1) La dosis inicial se debe calcular en base a los niveles basales de PTH

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1 1 Zemplar FICHA TECNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zemplar 5 microgramos/ml Solución inyectable 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada mililitro de Zemplar solución inyectable contiene 5 microgramos de paricalcitol. Cada ampolla de 1 ml contiene 5 microgramos de paricalcitol. Cada ampolla de 2 ml contiene 10 microgramos de paricalcitol. Ver lista de excipientes FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. Solución acuosa, estéril, clara y sin color. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Paricalcitol está indicado en la prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario asociado con fallo renal crónico. 4.2 Posología y forma de administración La vía de administración habitual de la solución inyectable de Zemplar es a través de una vía central durante la hemodiálisis. Para pacientes sin acceso a hemodiálisis, Zemplar se debe administrar por inyección intravenosa lenta, durante no menos de 30 segundos, para disminuir el dolor durante la administración. Adultos 1) La dosis inicial se debe calcular en base a los niveles basales de PTH En pacientes con fallo renal crónico, se utiliza una prueba de PTH intacta (PTHi) para medir la PTH biológicamente activa. La dosis de inicio de paricalcitol se basa en la siguiente fórmula: Dosis de inicio (microgramos) = nivel basal de PTHi en pg/ml 80 y administrado por vía intravenosa en bolus, con una frecuencia máxima de días alternos, en cualquier momento durante la diálisis. La dosis máxima administrada de forma segura en los estudios clínicos fue de 40µg. 2) Titulación de dosis : Los niveles aceptados actualmente para el rango de PTH en sujetos con fallo renal en estadio final sometidos a diálisis no es más de 1.5 a 3 veces el límite superior de la normalidad no-urémico (150-

2 2 300 pg/ml para PTHi).Para alcanzar los niveles adecuados de las variables fisiológicas es necesaria una monitorización y titulación individualizada de la dosis. Durante el periodo de ajuste de la dosis, se deben monitorizar los niveles de calcio (corregidos por la hipoalbuminemia) y fósforo en suero más frecuentemente. Si se observa una elevación del nivel de calcio (Ca) corregido (>11.2 mg/dl) o niveles de fósforo (P) elevados (>6.5 mg/dl) de forma persistente, se debe ajustar la dosis del producto hasta que estos parámetros se normalicen. Si se observan hipercalcemia o un producto Ca x P corregido mayor de 65 elevado de forma persistente, se debe reducir o interrumpir la dosis del fármaco hasta que estos parámetros se normalicen. Entonces, se debe reiniciar otra vez la administración de paricalcitol a dosis más bajas. La dosis se puede reducir cuando los niveles de PTH disminuyen como respuesta a la terapia. Con todo ello, el aumento de la dosis debe ser individualizado. Si no se observa una respuesta satisfactoria, la dosis se puede aumentar en 2-4 µg en intervalos de 2 a 4 semanas. Si en cualquier momento los niveles de PTHi disminuyen hasta menos de 150 pg/ml, se debe disminuir la dosis del producto. Se sugiere la siguiente tabla como aproximación a la titulación de la dosis: Guía sugerida de dosis Nivel de PTH Dosis de Paricalcitol Iguales o mayores Aumentar en 2-4 µg Disminución < 30% Aumentar en 2-4 µg Disminución entre 30% y 60% Mantener Disminución > 60% Disminuir en 2-4 µg Entre 1.5 y 3 veces el límite superior de la Mantener normalidad Una vez que se ha estabilizado la dosis, el calcio y el fósforo se deben determinar al menos una vez al mes. Se recomienda que se mida la PTHi en plasma o suero cada tres meses. Durante el ajuste de la dosis con paricalcitol se pueden requerir más frecuentemente pruebas de laboratorio. Durante el tratamiento con paricalcitol, los pacientes deben tomar cantidades adecuadas de calcio, tanto en nutrientes o en suplementos, en línea con las Cantidades Diarias Recomendadas. Insuficiencia hepática Las concentraciones de paricalcitol libre en pacientes con daño hepático leve a moderado son similares a las observadas en individuos sanos y el ajuste de la dosis no es necesario en esta población. No hay experiencia en pacientes con daño hepático grave. Uso en pediatría No se ha establecido la seguridad y eficacia de paricalcitol en pacientes pediátricos. Uso en ancianos Hay una experiencia limitada con pacientes de 65 o más años que recibieron paricalcitol en estudios de fase III. En estos estudios, no se observaron diferencias generales en la eficacia o seguridad entre los pacientes de 65 o más años y los pacientes jóvenes. 4.3 Contraindicaciones Paricalcitol no se debe dar a pacientes con evidencia de toxicidad por vitamina D, hipercalcemia o hipersensibilidad a cualquier ingrediente del producto. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

