Reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco habituales (II): de masa molecular alta u orgánicos

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1 capítulo 77 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco habituales (II): de masa molecular alta u orgánicos M. Corominas, J.C. García Robaina, V. Rodríguez, J. Delgado, P. García rtega Este capítulo trata del diagnóstico de las reacciones alérgicas inducidas por varios grupos de fármacos. Algunos de ellos tienen como característica común que, a pesar de que son ampliamente utilizados, el número de reacciones alérgicas que producen parece no ser muy elevado si se tienen en cuenta los casos publicados en la literatura médica. Sin embargo, con todos ellos se han descrito reacciones alérgicas graves. Esto, junto con el hecho de que varios de ellos pueden llegar a ser necesarios, o casi imprescindibles, para el tratamiento o control de determinadas enfermedades, justifica que, ante la sospecha de una reacción alérgica, deba realizarse un diagnóstico para determinar el fármaco implicado y los fármacos que puedan utilizarse como alternativa. REACCINES ALÉRGICAS A LS GLUCCRTICIDES Introducción Los glucocorticoides naturales, y posteriormente los obtenidos sintéticamente, son utilizados como potentes fármacos antiinflamatorios desde hace mas de 50 años. En el año 1949, Hench y cols. describieron la acción antiinflamatoria de una hormona, la 17- hidroxi-11-dehidrocorticosterona, en el tratamiento de la artritis (1). En el año 1950, este autor, junto con Reichtein y Kendall (responsables del aislamiento de la hormona de la corteza suprarrenal), recibió el Premio Nobel de Medicina por sus trabajos en este campo. Son hormonas esteroideas producidas en la corteza suprarrenal. Derivan del colesterol, que es transformado en la zona fasciculada a 5-pregnenolona y ésta, a su vez, a 17-α-hidroxipregnenolona y progesterona, las cuales son convertidas, a través de sustancias intermedias, en cortisol y corticoesterona. La utilización farmacológica de los corticoides naturales mostró muy pronto que éstos producían una serie de efectos indeseables, debido en parte a sus acciones metabólicas o a su actividad mineralocorticoidea. Para obviarlo se han ido obteniendo, a lo largo de los años, mediante modificaciones en la molécula, diversos corticoides sintéticos, los cuales, manteniendo sus propiedades farmacológicas, minimizan estos efectos. Asimismo, también se han modificado sus características farmacocinéticas, con el objetivo de mejorar su hidrosolubilidad cuando son administrados por vía endovenosa (ésteres fosfato y hemisuccinato) o aumentar el tiempo de permanencia en las mucosas cuando se usan por vía tópica (compuestos fluorados). La estructura química del cortisol y de algunos corticoides sintéticos se muestra en la Figura 1. Los glucocorticoides son substancias lipofílicas que ejercen efectos fisiológicos en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas. Poseen también una potente acción antiinflamatoria e inmunosupresora, por lo que son utilizados como fármacos. Se administran por diversas vías: oral, parenteral (intramuscular, endovenosa o intraarticular) y tópica (cutánea, oftálmica, nasal y bronquial). Efectos adversos de los glucocorticoides Los glucocorticoides, utilizados a dosis suprafisiológicas, como fármacos, ejercen múltiples efectos. Algunos de ellos son deseados, tales como el efecto antiinflamatorio e inmunosupresor, mientras que otros son considerados efectos adversos; es el caso de los efectos metabólicos (a excepción de cuando se usan como terapia sustitutiva) y los efectos tóxicos, que inciden en múltiples órganos y sistemas. Las manifestaciones clínicas que producen han sido ampliamente descritas y, en la mayoría de los casos, no son sugestivas de una reacción alérgica. Estos efectos dependen de las características del propio fármaco, la vía de administración (son más frecuentes con los corticoides administrados por vía sistémica que con los administrados por vía tópica), las dosis administradas, la duración del tratamiento y las características del propio individuo. Los mecanismos moleculares que conducen a su producción son muy complejos, variados y aún no bien conocidos (2). Sin embargo, a veces, con la administración de corticoides se presentan una serie de efectos adversos que no son imputables a las características del fármaco, siendo los síntomas que se presentan sugestivos de ser inducidos por un mecanismo de hipersensibilidad. En algunos casos, estas reacciones no son de etiología inmunológica y se ha observado que son dependientes de la dosis y, muchas veces, relacionadas con la velocidad de administración del fármaco. Así, se han descrito reacciones graves (hipotensión, bradicardia, arritmia, muerte) al administrar altas dosis

2 1558 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco habituales (II): de masa molecular alta u orgánicos H H H H H H H H Cortisol Prednisona Prednisolona H H H H H H H H H H F H H 6-alfa-metilprednisolona Triamcinolona Budesonida H H H H H H H H H F F F Dexametasona FIGURA 1. Estructura química de los corticoides. Betametasona F Flumetasona por vía endovenosa y de forma rápida, principalmente en pacientes de edad avanzada o con afectación cardiaca o renal (3-5). En otros casos, y con manifestaciones clínicas similares, es posible demostrar la existencia de una reacción de hipersensibilidad de causa inmunológica. Reacciones alérgicas Las primeras reacciones alérgicas imputadas a los corticoides fueron ya descritas a finales de 1950, aunque los síntomas se relacionaron principalmente con las impurezas que pudiera contener el fármaco (6). Poco más tarde, se publicaron casos de reacciones de anafilaxia por la hidrocortisona, en los que se demostraron pruebas cutáneas positivas para el fármaco, por lo que se implicó, en estas reacciones, un mecanismo alérgico (7,8). Mendelson y cols., en el año 1974, demostraron que la reacción de anafilaxia que presentó un joven de 17 años al que se le administró un compuesto de succinato sódico de metilprednisolona fue debida al corticoide puro (9). Posteriormente, han sido notificados en la literatura médica numerosos casos con positividad de las pruebas cutáneas (10) o epicutáneas en parche y, en algunos, la presencia de IgE específica (11,12). Incidencia Aunque en el caso de corticoides administrados por vía sistémica no existen estudios epidemiológicos extensos, se puede deducir por los trabajos publicados (la mayoría de ellos notifican uno o pocos casos) que la incidencia de reacciones no es muy elevada, sobre todo si se tiene en cuenta su gran utilización. Sin embargo, estas mismas publicaciones describen reacciones graves y, en algunos casos, mortales, por lo que la alergia a los corticoides debe tenerse presente cuando se utilizan estos fármacos. Según las distintas publicaciones y población estudiada, su incidencia oscilaría entre el 0,1 y el 0,3% aunque hay un estudio realizado en niños con artritis reumatoide que recibían altas dosis de corticoides por vía endovenosa que cifra la presentación de prurito en un 4% y de anafilaxia en un 0,5% (13). La vía de administración que induce más frecuentemente reacciones adversas es la vía endovenosa o la intraarticular (14) y los fármacos más frecuentemente implicados son la metilprednisolona e hidrocortisona, aunque también se han descrito reacciones con otros corticoides. Mucho mejor conocida es la incidencia de sensibilización a los corticoides por vía tópica ya que se ha estudiado mediante pruebas epicutáneas en parche en amplias series de individuos y los resultados que se obtienen oscilan entre un 0,3-6% (15,16). Esta variabilidad se ha relacionado con las distintas prácticas de prescripción en la población estudiada, así como con el tipo de síntomas clínicos que presenta dicha población.

