INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA

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1 INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA 1. Nombre Comercial: TAFITRAM 2. Nombre Genérico: Paracetamol Tramadol. 3. Forma Farmacéutica y Formulación: Comprimidos Cada comprimido contiene: Paracetamol CD 90 equivalente a: 325 mg de Paracetamol. Clorhidrato de Tramadol mg Excipiente cbp. 1 comprimido 4. Indicación Terapéutica: Analgésico. Trafitram, la asociación de Paracetamol- Tramadol comprimidos ofrece un efecto analgésico más rápido, está indicada para el tratamiento del dolor agudo y crónico de moderado a intenso como los inducidos por afecciones músculo-osteo-articulares, dolor neuropático, cólico renal, dolor postoperatorio, dolor por cáncer u otras enfermedades metabólicas terminales. 5. Farmacocinética y Farmacodinamia: Tramadol es un analgésico ipioide de acción central. Se conocen dos mecanismos de acción complementarios aplicables: La combinación del fármaco original y del metabolito activo M1 con receptores -opioides y una débil inhibición de la reacaptación de norepinefrina y serotonina. 1

2 Su actividad similar a la morfina es debida tanto a la baja afinidad de combinación del compuesto original y a la mayor afinidad de combinación del metabolito O-desmetilado M1 con los receptores opioides. En estudios realizados en modelos animales, el metabolito M1 es 6 veces más potente que Tramadol en eficacia analgésica y 200 veces más eficaz para combinarse con receptores -opioides. La analgesia inducida por Tramadol solo es antagonizada parcialmente por la naloxona. La aportación relativa tanto de Tramadol como del metabolito M1 a la analgesia humana depende de las concentraciones plasmáticas de cada compuesto. Paracetamol Posee acción analgésica de acción central, actúa inhibiendo principalmente la síntesis de prostaglandinas en el SNC y en grado menor, bloqueando el impulso nervioso en los nervios periféricos. La acción periférica puede ser debida a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas o por la inhibición de la síntesis de otras sustancias que sensibilizan los receptores del dolor o la estimulación mecánica o química. Trafitram logra su actividad máxima en 2 a 3 horas posteriores a su toma con un efecto analgésico prolongado, la combinación Paracetamol-Tramadol resulta un fármaco analgésico con acción más rápida, agregando beneficio sustancial a los pacientes, mayor que si tomaran individualmente cada principio activo. FARMACOCINÉTICA: Tramadol es administrado por vía oral como un racemato y ambas formas, [-] y [+], tanto de Tramadol como del metabolito M1, son detectables en la circulación. Los parámetros farmacocinéticos de Trafitram en plasma posterior a la administración oral de 1 comprimido de Tramadol-Paracetamol (37.5 mg / 325 mg) se observan en el Cuadro 1. Tramadol tiene una absorción más lenta y una vida media más prolongada en comparación con Paracetamol. Cuadro 1: Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (±SD) de los enantiómeros (+) y (-) de Tramadol. M1 y Paracetamol después de una dosis oral de una tableta combinada de Tramadol / Paracetamol (37.5 mg / 325 mg) en voluntarios. 2

3 Parámetros (+) Tramadol (-) Tramadol (+) M1 (-) M1 Paracetamol C max (ng/ml) 64.3 (9,3) 55.5 (8.1) 10.9 (5.7) 12.8 (4.2) 4.2 (0.8) T max (h) 1.8 (0.6) 1.8 (0.7) 2.1 (0.7) 2.2 (0.7) 0.9 (0.7) CL/F (ml/ml) 588 (226) 736 (244) (84) T 1/2 (h) 5.1 (1.4) 4.7 (1.2) 7.8 (3.0) 6.2 (1.6) 2.5 (0.6) C máx fue medido como g/ml Un estudio farmacocinético de dosis única de Tramadol-Paracatamol a voluntarios sanos no evidencio interacción entre ambas moléculas. Luego de múltiples dosis para alcanzar el estado de equilibrio, la biodisponibilidad de Tramadol y del metabolito M1 fue menor para la combinación en comprimidos, comparado con Tramadol como único fármaco. La reducción de AUC fue del fue del 14% para Tramadol (+), 10,4 para Tramadol (-), 11.9 para M1 (+) y 24.2% para M1 (-). No es la causa de esta menor biodisponibilidad. Después de la administración de dosis única o múltiple de Tramadol-Paracetamol, no se observo ningún cambio significativo de la farmacocinética de Paracetamol, respecto a la observada con Paracetamol administrado como único fármaco. Absorción La biodisponibilidad total de Tramadol a partir de la asociación Tramadol- Paracetamol no ha sido determinada. El Clorhidrato de Tramadol presenta una biodisponibilidad media absoluta del 75% aproximadamente, después de la administración de una dosis oral única de 100 mg de Trafitam. Posterior a la administración repetida, aumenta la biodisponibilidad y alcanza aproximadamente el 90 %. La concentración máxima promedio en plasma de Tramadol racémico y de M1 después de su administración ocurre aproximadamente de 2 a 3 horas, respectivamente, posterior a la administración. Luego de una dosis Tafitram, la concentración máxima de Paracetamol en plasma se observa dentro de la primera hora y no se ve afectada por la administración conjunta con Tramadol. Posterior a la administración oral de 3