3 3 Una sobredosis aguda de paricalcitol puede causar hipercalcemia, y requerir atención de emergencia. Durante el ajuste de la dosis, los niveles de calcio y fósforo en suero se deben monitorizar estrechamente (por ejemplo, dos veces a la semana. Si se desarrolla una hipercalcemia clínicamente significativa (>11.2 mg/dl), la dosis se debe reducir o interrumpir. La administración crónica de paricalcitol, puede poner a los pacientes bajo riesgo de hipercalcemia, elevación del producto Ca x P, y calcificación metastática. Los signos y síntomas de intoxicación por vitamina D asociada a hipercalcemia incluyen: Tempranos: Debilidad, dolor de cabeza, somnolencia, nauseas, vómitos, sequedad de boca, estreñimiento, dolor muscular, dolor óseo, sabor metálico. Tardíos: Anorexia, pérdida de peso, conjuntivitis (calcifica), pancreatitis, fotofobia, rinorrea, prurito, hipertermia, disminución de la libido, elevación de BUN, hipercolesterolemia, elevación de AST y ALT, calcificación ectópica, hipertensión, arritmias cardiacas, somnolencia, muerte, y raramente psicosis manifiesta. El tratamiento de los pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa, consiste en la reducción inmediata de la dosis o la interrupción de la terapia con paricalcitol e incluye una dieta baja en calcio, eliminación de suplementos de calcio, movilización del paciente, atención al desequilibrio de fluidos y electrolitos, seguimiento de anormalidades electrocardiográficas (crítico en pacientes que reciben digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal frente a dializado libre de calcio. Los niveles de calcio en suero se deben monitorizar frecuentemente hasta que se alcance la normocalcemia. Si se suprimen los niveles de PTH hasta niveles anormales, se pueden desarrollar lesiones de hueso adinámicas (enfermedad de bajo remodelado óseo). Zemplar contiene propilenglicol como excipiente en concentración al 30% v/v. Se han descrito casos aislados de depresión del sistema nervioso central, hemólisis y acidosis láctica como efectos tóxicos relacionados con la administración de propilenglicol a dosis elevadas. Aunque no son de esperar con la administración de Zemplar ya que el propilenglicol se elimina por hemodiálisis deberá tenerse en cuenta el riesgo de efectos tóxicos en casos de sobredosificación. Este producto contiene un 20% v/v de etanol. La dosis es variable dependiendo de la gravedad de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento, pero cada dosis puede contener hasta 1.3 g de etanol, basándonos en la dosis máxima administrada en los ensayos clínicos. Etanol puede ser dañino para aquellos que sufran de enfermedad hepática, alcoholismo, epilepsia, daño o enfermedad cerebral, así como para mujeres embarazadas y niños, y puede modificar o aumentar el efecto de otros medicamentos. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios específicos de interacción. La toxicidad por digitálicos se potencia con la hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se debe tener precaución cuando se prescriban compuestos digitalices junto con paricalcitol. No se deben tomar junto con paricalcitol compuestos con fosfatos o relacionados con la Vitamina D, ya que hay un mayor riesgo de hipercalcemia y elevación del producto CaxP. Las preparaciones que contienen aluminio (por ejemplo, antiácidos, secuestradores de fósforo) no se deben administrar de manera crónica con preparados de vitamina D, ya que pueden aumentar los niveles de aluminio en sangre y la toxicidad ósea por aluminio. Elevadas dosis de preparados que contienen calcio o diuréticos tiazídicos pueden aumentar el riesgo de hipercalcemia.