3 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1559 Mecanismos de actuación Mientras que en las reacciones producidas por vía tópica se demuestra un mecanismo inmunológico de hipersensibilidad retardada, en el caso de las reacciones inducidas por corticoides administrados por vía sistémica el mecanismo no queda claro, aunque, en algunos casos, se ha demostrado la presencia de pruebas cutáneas positivas (17,18) o anticuerpos IgE específicos (12), lo que sugiere un mecanismo mediado por IgE. Los corticoides son sustancias de bajo peso molecular que actúan como haptenos, siendo necesaria su unión a proteínas para que induzcan una reacción inmunológica. Muchas veces, está unión no ocurre con el propio fármaco sino con alguno de sus productos de degradación. In vitro se ha observado la formación de productos de degradación (corticoideglioxal) en la cadena lateral C17 que producen alteraciones en C21. Este complejo, que puede unirse con la mayoría de aminoácidos, se une de forma irreversible con grupos guanidínicos de la arginina de proteínas séricas, convirtiéndose en un antígeno completo (19). El grado de unión de los productos de degradación de los corticoides a la arginina es un factor determinante de la prevalencia de dermatitis de contacto por corticoides (20). Esto explicaría la sensibilización elevada a la budesonida, corticoide que se une con gran fuerza a la arginina, o que los corticoides halogenados tipo betametasona mostraran menor positividad en las pruebas epicutáneas en parche, debido a que la halogenación disminuye la capacidad de unión a la arginina. Las características clínicas de las reacciones retardadas que se presentan con la administración de corticoides sistémicos ha impulsado estudios para determinar la participación de una respuesta inmunitaria mediada por células T en este tipo de reacciones, habiéndose obtenido resultados que sugieren esta posibilidad. Así, un estudio reciente aporta que, en el episodio agudo, los linfocitos T muestran un aumento de la expresión de IFN-γ y una disminución de la expresión de IL-4, al comparar estos resultados con los obtenidos en la fase de resolución o con los de un grupo control que también había tomado el fármaco (21). Manifestaciones clínicas Pueden presentarse reacciones inmediatas, que se inician a los pocos minutos o a las pocas horas de la administración del fármaco. Generalmente, las reacciones que se presentan a los pocos minutos son reacciones de anafilaxia (22), mientras que las que aparecen a la hora o más afectan principalmente al sistema cutáneo (urticaria y/o angioedema). Las reacciones retardadas suelen aparecer al cabo de unas horas tras una exposición inicial o con un tratamiento prolongado y cursan con sintomatología generalmente de tipo cutáneo: eritema, angioedema, exantema maculopapuloso, erupciones papulovesiculares, eritrodermia exfoliativa, púrpura (23,24). En ocasiones, el tipo de clínica está en relación con la vía de administración del fármaco. En el caso de los corticoides tópicos, muchas veces no se presentan unos síntomas evidentes, ya que pueden confundirse con la enfermedad de base por la que los corticoides han sido indicados: persistencia o empeoramiento de una dermatitis (25) o conjuntivitis ya existente, tos, incremento del broncoespasmo, rinorrea, o presentarse como eccema, edema local, o como reacciones sistémicas de tipo inmediato o dermatitis generalizada (26). Los corticoides administrados por vía sistémica suelen producir reacciones generalizadas. Los síntomas pueden ser muy variados: prurito, exantema, urticaria, angioedema, broncoespasmo (27) y, en algunas ocasiones, choque anafiláctico (28-30). Las reacciones retardadas sistémicas se presentan en forma de erupciones exantemáticas o eccematosas, e incluso también lesiones ampollares y púrpura. Por vía parenteral, generalmente se presentan reacciones inmediatas aunque, si la administración es por vía intraarticular, las, reacciones suelen aparecer unas horas más tarde o incluso a las 24 horas. Kamm y cols. (30) revisaron las publicaciones que reportaban reacciones sugestivas de alergia inducida por corticoides sistémicos entre los años 1966 y btuvieron que 16 pacientes habían presentado únicamente síntomas cutáneos, que aparecían entre las cuatro y 24 horas de la administración del corticoide, generalmente por vía oral. El corticoide más frecuentemente implicado fue la prednisolona. En el caso de las reacciones anafilácticas, comunicaron 28 casos; la mayoría de pacientes presentaban asma como enfermedad de base. Las reacciones se presentaron de forma inmediata o, como muy tarde, en la primera media hora. Los corticoides responsables fueron la hidrocortisona y metilprednisolona administradas principalmente por vía endovenosa. Recogieron también 10 casos de muerte, que sucedió entre los pocos minutos y las 17 horas de administración del corticoide. Seis pacientes tenían un trasplante renal, tres estaban afectos de enfermedades autoinmunes y uno con asma bronquial. Excepto uno que había sido tratado con fosfato sódico de hidrocortisona, el resto había recibido succinato de metilprednisolona. Los autores remarcan que en todos los casos no se puede imputar al corticoide como responsable de la muerte (podría ser debida a la propia enfermedad) y que algunas de estas reacciones, aunque debidas a la administración del corticoide, se deberían a un efecto adverso no inmunológico. Un aspecto importante es la tolerabilidad de los corticoides cuando se administran por una vía distinta a la que ha producido la sensibilización. En algunos casos de reacciones por vía parenteral (principalmente con corticoides que contienen succinatos), se ha tolerado posteriormente el mismo corticoide no esterificado por vía oral (12), mientras que, en las sensibilizaciones por vía tópica, se ha demostrado que, cuando se administra el mismo corticoide por vía sistémica, puede producir un aumento de los síntomas por los que ha sido indicado o desencadenar reacciones generalizadas, como dermatitis de contacto sistémica, exantema, púrpura o urticaria (31,32). Factores asociados a la alergia a los corticoides La alergia a los corticoides se ha intentado relacionar con una serie de factores asociados al propio individuo, a las características del fármaco o a la vía de administración, si bien los estudios que se han efectuado hasta el momento no permiten obtener resultados concluyentes.