4 Tafitram, la absorción del Paracetamol se lleva a cabo en primer término en el intestino delgado. Cuando Tafitram se administra junto con alimentos, Tramadol demora 35 minutos más en alcanzar su pico plasmático y casi una hora en el caso de Paracetamol, mientras que la absorción de ambos principios activos no se ve afectada. Se desconoce el significado clínico de esto. En cuanto a su distribución, Tramadol se une con las proteínas plamáticas en alrededor del 20%. El Paracetamol se distribuye ampliamente en casi todos los tejidos humanos, con excepción del adiposo. Una parte relativamente pequeña (~20%) de Paracetamol se liga a las proteínas plasmáticas. Después de la administración oral de la asociación Paracetamol-TramadoI, Tramadol es ampliamente metabolizado a través de varias vías como: CYP2D6, la vía O-desmetilación, de igual forma por la vía N-desmetilación, por conjugación con ácido glucorónico. La vida media de eliminación plasmática del metabolito M1 es de 7 horas. Aproximadamente el 30% de!a dosis es eliminada en orina como fármaco inalterado, mientras que el 60% de la dosis es excretada como metabolitos. El metabolito M1 (Odesmetiltramadol) es farmacológicamente activo, tiene propiedades analgésicas y es más potente que el profármaco. Aproximadamente el 7% de la población presenta una actividad reducida de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Estos individuos muestran un metabolismo del Tramadol más lento. La concentración de Tramadol fue aproximadamente un 20% superior en este tipo de pacientes, en cambio la concentración del metabolito M1 fue un 40% más baja. El uso concomitante de inhibidores de la recaptura de serotonina e inhibidores de la MAO puede aumentar el riesgo de eventos adversos, incluyendo convulsiones y síndrome serotoninérgico. Paracetamol es metabolizado primariamente en el hígado por una cinética de primer orden y comprende tres vías principales independientes: a. Conjugación con Acido glucurónido. b. Conjugación con sulfato. (sulfatación). c. Oxidación por la vía del citocromo P450-dependiente. En adultos, la mayor parte de Paracetamol es conjugada con ácido glucurónido y en menor medida con sulfato. 4

5 Tramadol se elimina de manera primaria a través de metabolismo hepático, los metabolitos son eliminados por vía renal; las vidas medias de la eliminación plasmática del Tramadol y su metabolito activo son aproximadamente de 5 6 y 7 horas respectivamente, el tiempo de eliminación plasmática aumenta a 7-9 horas con!a administración continua. Paracetamol tiene una vida media de alrededor de 2 3 horas, se elimina del organismo por la formación de conjugados glucoronidos y sulfatos de manera dosis dependiente: Menos del 9% del Paracetamol se excreta sin cambio por la orina. No se ha estudiado la farmacocinética de Tramadol-Paracetamol en comprimidos en pacientes menores de 16 años de edad. 6. Contraindicaciones: Tafitram Tramadol-Paracetamol comprimidos, no debe ser administrado a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Tramadol-Paracetamol o a cualquier otro componente de su formula. Está contraindicado en casos evidentes de intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, narcóticos, analgésicos de acción central, opioides o fármacos psicotrópicos. Tramadol-Paracetamol no se debe administrar conjuntamente con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o que haya recibido tratamiento en las últimas 2 semanas. Insuficiencia hepática grave. Este medicamento no debe usarse durante el embarazo y lactancia a menos que a juicio del médico tratante la relación beneficio riesgo lo justifique. No está recomendado su empleo en pacientes menores de 16 años. 7. Precauciones generales: No exceder la dosis recomendada de Tafitram, Tramadol-Paracetamol comprimidos con el fin de prevenir posibles reacciones adversas o su severidad. 5

