmacology, safety and therapeutic potential in superficial and invasive fungal infections. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10(8): Hoang A. Caspofungin acetate: an antifungal agent. Am J Health Syst Pharm 2001; 58(13): Stone JA, Holland SD, Wickersham PJ, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of caspofungin in healthy men. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(3): Villanueva A, Arathoon EG, Gotuzzo E, et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus amphotericin for the treatment of candidal esophagitis. Clin Infect Dis 2001; 33(9):