4 1560 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco habituales (II): de masa molecular alta u orgánicos Se ha descrito un mayor porcentaje de reacciones en individuos asmáticos que presentan reacciones de intolerancia a la aspirina (33,34). Igualmente en pacientes transplantados (35) o en pacientes hemodinámicamente inestables, pero también es cierto que, al presentar estas enfermedades, existe un mayor uso de corticoides y una mayor susceptibilidad a sus efectos adversos y, por tanto, mayor probabilidad de reacción, que no siempre es de causa alérgica. En un estudio realizado en 65 pacientes con asma moderada que utilizaban corticoides inhalados o sistémicos (cuatro de ellos), sólo dos casos mostraron pruebas cutáneas positivas en lectura inmediata (36). En este grupo, dos pacientes presentaban intolerancia a la aspirina sin mostrar sensibilización a los corticoides. Los fármacos más frecuentemente implicados en las reacciones son la hidrocortisona y la metilprednisolona (37), o una sal específica, generalmente los succinatos (17,38). Se ha sugerido que dicha sal modificaría la reactividad de la preparación. En algunos casos, las reacciones alérgicas atribuidas al fármaco se deben a los excipientes que contiene el preparado farmacológico, describiéndose casos de reacciones anafilácticas debidas a la carboximetilcelulosa (39,40) u otros excipientes (parabenos, sulfitos, benzialcohol, macrogol) (41,42). La administración de corticoides por vía endovenosa o intraarticular induce más reacciones que si se utiliza la vía oral (43). Los compuestos que contienen succinatos son administrados generalmente por vía parenteral, y son a los que se ha atribuido un mayor número de reacciones (44). En el caso de la aplicación tópica, se han observado más reacciones en los pacientes con atopia, dermatitis de contacto, y sobre todo, con úlceras y lesiones de estasis en piernas (45). Es decir, el uso prolongado de corticoides en el caso de dermatosis de larga evolución favorecería la sensibilización (46). También se ha demostrado que el uso de corticoides no fluorados tipo hidrocortisona, budesonida y otros conlleva una mayor incidencia de alergia de contacto a los corticoides que si se usan corticoides fluorados (45). Ello se debería a que los corticoides no fluorados se unen más rápidamente a la arginina (20). Por último, no debe obviarse que es posible que una mayor incidencia de reacciones a determinados corticoides pueda ser debida a un mayor uso de los mismos. Estudio de la alergia a los corticoides Aunque la alergia a los corticoides no es muy frecuente, debe pensarse en esta posibilidad cuando, en el curso de la administración de estos fármacos, se presentan reacciones sugestivas de alergia o existe un empeoramiento de la enfermedad de base por la que han sido indicados. Al ser unos fármacos muchas veces necesarios y al haberse demostrado que la alergia a un determinado corticoide no implica necesariamente que se presente reacción a otros, está indicado realizar un estudio con el fin de confirmar la sensibilización y orientar hacia el uso de corticoides alternativos. Los resultados obtenidos en las pruebas epicutáneas en parche realizadas en diversos estudios permitió a Coopman y cols. (47) clasificar los corticoides en cuatro grupos y demostrar que existían reacciones cruzadas entre los corticoides del mismo grupo. Estas reacciones cruzadas se deberían básicamente a su estructura química y a los metabolitos producidos en el proceso de degradación. Los grupos descritos por Coopman vienen representados por los siguientes corticoides: grupo A.- tipo hidrocortisona; grupo B.- tipo acetónido de triamcinolona; grupo C.- tipo betametasona; grupo D.- tipo hidrocortisona 17 butirato. Este grupo D ha sido clasificado en dos subgrupos (48) : el grupo D1 se caracteriza por poseer un grupo metilo en C16 y halogenación del anillo B (tipo betametasona-17 valerato), mientras que los corticoides incluidos en el grupo D2 son ésteres lábiles que pierden ambas sustituciones. Son profármacos que son metabolizados rápidamente en la piel. Los corticoides incluidos en el grupo D1, a diferencia de los del grupo D2, producen escasa sensibilización por vía tópica. Posteriormente, otros autores han ampliado el número de corticoides incluidos en cada grupo, debido a la introducción de nuevas moléculas (49). La clasificación de los corticoides según su grupo se expone en la Tabla I. Además de las reacciones intragrupo, se ha demostrado que la budesonida presenta reacciones cruzadas con corticoides del grupo B (acetónidos) y también con algunos del grupo D (hidrocortisona 17-butirato y prednicarbato) (50,51), lo que hace que sea utilizado como un marcador de alergia a los corticoides. Las reacciones cruzadas intragrupo no están tan definidas en el caso de que los corticoides se administren por vía sistémica, si bien algunos estudios han demostrado reactividad cruzada entre hidrocortisona, metilprednisolona y prednisolona (tienen en común una esterificación en C21), y aconsejan, como alternativa, corticoides halogenados tales como la betametasona y dexametasona (52). En la revisión de Kamm (30) se objetiva que la mayoría de las reacciones debidas a la administración de corticoides por vía sistémica son producidas por corticoides del grupo A. La mayoría de pacientes estudiados toleraban corticoides del grupo C (betametasona, dexametasona) e incluso algunos mostraron buena tolerancia a corticoides del mismo grupo al que pertenecía el fármaco responsable de la reacción. En el caso de los corticoides aplicados por vía tópica, las pruebas epicutáneas en parche han demostrado ser eficaces, tanto para implicar al corticoide responsable, como para descartar una sensibilización a corticoides de otros grupos. El diagnóstico de alergia a los corticoides utilizados por vía tópica se expone ampliamente en el capítulo que trata del diagnóstico de la dermatitis de contacto. Diagnóstico de alergia a los corticoides administrados por vía sistémica Es importante, como en cualquier estudio de fármacos, la realización de una historia clínica detallada con el fin de conocer la causa por la cual el corticoide ha sido indicado, los tratamientos, efectuados, el tipo y cinética de la reacción, así como los posibles factores concomitantes. No sólo debe tenerse en cuenta el principio activo, sino también los excipientes que contiene el preparado.