6 No se debe co-administrar Tramadol-Paracetamol con Tramadol o Paracetamol adicionales, si el efecto deseado no se logra con esta combinación deberán usarse los fármacos por separado titulando sus dosis. Tramadol puede afectar la capacidad mental y física requeridas para el desempeño de tareas potencialmente riesgosas tales como: el manejo de vehículos o de maquinaria. Uso pediátrico: No se ha estudiado la seguridad y efectividad de Tramadol-Paracetamol en población pediátrica, por lo tanto no se recomienda en pacientes menores a 16 años. Uso geriátrico: Por lo general, la selección de la dosis para un adulto mayor debe ser cuidadosa en pacientes que presenten alteraciones de la función hepática, renal o cardiaca; deben considerarse otras enfermedades concomitantes y la terapia de drogas múltiples para la dosificación de este medicamento. En pacientes mayores de 75 años de edad se recomienda que el tiempo mínimo entre dosis sea mínimo de 6 horas, esto debido a la farmacocinética del Tramadol en este grupo de población. Abdomen agudo: La administración de Tramadol-Paracetamol puede complicar el diagnostico clínico en pacientes con condiciones de abdomen agudo. Uso en enfermedad renal: La asociación Tamadol-Paracetamol no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal. La experiencia con Tramadol sugiere que la insuficiencia renal ocasiona una disminución de la excreción de Tramadol y su metabolito activo M1, debido a la presencia de Tramadol no se recomienda el uso de Tafitram en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <10 ml/min). En pacientes con eliminación de creatinina 30 ml/min, se recomienda que el intervalo de dosis de Tramadol-Paracetamol no exceda los 2 comprimidos cada 12 horas. Uso en la enfermedad hepática: Tramadol-Paracetamol comprimidos no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa. El uso de Tramadol Paracetamol en estos pacientes no es recomendado. 6

7 8. Precauciones y restricciones de uso durante el Embarazo y la Lactancia: No se dispone de estudios clínicos controlados en mujeres embarazadas, Tafitram, Tramadol Paracetamol en comprimidos, por lo tanto, no se recomienda su uso durante el embarazo y el periodo de lactancia, a menos que los beneficios justifiquen el riesgo potencial para el producto. Programas de Farmacovigilancia han reportado convulsiones neonatales, síndrome de abstinencia en recién nacidos y cambios en la frecuencia respiratoria. 9. Reacciones Secundarias y Adversas: Precauciones: Existen reportes de convulsiones en pacientes que reciben Tramadol en el rango de dosis recomendada. El riesgo de convulsiones es mayor con dosis de Tramadol por arriba de los límites recomendados, El uso concomitante de Tramadol aumenta el riesgo de convulsiones en pacientes que toman los siguientes medicamentos: lnhibidores selectivos de receptación de serotonina (antidepresivos o anorexígenos inhibidores selectivos de la receptación de serotonina [lsrs's]). Antidepresivos triciclicos y otros compuestos triciclicos (Cliclobenzaprina, prometazina, etc.). Otros opioides. Inhibidores de la MAO. Neurolépticos. Otras drogas reductoras del umbral de convulsión. El riesgo de convulsiones puede aumentar también en pacientes epilépticos, los que tienen una historia de convulsiones o en pacientes con un riesgo conocido de convulsiones (como: Trauma craneoencefálico, trastornos metabólicos, supresión de alcohol y/o algunas drogas, infecciones del SNC). En casos de sobredosis de Tramadol, la administración de naloxona puede aumentar el riesgo de convulsiones. Se ha informado de reacciones anafilactoides serias en pacientes que reciben terapia con Tramadol. Por lo general, después de la primera dosis. Otras reacciones alérgicas incluyen: Prurito, urticaria, broncoespasmo, angioedema, necrolisis epidérmica tóxica y síndrome Stevens-Johnson. Los pacientes con una historia de reacciones anafilácticas a codeína y otros opioides pueden 7