4 4 Los preparados que contienen magnesio (antiácidos) no deben administrarse de forma conjunta con preparados de vitamina D, porque puede darse hipermagnesemia. 4.6 Embarazo y lactancia No hay datos suficientes sobre el uso de paricalcitol en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial sobre su uso en el ser humano, por los que sólo deberá administrarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto. Lactancia: se desconoce si paricalcitol se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administre paricalcitol a mujeres lactantes. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir coches y usar máquinas. Zemplar solución inyectable contiene 20 % v/v etanol. 4.8 Reacciones adversas Se ha investigado la seguridad de Zemplar en 600 pacientes en ensayos clínicos en fases II/III/IV. Los efectos adversos más frecuentes (>1%) asociados con la terapia con Zemplar fueron hipercalcemia, hiperfosfatemia, desórdenes en la paratiroides, prurito, y cambios en el gusto, se dieron en el 4.7 %, 1.7 %, 1.2%, 1.1% y 1.1% de los pacientes, respectivamente. La hipercalcemia y la hiperfosfatemia, fueron principalmente dependientes del nivel de sobresupresión de la PTH y se puede disminuir con una titulación adecuada de la dosis. No se han declarado reacciones adversas con una relación posible, probable o definitiva con el uso de Zemplar en 2% de los pacientes. Reacciones adversas poco frecuentes (>0.1 y < 1 % de los pacientes) según el sistema corporal: Sistema hemático y linfático: anemia, leucopenia, linfoadenopatía y aumento del tiempo de sangrado. Alteraciones metabólicas y nutricionales: edema, edema periférico, aumento de SGOT y pérdida de peso. Sistema nervioso: alteraciones en la marcha, agitación, confusión, delirio, despersonalización, mareos, hiperestesia, insomnio, mioclonias, nerviosismo, parestesia y estupor. Organos de los sentidos: conjuntivitis, alteraciones del oído y glaucoma. Sistema cardiovascular: arritmia, aleteo auricular, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, ataque cardiaco, hipotensión, hipertensión y síncope. Sistema respiratorio : asma, aumento de tos, disnea, epistaxis, edema pulmonar, faringitis y neumonía. Sistema digestivo: anorexia, colitis, estreñimiento, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, disfagia, alteraciones gastrointestinales, gastritis, nauseas, hemorragia rectal, sed y vómitos. Piel y apéndices: alopecia, hirsutismo, erupción cutánea, sudor y erupción vesiculo-bullosa. Sistema musculoesquelético: artralgia, mialgia, malestar en las articulaciones y tics. Sistema urogenital: carcinoma de mama, dolor de pecho, impotencia y vaginitis. Otros: reacción alérgica, dolor de espalda, dolor de pecho, fiebre, síntomas gripales, infección, dolor en el lugar de inyección, malestar, dolor y sepsis. 4.9 Sobredosificación Una sobredosis de paricalcitol puede conducir a hipercalcemia (ver PRECAUCIONES).