5 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1561 Grupo A B C D TABLA I. Grupos de corticoides según su estructura química y reactividad en las pruebas epicutáneas en parche Corticoides Cortisona, cortisona acetato Hidrocortisona, hidrocortisona acetato, hidrocortisona succinato Fludrocortisona acetato Fluorometolona Fluprednisolona acetato Meprednisona Metilprednisolona, metilprednisolona acetato Pivalato de tixocortol Prednisolona, prednisolona acetato Prednisona Amcinonida Budesonida Deflazacort Desonida Flucinolona acetónido Flunisolida Fluocinonida Halcinonido Parametasona acetónido Triamcinolona, triamcinolona acetónido, triamcinolona diacetato triamcinolona alcohol Betametasona, betametasona fosfato, betametasona benzoato Dexametasona, dexametasona fosfato, dexametasona acetato, dexametasona-21-isonicotinato Desoximetasona Fluocortolona pivalato, fluocortolona caproato Fluprednidene acetato Parametasona acetato Aceclometasona dipropionato Alclometasona dipropionato (D1) Beclometasona dipropionato (D1) Betametasona dipropionato (D1), betametasona 17-valerato (D1) Clobetasona-17-propionato (D1), clobetasona-17-butirato (D1) Fluocortinbutil (carboxilato) Fluticasona-17 dipropionato (D1) Halobetasol Hidrocortisona-17-butirato (D2), hidrocortisona-17-valerato (D2) Metilprednisolona aceponato (D2) Mometasona furoato (D1) Prednicarbato (D2) Los métodos diagnósticos no están totalmente protocolizados y la utilización de pruebas cutáneas, epicutáneas en parche o cuantificación de IgE específica no se ha demostrado eficaz en todos los casos, necesitándose en muchos de ellos efectuar pruebas de exposición controlada con el fin de demostrar la implicación del fármaco. TABLA II. Pruebas cutáneas con corticoides. Concentraciones máximas recomendadas Fármaco Prick ID Hidrocortisona fosfato 100 mg/ml 10 mg/ml Hidrocortisona sódica 50 mg/ml 5 mg/ml Metilprednisolona hs 20 mg/ml 2 mg/ml Triamcinolona 40 mg/ml 4 mg/ml Deflazacort (etanol 70%) 10 mg/ml Budesonida (sol nebul) 0,5 mg/ml Betametasona fosfato 5,3 mg/ml 0,53 mg/ml Dexametasona 4 mg/ml 0,4 mg/ml Parametasona acetato 20 mg/ml 2 mg/ml Parametasona fosfato 20 mg/ml 2 mg/ml Prednisolona hs 20 mg/ml 2 mg/ml Prednisona (etanol 70%) 20 mg/ml Diluciones. Según historia clínica la ID puede iniciarse a una dilución 1/ o 1/1.000 de la concentración máxima ID (concentración Excipientes Prick máxima) Carboximetilcelulosa (1%) 1/1 1/10 Povidona 35 mg/ml Macrogol 1/1 En la realización de las pruebas cutáneas se utiliza generalmente el corticoide comercial implicado. Por lo tanto, si resultan positivas deberán probarse por separado los distintos excipientes que éste contiene. Los escasos trabajos publicados en los que se realiza determinación de IgE específica frente al corticoide sospechoso no permiten obtener conclusiones acerca del valor diagnóstico de esta prueba, ya que los resultados son muy dispares (10,12,53). En el diagnóstico de las reacciones inmediatas, la mayoría de los autores utilizan pruebas cutáneas y de exposición mientras que, en el caso de reacciones retardadas donde la presentación de síntomas cutáneos es la más frecuente, la utilización de pruebas epicutáneas en parche puede ser útil, aunque también puede presentar resultados falsamente negativos (23,54). Existen discordancias entre los resultados obtenidos, en los diversos estudios, al comparar la eficiencia de las pruebas para el diagnóstico. Algunos de ellos consideran que las pruebas cutáneas son de escaso valor, tanto para el estudio de las reacciones inmediatas (55,56), como las tardías (21). En los casos de resultados positivos, la ID se muestra mucho más eficaz que la prueba intraepidérmica (prick), ya que presenta mayor sensibilidad (29,57) y, además, permite evaluar las reacciones retardadas (30). Las concentraciones del fármaco que se deben utilizar, en el caso de las pruebas intraepidérmicas y las ID, se muestran en la Tabla II. Es importante hacer una lectura inmediata, pero también a las 24, 48 y 72 horas. Si las pruebas efectuadas con el corticoide supuestamente implicado y sus excipientes han resultado negativas, puede plantearse realizar una prueba de exposición al mismo, siempre valo-

6 1562 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco habituales (II): de masa molecular alta u orgánicos C 2 H CH 2 S 3 H CH 2 S 3 C 2 C 2 H H H CH 2 S H H S 3 NHS 3 S 3 NHS 3 S 3 NHS 3 FIGURA 2. Estructura básica de la heparina. rando el riesgo/beneficio que se puede obtener. Se deben efectuar pruebas de exposición con otros corticoides, con el objeto de poder ofrecer al paciente un tratamiento alternativo. En este caso, la problemática se centra en qué tipo de corticoide utilizar, ya que existen discrepancias sobre la utilidad de la clasificación en los grupos antes mencionados (21,22,37,54). En todo caso, es aconsejable utilizar, como alternativa, en las pruebas de exposición controlada, corticoides que no contengan succinatos y de un grupo distinto al que ha producido la reacción (12,52). REACCINES ADVERSAS DE CAUSA INMUNLÓGICA INDUCIDAS PR LA HEPARINA Introducción La heparina es un polisacárido sulfatado de origen natural. Se descubrió a comienzos del siglo pasado de modo accidental, mientras se estudiaban los factores procoagulantes de la sangre (58). Está formada por una mezcla heterogénea de cadenas lineales de polisacáridos con masas moleculares y actividad biológica variables (Figura 2). Las heparinas de baja masa molecular se obtienen mediante procesos de despolimerización química o enzimática, con los que se consigue la separación de la fracción de la heparina con alta afinidad por la antitrombina III (ATIII) del resto de la molécula. Poseen una menor capacidad de inactivar la trombina, pero conservan su capacidad de inactivar el factor Xa. Esto les permite mantener la acción antitrombótica con un menor efecto hemorrágico. Presentan, además, una acción anticoagulante más predecible, mayor vida media y biodisponibilidad. La actividad anticoagulante de la heparina se realiza a través de un mecanismo indirecto. Actúa como un inhibidor indirecto de la trombina, mediante su capacidad de potenciar la acción de la ATIII. Ésta, a su vez, tiene capacidad de inhibir serinproteasas, fundamentalmente a la trombina, el factor X activo y, con menor intensidad, los factores IX, y XI activos. En presencia de heparina, la ATIII forma complejos bimoleculares (ATIII-enzima) o trimoleculares (ATIII-enzima-heparina). Este cambio estructural permite que sea más accesible el centro activo del inhibidor y, con ello, se incrementa su capacidad inhibitoria. Las heparinas de uso actual se obtienen mayoritariamente de tejido intestinal porcino y, en