8 estar expuestos a un mayor riesgo y, por ello, no deben ser medicados con Tramadol-Paracetamol. Administrar Tramadol-Paracetamol comprimidos con cautela en pacientes con riesgo de depresión respiratoria. En estos pacientes los analgésicos alternativos no-opiodes deben ser considerados. Cuando se administran dosis elevadas de Tramadol con medicamentos anestésicos o alcohol, se puede desencadenar depresión respiratoria. Aumento de la Presión intracraneana o traumatismo craneoencefalico: En caso necesario, Tafitram debe ser usado con precaución en pacientes que presenten presión intracraneal aumentada o con lesiones craneoencefálicas. Los efectos depresivos respiratorios de opiáceos incluyen retención del dióxido de carbono y elevación secundaria de la presión del líquido cefalorraquídeo. Además, los cambios en las pupilas (miosis) por Tramadol pueden oscurecer la existencia, extensión o curso de la patología intracraneal. El uso concomitante de Tramadol e inhibidores de la MAO por aumentos de ISRS aumenta el riesgo de eventos adversos, incluso convulsiones y síndrome serotoninérgico. Uso con alcohol: Tramadol-Paracetamol comprimidos no debe ser usado en forma concomitante con la ingesta de alcohol. No se recomienda el uso de Tramadol-ParacetamoI comprimidos en pacientes con enfermedad hepática. Dependencia física y abuso: Tramadol puede inducir dependencia psíquica y física de tipo opioide. Se ha demostrado que Tramadol reinicia la dependencia física en algunos pacientes que con anterioridad eran dependientes a otras opiáceos. REACCIONES ADVERSAS: Los eventos adversos más frecuentes se han observado en el SNC y en el aparato gastrointestinal. Los más reportados son: Nausea, vértigo y somnolencia. 8

9 Estado General: Astenia, fatiga, rubor, dolor en el pecho, rigidez, síncope, síndrome de abstinencia. Sistema Nervioso Central y Periférico: Vértigo, cefalea, temblores, convulsiones, ataxia, migraña, calambres, parestesia. Aparato Gastrointestinal: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, melena, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal, náusea, vómito, alteraciones de la función hepática. Trastornos Psiquiátricos: Anorexia, ansiedad, confusión, amnesia, depresión, abuso de drogas, euforia, insomnio, nerviosismo, somnolencia. Piel y Anexos: Prurito, exantema, diaforesis. Trastornos cardiovasculares: Hipertensión, hipertensión agravada, hipotensión, arritmias, palpitaciones, taquicardia. Trastornos de audición y vestibulares: Acúfenos. Trastornos metabólicos y nutricionales: Pérdida de peso. Trastornos hematológicos: Anemia, granulocitopenia. Aparato respiratorio: Disnea. Sistema Urinario: Albuminuria, trastornos de la micción, oliguria, retención urinaria. Trastornos de la visión: Visión anormal. 10. Interacciones medicamentosas y de otro género: Uso con inhibidores de CYP2D6: Estudios in vitro sobre interacción de drogas en microsomas hepáticos mostraron que la administración concomitante con inhibidores de CYP2D6 tales como fluoxetina, paroxetina y amitriptilina podrían inducir cierta inhibición del metabolismo de tramadol. 9

10 Uso con cabamazepina: Los pacientes que toman carbamazepina pueden presentar un efecto analgésico significativamente menor de Tramadol, esto debido a que carbamazepina aumenta el metabolismo de Tramadol. Uso con quinidina: La quinidina es inhibidor selectivo de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450, misma que interviene en la metabolización del Tramadol, por lo tanto, la administración conjunta puede aumentar las concentraciones de Tramadol, pero menores de su metabolito activo M1. Uso con inhibidores de la MAO y de ISRS: Las interacciones con inhibidores de la MAO, puede inducir la presencia de síndrome serotoninérgico. Por tal motivo, en caso tratamiento reciente con inhibidores de la monoaminooxidasa, debe haber un espacio mínimo de 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con Tramadol. 11. Alteraciones de Pruebas de Laboratorio: La Farmacovigilancia aun no reporta alteraciones en las pruebas de laboratorio atribuibles a la asociación Paracetamol-Tramadol. Sin embargo, existe reporte con Tramadol como mono fármaco de anemia, granulocitopenia, elevación de creatinina y ciertas alteraciones poco comunes del efecto de warfarina en relación con tiempos de coagulación elevados. 12. Precaución y relación con efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y sobre la Fertilidad: No se han realizado estudios en animales o in vitro con el producto combinado (Tramadol más Paracetamol) para la evaluación de la carcinogénesis, mutagénesis o trastornos de la fertilidad. Se reporta en la literatura un efecto embriotóxico en ratas que recibieron más de 8 veces la dosis recomendada en humanos, sin embargo, no se observaron efectos teratogénicos. 10