menor cuantía, de pulmón bovino. Reacciones adversas Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia son los trastornos hemorrágicos. Con menor frecuencia, se han descrito trombocitopenia, osteoporosis, hipoaldosteronismo, alopecia e hipertransaminasemia reversibles. Las reacciones de naturaleza inmunológica son menos frecuentes y, en su mayoría, cursan con síntomas cutáneos. Posiblemente mediadas por IgE En los primeros años, tras su comercialización se describieron cuadros de urticaria, angioedema, rinoconjuntivitis y anafilaxia, sugerentes de ser mediados por IgE (59). Sin embargo, tras la mejora en los procesos de obtención y purificación, su número ha disminuido considerablemente. Se considera que muchas de ellas se debían a reacciones por los excipientes (clorocresol, mertiolato, parabenos) (60). En fechas recientes, se han descrito nuevos casos sugerentes también de ser mediados por IgE (61,62). Berkun y cols. describen a un paciente con insuficiencia renal que presentó tres episodios de anafilaxia tras el empleo de heparina durante la diálisis y cirugía. Tras el último episodio, se detectaron niveles de triptasa aumentados. Presentó una prueba de ID positiva con la heparina y enoxaparina (63). Reacciones cutáneas no mediadas por IgE La mayoría de las reacciones que se describen en la actualidad pueden considerarse de naturaleza no inmediata. Su morfología y gravedad son variables, por ello se piensa que podrían estar implicados varios mecanismos inmunes. Se han descrito pequeñas lesiones pruriginosas, eritematosas, localizadas en la zona de inyección, grandes placas infiltradas, exantema maculopapuloso, lesiones eccematosas generalizadas, necrosis cutánea e incluso lesiones ampollares. Excepcionalmente, cuadros tipo síndrome de baboon. Hasta la fecha no se han descrito reacciones mucocutáneas graves. En conjunto, estas reacciones son más frecuentes en las mujeres en periodo posmenopáusico o gestacional, lo que ha llevado a algunos autores a pensar en una posible influencia de factores hormonales. Son, a su vez, también más comunes con heparinas no fraccionadas (64-66). Reacciones localizadas leves El cuadro más habitual son placas eritematosas bien circunscritas, localizadas en el sitio de la inyección. Comienzan entre los 10 y 20 días tras el inicio del tratamiento, aunque también pueden presentarse más tarde, incluso meses. En su origen, parece estar implicada una reacción de hipersensibilidad del tipo IV. Poza-Guedes y cols., en cuatro pacientes con placas eccematosas en las zonas de administración, tras realizar biopsia de las lesiones, observaron un infiltrado epidérmico y un infiltrado

7 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1563 perivascular linfocítico de la dermis superficial, sin microtrombos o vasculitis (67). Aunque no siempre, en algunos pacientes se ha detectado una prueba epicutánea en parche positiva o una intradermorreacción con lectura tardía positiva con diversas heparinas (68,69). Estas reacciones, en general, parecen ser de baja gravedad, pero se recomienda suspender el tratamiento y emplear medicación alternativa. Necrosis cutánea La necrosis cutánea inducida por la heparina es un cuadro más grave que, en ocasiones, solapa el periodo de inicio con el del cuadro anterior. Suele comenzar entre 5-10 días tras inicio del tratamiento, aunque también se han descrito reacciones más tardías. Estas reacciones se presentan en forma de placas bien circunscritas, con infiltrado eritematoso, habitualmente pruriginoso. Evolucionan rápidamente a una lesión hemorrágica y necrótica que puede conducir a una necrosis cutánea profunda. Se localizan, habitualmente, en la zona de administración, pero también pueden aparecer en áreas distantes. Es un efecto adverso raro. Se ha descrito, tanto con heparinas no fraccionadas, como con las de baja masa molecular; pero es más común con las primeras (70,71). Su mecanismo patogénico no es bien conocido. Se han aislado anticuerpos frente al complejo factor plaquetario 4-heparina. Por ello, se sugiere que puedan tener relación con la trombocitopenia del tipo II inducida por heparina o ser una forma localizada de este cuadro (72-74). tros mecanismos patogénicos valorados incluyen una reacción del tipo III con depósito de inmunocomplejos en el endotelio, un trauma local en el sitio de la inyección o la existencia de una pobre vascularización del tejido adiposo, lo que induciría una disminución de la absorción de la heparina. Trombocitopenia La trombocitopenia asociada a la heparina tiene dos formas clínicas de presentación: Tipo I. Es un cuadro transitorio de disminución en el número de plaquetas, leve y, en general, asintomático. Se produce en los primeros dos días tras inicio del tratamiento. Es un cuadro benigno que suele resolverse espontáneamente. El paciente suele permanecer asintomático y las cifras se recuperan a pesar de continuar el tratamiento con heparina. Parece estar causada por una activación directa, no inmunológica, de las plaquetas por la heparina, lo que ocasiona su agregación y trombocitopenia. Tipo II. Es un cuadro de mayor gravedad que se acompaña de fenómenos trombóticos y hemorragias. Suele aparecer entre 5-14 días después del inicio del tratamiento, pero puede también comenzar a las pocas horas cuando se administra heparina de nuevo a un paciente sensibilizado. Se presenta entre el 0,5-5% de los pacientes que reciben dosis plenas de heparina durante más de 5 días. Es menos frecuente con dosis bajas o con heparinas de baja masa molecular en las que puede estar en torno al 2% (75). Está causada por un mecanismo inmunológico complejo en el que participan anticuerpos del tipo IgG generados frente a un complejo formado por la heparina y el factor plaquetario 4. Estos complejos inmunes producen la activación intravascular de las plaquetas y células endoteliales vasculares, dando lugar a la producción de micropartículas de plaquetas y trombina y al consumo de plaquetas en coágulos intravasculares. El diagnóstico se realiza mediante criterios clínicos y la detección de anticuerpos frente al complejo heparina-factor plaquetario. La determinación puede realizarse mediante pruebas funcionales, como la agregación plaquetaria y liberación de serotonina o pruebas inmunológicas, como la determinación, mediante ELISA, de anticuerpos FP4-heparina, con grados variables de sensibilidad y especificidad entre las diferentes pruebas (76). Diagnóstico Resulta difícil estandarizar los métodos diagnósticos dada la diversidad de formas clínicas y ser mayoritariamente reacciones de tipo no inmediato, con la posible implicación de varios mecanismos patogénicos. En la mayoría de los pacientes las pruebas cutáneas inmediatas suelen ser negativas. Las pruebas epicutáneas en parche han sido útiles para el estudio de algunos pacientes con reacciones no inmediatas, especialmente con lesiones de tipo eccematoso. No obstante, su rentabilidad es, en general, baja. Por la naturaleza de las reacciones, su lectura debe prolongarse hasta una semana (77-79). La ID ofrece una mejor rentabilidad. Se han empleado concentraciones de heparina que varían desde 1:100 hasta 1:1. Al igual que en las pruebas epicutáneas en parche, además de la lectura inmediata, son necesarias lecturas tardías, también hasta una semana. Las pruebas de laboratorio tampoco han demostrado gran rentabilidad. Caballero y cols. han descrito a dos pacientes con intradermorreacción positiva que presentaron una prueba de activación de basófilos positiva con enoxaparina y heparina sódica (80), siendo sugerente de una reacción mediada por IgE. Prueba de tolerancia-provocación subcutánea Es el método de referencia que permite confirmar la tolerancia o confirmar su implicación. Si los resultados de las pruebas anteriores son negativos puede realizarse una administración controlada comenzando con concentraciones 1:10. Al ser mayoritariamente reacciones tardías, en algunos pacientes con historias muy sugestivas, debería valorarse incluso la administración de una sola dosis semanal, sin aumentar la concentración hasta que se hubiera confirmado la tolerancia de las dosis previas (81). Tratamiento En la mayoría de las reacciones en las que se sospeche un mecanismo inmunitario debe suspenderse el tratamiento y recomendar medicación alternativa. Entre las posibilidades terapéuticas se incluyen la anticoagulación oral, el empleo de heparinoides, como el danaparoid, de otras heparinas con las que no

8 1564 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco habituales (II): de masa molecular alta u orgánicos se detecte sensibilización, de inhibidores directos de la trombina, como las hirudinas o el argatroban. De uso más reciente son los inhibidores selectivos del factor Xa como el fondaparinux. Sin embargo, en ocasiones puede ser difícil encontrar medicamentos alternativos porque, con frecuencia, no puede emplearse anticoagulación oral. Al ser reacciones inmunitarias, también es frecuente la existencia de reactividad cruzada que, en algunos pacientes, puede observarse, tanto con la heparina no fraccionada, como con diferentes heparinas de baja masa molecular. La tolerancia de otras heparinas ha sido variable. En algunos pacientes se ha observado una amplia reactividad cruzada frente a otras heparinas, lo que ha dificultado su uso. En cambio, otros pacientes han tolerado otras heparinas a las que no estaban sensibilizados e, incluso, se ha observado tolerancia por vía endovenosa a heparinas a las que sí estaban sensibilizadas (82-84). Excepcionalmente, se ha inducido tolerancia a la heparina en un paciente con reacciones previas y estudio alergológico negativo (85). Hirudinas La hirudina natural es un nombre genérico empleado para un grupo de polipéptidos de cadena única, estructuralmente similares (hirudinas) de aa y una masa molecular aproximada de daltons. Se produce en las glándulas de la sanguijuela medicinal Hirudo medicinalis. Es el inhibidor más potente que se conoce de la trombina. Las hirudinas recombinantes, a diferencia de las naturales, presentan una composición homogénea. Su producción y comercialización se ha favorecido tras el desarrollo de las técnicas de ingeniería genética. A este grupo pertenece la lepirudina, obtenida de levaduras Sacharomices cerevisae trasfectadas. Su acción anticoagulante viene dada por la inhibición potente y específica del centro enzimático activo de la trombina. Al tener una estructura química diferente a las heparinas, las hirudinas se han empleado con éxito en pacientes con trombocitopenia del tipo II inducida por heparina y, también, en casos de alergia a la heparina (86-89). Sin embargo, en los últimos años su uso se ha limitado, tras la notificación a la Agencia Europea del Medicamento de siete anafilaxias graves, cinco de ellas mortales, relacionadas con el empleo de lepirudina. En su mayoría eran pacientes que habían recibido tratamientos previos con hirudinas (90). La Agencia Europea de Evaluación del Medicamento recomendó que se valorase su indicación en los casos que precisasen una reexposición. En tales casos, se recomienda que el empleo de lepirudina se realice bajo condiciones adecuadas que permitan la asistencia inmediata para una posible reacción anafiláctica. Su uso debe restringirse a la indicación autorizada en ficha técnica: adultos con trombocitopenia del tipo II inducida por heparina y enfermedad tromboembólica que precisen anticoagulación (91,92). En fechas posteriores se han publicado nuevos estudios que han analizado estas reacciones graves asociadas con la lepidurina. Greinacher y cols. publicaron un estudio retrospectivo de farmacovigilancia que abarcaba desde 1994 hasta Se identificaron nueve pacientes que sufrieron anafilaxia; de ellos, cuatro fallecieron. De los nueve casos, cinco habían recibido tratamientos previos con lepidurina. Estimaron el riesgo de anafilaxia asociada a lepidurina en un 0,015% o del 0,16% en caso de reexposiciones (93). En fecha más reciente Cárdenas y cols. han publicado otro estudio retrospectivo que comprende desde 1999 hasta 2002: se analizaron 43 pacientes que precisaron al menos dos ciclos de tratamientos con lepirudina por padecer trombocitopenia del tipo II inducida por heparina. En esta serie no se observó ninguna reacción alérgica. Los autores comentan que la ausencia de reacciones puede deberse, en parte, a que ellos no emplearon dosis de carga o bolo con lepirudina al inicio del tratamiento. Esto podría atenuar el riesgo de anafilaxia y una rápida acumulación del fármaco en pacientes con disfunción renal no diagnosticada (94). Argatroban Se obtiene de la L-arginina. Se une e inhibe directamente al sitio catalítico de la trombina. Se ha empleado con eficacia en pacientes con trombopenia del tipo II inducida por heparina. La experiencia, en los casos de alergia a la heparina, es aún limitada y actualmente no se encuentra comercializado en España (95,96). Fondaparinux Es una versión sintética de la secuencia de pentasacáridos de la zona de unión de la heparina con la antitrombina. Actúa inhibiendo de modo selectivo al factor Xa. No parece reaccionar con los anticuerpos contra el factor plaquetario 4, por lo que se ha empleado con éxito en pacientes con trombopenia del tipo II (97,98). Esto ha permitido que también se emplease con buena tolerancia en los pacientes con alergia a la heparina. Maettzke describe a una paciente que había presentando una reacción eccematosa en el sitio de administración tras el empleo de heparina no fraccionada y heparina de baja masa molecular. Los pruebas cutáneas fueron positivas a todas las heparinas, excepto al fondaparinux, que fue bien tolerado (99,100). Sin embargo, con posterioridad, se han descrito otros pacientes que sí han reaccionado al fondaparinux (99,101,102). La experiencia es, por tanto, aún limitada. ALERGIA A LA INSULINA Introducción Las respuestas inmunológicas a la insulina aparecen desde que se comienzan a utilizar las insulinas animales para el tratamiento de la diabetes mellitus en 1922, y causan los dos síndromes principales: alergia y resistencia. Los pacientes tratados con las primeras preparaciones, que contenían proinsulina, péptido C y otros péptidos contaminantes, producían altos títulos de anticuerpos, principalmente del tipo IgG e IgE. La resistencia, causada por anticuerpos IgG anti-insulina, y la lipoatrofia, han