11 13. Dosis y Vía de Administración: Trafitram se administra por vía oral de la siguiente manera: Para el tratamiento del dolor y dependiendo de su severidad en pacientes adultos (mayores de 16 años) se recomienda iniciar con un comprimido de Trafitram cada 6 a 8 horas, pudiendo aumentar la frecuencia a cada 4 horas y, en caso necesario, subir a 2 comprimidos cada 6 8 horas hasta un máximo de 8 tabletas por día. En pacientes con depuración de creatinina de menos de 30 ml/min, se recomienda que el intervalo de dosis de Trafitram Tramadol-Paracetamol comprimidos, sea aumentado pero que no exceda los 2 comprimidos cada 12 horas. La selección de dosis para un paciente adulto mayor debe ser cautelosa, en vista del potencial de mayor sensibilidad a efectos adversos. Descontinuación: Se pueden presentar síntomas por deprivación si Tramadol-Paracetamol comprimidos se suspende abruptamente después de cierto período de tratamiento. La experiencia clínica sugiere que los síntomas de abstinencia pueden ser aliviados mediante la reducción del fármaco en forma gradual con reducción del número de comprimidos y aumentando el intervalo entre las tomas. 14. Sobredosificación e ingesta accidental: manifestaciones, manejo y antídoto: Por ser una asociación Tramadol-Paracetamol, las manifestaciones clínicas de sobredosis pueden incluir los signos y síntomas de toxicidad tanto de Tramadol como de Paracetamol o ambas. Los síntomas iniciales de sobredosis por Tramadol pueden incluir depresión respiratoria y convulsiones. Los síntomas iniciales vistos durante las primeras 24 horas post-sobredosis de Paracetamol son: anorexia, vómitos, malestar, palidez y diaforesis. Se ha informado sobre casos fatales durante estudios de Farmacovigilancia, asociado con sobredosis intensional como no intensional de Tramadol. Las consecuencias de sobredosis con Tramadol son alteración del SNC, los síntomas son similares a los esperados en los analgésicos con acción central (opioides), estos incluyen: miosis, vomitos, alteraciones de la conciencia, incluyendo coma, convulsiones, depresión e incluso paro cardio-respiratorio. 11

12 Al tratar una sobredosis, se debe prestar atención al mantenimiento de una ventilación pulmonar adecuada conjuntamente con un tratamiento general de apoyo. Los síntomas de sobredosificación con Paracetamol dentro de las primeras 24 horas incluyen: palidez, nausea, vómito, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático se puede hacer evidente entre las 48 a 72 horas posteriores a la sobredosis. En intoxicaciones graves, la insuficiencia hepática puede evolucionar a encefalopatía y coma. Tratamiento: Se debe prestar atención primaria al mantenimiento de una ventilación adecuada, con un tratamiento general de apoyo. Si bien naloxona podrá revertir algunos, pero no todos los síntomas causados por la sobredosis de Tramadol, el riesgo de convulsiones también es mayor con la administración del mismo. Con base en la experiencia clínica con Tramadol no se espera que la hemodiálisis sea de utilidad en un caso de sobredosis. 15. Presentaciones: Envases con 10, 20, 30 y 50 comprimidos. 16. Recomendaciones para el Almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco. Protéjase de la luz. 17. Leyendas de Protección: Vía de administración: Oral Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. 12

13 18. Nombre del Laboratorio y Dirección: Hecho en Paraguay por: FARMACÉUTICA PARAGUAYA, S.A. Waldino Ramón Lovera entre Del Carmen y Don Bosco, Fernando de la Mora, Paraguay. Acondicionado y Distribuido en México por: ASOFARMA DE MEXICO, S.A. DE C.V. Calz. México-Xochimilco No. 43, San Lorenzo Huipulco, 14370, México, D.F. 19. Número de Registro del Medicamento, Número de Autorización de la IPP: Reg. No. 272M2008 SSA IV IPP No CT050966/SEP08 13