9 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1565 disminuido con el uso de las insulinas porcinas altamente purificadas y, más recientemente, las insulinas humanas recombinantes y semisintéticas. Lo mismo ha ocurrido con las reacciones alérgicas, desde el empleo de estas insulinas humanas (103). Aun con haber reducido considerablemente las inmunogenicidad y alergenicidad, los pacientes que reciben estas preparaciones pueden producir anticuerpos, generalmente en bajos títulos. En la actualidad, menos del 1% de los pacientes tratados de novo con insulina humana desarrollan una reacción alérgica. Farmacología: origen, tipos de insulina y formas de administración La insulina es un polipéptido de 5,8 kd sintetizado preferentemente por las células beta del páncreas (104). Consta de dos cadenas, A y B, con 21 y 30 aminoácidos, respectivamente, unidas entre sí por dos puentes disulfuro. Hasta hace pocos años, la insulina utilizada en la clínica procedía de la extracción de páncreas bovinos y porcinos. Mientras la insulina porcina difiere de la humana en un solo aminoácido, el extremo carboxi de la cadena B, la bovina tiene, además de éste, dos diferentes residuos en las posiciones 8 y 10 de la cadena A, lo que explica la mayor inmunogenicidad de la segunda respecto de la primera. Actualmente, sólo se emplea la insulina humana obtenida por biotecnología, a partir de plásmidos de ADN inyectados en Escherichia coli, que alcanza una pureza del 100%. La semivida de eliminación plasmática de la insulina es de 2-5 minutos, aunque la acción biológica se prolonga, más tiempo. Para evitar la hidrólisis del jugo gástrico, se administra por vía parenteral, en solución cristalina. Con el fin de retrasar su absorción y prolongar su acción, se ha modificado mediante diferentes técnicas: adición de cantidades equimolares de protamina (NPH), obtención de cristales de cinc e insulina de diverso tamaño (insulina ultralenta), y combinación de fracciones de insulina regular y retardada (insulina bifásica). Estos preparados en suspensión no se pueden administrar por vía endovenosa, empleándose exclusivamente la vía subcutánea. La insulina lispro es una insulina humana modificada, con inversión de los aminoácidos 28 (prolina) y 29 (lisina) de la cadena B. La insulina inyectada se mantiene en forma de monómero, con absorción más rápida que la insulina regular, pero con un efecto hipoglucemiante de menor duración (105). La insulina aspart es otro análogo biosintético, el que la prolina B28 se sustituye por ácido aspártico. Posee un inicio de acción más precoz que la insulina rápida, y se ha confirmado su menor inmunogenicidad para el desarrollo de anticuerpos frente a insulina humana (106). Recientemente,se ha comercializado otra insulina modificada, la glargina, que posee dos moléculas de arginina en el extremo C terminal de la cadena B y la sustitución de una molécula de glicina por asparragina en A21. Se obtiene un preparado relativamente insoluble a ph neutro, como es el tejido subcutáneo, donde forma microprecipitados. La absorción, más lenta, produce concentraciones constantes, sin picos, de insulina plasmática durante un periodo de 24 horas. TABLA III. Factores que influyen en la respuesta inmune a la insulina 1. Dependientes de la preparación Pureza Especie (bovina > porcina > humana) ph Agentes que retrasan la absorción: cinc, protamina 2. Modo de administración Subcutánea > intravenosa Bombas Interrupción/reinicio del tratamiento 3. Individuales Edad HLA Presencia de autoanticuerpos En continuo interés por mejorar la comodidad de la aplicación y conseguir que el control de la glucemia sea constante durante todo el día, reduciendo así varias de las complicaciones de la diabetes, se han diseñado diferentes dispositivos, como las plumas monouso, que han desplazado a las antiguas jeringuillas, y los sistemas de infusión subcutánea. Se están desarrollando, además, nuevas vías de administración, como la intranasal con nebulización, oral mediante liposomas, o rectal. Inmunogenicidad de la insulina La respuesta inmunitaria depende, tanto de la insulina exógena administrada, como de factores individuales (107) (Tabla III). Entre un 60-90% de los pacientes que recibieron insulina NPH porcina/bovina desarrollaron anticuerpos frente a la protamina, y también es frecuente con el empleo de las insulinas recombinantes. La no rara asociación de anticuerpos frente a insulina y protamina sugiere que el empleo de estas preparaciones depot contribuyen de manera crucial en la inmunogenicidad (108). Por el contrario, la insulina lispro, que se absorbe rápidamente del tejido subcutáneo, permanece menos tiempo en contacto con los mastocitos, disminuyendo así su alergenicidad (109). Además, el cambio B28/B29 dificulta la dimerización de la insulina, que permanece en el lugar de inyección, preferentemente en la forma monomérica, reduciendo la posibilidad de exponerse a las moléculas de IgE y evitando la consiguiente señal para la liberación de los mediadores, lo que no sucede con otras formas de insulina, que producen dímeros o agregados mayores y exponen dos o más epítopos. Estas características de la insulina lispro la convierten en una buena alternativa en casos de alergia y resistencia a la insulina. Por su parte, la insulina glargina ha demostrado también su eficacia en casos de alergia (110,111). Probablemente la buena tolerancia sea debida a cambios en los epítopos que han sido modificados (A21). Aun controlados muchos de estos factores, las respuestas inmunológicas a la insulina humana siguen ocurriendo, y parecen ser debidas a diferencias en la estructura terciaria entre las insulinas endógena y biosintética.

10 1566 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco habituales (II): de masa molecular alta u orgánicos Es bien conocido que el modo de administración de los fármacos y preparados biológicos influye en el desarrollo de la respuesta inmunitaria, siendo la vía subcutánea más inmunogénica que la endovenosa. Además. el uso de múltiples inyecciones al día frente a la administración convencional, el empleo de bombas, probablemente por la formación de precipitados en los dispositivos, o preparaciones con glicerol, conducen a alta tasa de producción de anticuerpos. Los pacientes intermitentemente expuestos a la insulina tienen mayor riesgo de aparición, y mayor gravedad de una reacción alérgica. Por último, la respuesta inmunitaria depende de factores del individuo, como la edad, el sexo, la atopia (controvertido) y el tipo HLA. El HLA-DR3 se asocia a baja o nula respuesta de producción de anticuerpos y, en algunos estudios, se ha observado la asociación de altos niveles de anticuerpos con el HLA-DR4. Los pacientes con autoanticuerpos frente a la insulina endógena en el momento del diagnóstico presentan una mayor respuesta a la insulina inyectada, que los que no lo poseen. Mecanismos y cuadros clínicos Siguiendo la clasificación de Gell y Coombs, las reacciones alérgicas a la insulina se han clasificado en tipo I, mediadas por la IgE, incluyendo reacciones locales y generalizadas; tipo III o reacciones por complejos antígeno-anticuerpo de tipo IgG, que producen activación del complemento y atracción de leucocitos (tipo enfermedad del suero); o, más infrecuente, tipo IV, mediadas por linfocitos. Las manifestaciones clínicas de estas reacciones por hipersensibilidad pueden ser reacciones locales o sistémicas. Actualmente, 2-3% de los pacientes tratados con insulinas altamente purificadas porcinas o humanas presentan reacciones locales, frente al 50% de los que utilizaban otras preparaciones, y la incidencia de las reacciones sistémicas también se ha reducido hasta un 0,1-2%. Reacciones locales Inmediatas (IgE): aparece, en minutos tras la inyección, una erupción eritematosa y edematosa, con prurito, que cede en una hora. En general son leves, y mejoran o se resuelven en los primeros meses de tratamiento. Bifásicas (IgE): reacción inmediata y respuesta tardía, palpable, dolorosa, que comienza a las 2-4 horas y persiste 1-3 días (112). Intermedia (Arthus): prurito e induración que se inician a las 4-8 horas, con pico a las 12 horas, y duración de 1-3 días. Retardada: con eritema, prurito e induración, de inicio 12 horas después de la inyección y pico a las horas. Excepcionalmente atribuidas a la insulina, se han descrito reacciones de hipersensibilidad retardada al cinc, resinas epoxi y acrilatos de la fibra óptica contenidos en la bomba de infusión. Reacciones sistémicas Urticaria, angioedema, broncoespasmo y choque anafiláctico. Habitualmente precedidas en el tiempo por reacciones locales inmediatas (113,115) que, tras una dosis, presentan una reacción anafiláctica, aunque también se pueden presentar sin reacciones locales previas (116). Con la insulina NPH, se pueden dar varios episodios anafilácticos de diferente intensidad y, entre ellos, un periodo libre de síntomas con buena tolerancia del mismo preparado. La aparición de este periodo refractario, que puede ser de semanas a meses, puede ser explicado como una desensibilización transitoria a la protamina. Enfermedad del suero, linfadenopatías generalizadas. Vasculitis leucocitoclástica (117). Diagnóstico En una reciente revisión retrospectiva de 22 casos estudiados por sospecha de alergia a insulina (118), el 41% de los pacientes tenían pruebas intradérmicas positivas a la insulina o protamina. En el 59% restante, con pruebas negativas, se encontraron diferentes causas de las reacciones adversas referidas, como otra enfermedad cutánea (psoriasis, urticaria idiopática o alergia al níquel), una mala técnica de inyección u otra alergia (intolerancia a AINE) y, en 4 de estos pacientes, que presentaban síntomas locales leves con la insulina NPH exclusivamente, no se obtuvo un diagnóstico claro. El procedimiento diagnóstico aplicado permitió, además, que las intervenciones específicas realizadas obtuvieran el control de los síntomas en un 91% de los pacientes. Las pruebas cutáneas constituyen, por tanto, una herramienta diagnóstica útil, demostrándose una buena correlación entre las manifestaciones clínicas y el resultado de las pruebas (119). Se ha documentado un 40% de pruebas positivas en diabéticos tratados con insulina y sin clínica de alergia, pero esta cifra ha podido descender con el empleo de nuevas preparaciones, menos alergénicas. El umbral de respuesta cutánea en estos pacientes asintomáticos es mayor que en los alérgicos a insulina. A la hora de realizar el estudio de alergia a la insulina, hay que tener en cuenta que las preparaciones contienen otros potenciales alérgenos (120), como la protamina, otros aditivos y excipientes (Tabla IV), y los materiales de los dispositivos de infusión. Para el diagnóstico está comercializado un kit de alergia a la insulina (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca) para pruebas intradérmicas (118), con insulina regular humana, porcina y bovina (5 IU/mL), parabenos (1 mg/ml), fenol (2 mg/ml), metacresol (3 mg/ml), cinc (50 μg/ml), isophane (2,4 mg/ml) y sulfato de protamina (350 μg/ml). Ni éste ni un nuevo kit, que incluye a la insulina lispro y aspart (121), están disponibles en la actualidad en nuestro país. En la mayoría de los estudios (112,113), las pruebas cutáneas se realizan con las preparaciones comerciales, utilizando la insulina sin diluir para las pruebas intraepidérmicas (prick) y diluciones graduales 1/10 para las intradérmicas, comenzando con 1/ hasta 1/100 (0,2-0,4 UI/mL). La existencia de epítopos comunes entre las diferentes insulinas se refleja en la obtención de pruebas cutáneas positivas con las diferentes preparaciones. Sin embargo, es útil incluir en el estudio varias insulinas, pues un resultado negativo o de menor