5 5 Paricalcitol no se elimina significativamente por diálisis. El propilenglicol contenido como excipiente se elimina por diálisis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Código ATC: A11CC Mecanismo de acción: Paricalcitol es un análogo sintético de la vitamina D. La vitamina D y paricalcitol han demostrado que reducen los niveles de hormona paratiroidea (PTH). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Distribución Se ha estudiado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes con fallo renal crónico (FRC) que requieren hemodiálisis. Paricalcitol se administra como inyección intravenosa en bolus. A las dos horas de la administración de dosis entre 0.04 y 0.24 microgramos/kg, las concentraciones de paricalcitol disminuyen rápidamente; por lo tanto, las concentraciones de paricalcitol descienden logaritmicamente con una semivida de unas 15 horas. No se ha observado acumulación de paricalcitol con dosis múltiples. Eliminación En voluntarios sanos, se llevó a cabo un estudio con una única inyección intravenosa en bolus de 0.16 microgramos/kg de 3 H-paricalcitol (n=4), y la radioactividad plasmática se atribuyó al fármaco inalterado. Paricalcitol se eliminó primariamente por excreción hepatobiliar, ya que un 74% de la dosis radioactiva se recuperó en las heces y sólo un 16% se encontró en orina. Metabolismo Se detectaron varios metabolitos desconocidos tanto en orina como en heces, y no se detectó paricalcitol en orina. Estos metabolitos no se han caracterizado ni identificado. Juntos, estos metabolitos contribuyen al 51% de la radioactividad urinaria y al 59% de la radioactividad fecal. La unión a proteínas plasmáticas de paricalcitol in vitro fue extensa (>99.9%) e insaturable sobre un rango de concentración de 1 a 100 ng/ml. Características farmacocinéticas de paricalcitol en pacientes FRC (dosis 0.24 mg/kg) Parámetro N Valores (Media + SD) C max ( 5 minutos después del bolus) ± 664 (pg/ml) AUC o ± 8230 (pg hr/ml) CL ± 0.24 (L/hr) V ss 5 6 ± 2 (L) Poblaciones especiales Sexo, raza y edad: No se han observado diferencias entre sexos o edades relacionadas con la farmacocinética en los pacientes adultos estudiados. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.

6 6 Insuficiencia hepática: La concentración libre de paricalcitol en pacientes con daño hepático leve a moderado es similar a la de voluntarios sanos, y no se necesitan ajustes de dosis en esta población. No hay experiencia en pacientes con daño hepático grave. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Los efectos observados en estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros, entran dentro de dos categorías generales: los relacionados y los no relacionados con la actividad calcémica de paricalcitol. Efectos no relacionados claramente con la hipercalcemia incluyen, disminución en el recuento de glóbulos blancos y atrofia tímica en perros, y valores alterados de APTT (aumentados en perros y disminuidos en ratas). Excepto para las reducciones en el recuento de glóbulos blancos, se observaron efectos similares en ratas y en perros tratados con calcitriol. Estos cambios en el recuento de glóbulos blancos no se observaron en los estudios clínicos con paricalcitol. Paricalcitol no afectó a la fertilidad en ratas, y no hubo evidencia de actividad teratogénica en ratas o conejos. Paricalcitol demostró afectar a la viabilidad fetal, así como promovió un aumento significativo de la mortalidad peri y postnatal de ratas recién nacidas a dosis tóxicas para la madre. En un estudio de carcinogenicidad en ratas, se observó un aumento en los feocromocitomas benignos y malignos (tumores adrenales). Las ratas son inusualmente propensas a de sarrollar estos tumores después de exposiciones crónicas a agentes que aumentan la absorción de calcio. Por lo tanto, es de esperar que la incidencia de estos tumores con paricalcitol tenga escasa relevancia en humanos. Las limitaciones de los modelos animales (animales sin insuficiencia renal) impidieron la administración de dosis altas de paricalcitol en estudios de toxicidad de dosis repetidas, toxicidad reproductiva y carcinogenicidad. Las dosis administradas y/o la exposición sistémica a paricalcitol fue ligeramente superior, comparado con las exposiciones a dosis terapéuticas/sistémicas. Paricalcitol no mostró potencial genotóxico en una serie de ensayos de toxicidad genética in vitro e in vivo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes La solución inyectable contiene: Alcohol (20 % v/v), Propilenglicol, Agua purificada. 6.2 Incompatibilidades No aplicable 6.3 Periodo de validez 24 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservación No almacenar por encima de 30 C.

7 7 6.5 Naturaleza y contenido del envase Zemplar 5 microgramos/ml se presenta en ampollas de vidrio Tipo I de una sola dosis: o 5 ampollas de 1 ml o 5 ampollas de 2 ml 6.6 Instrucciones de uso/manipulación Los productos parenterales se deben inspeccionar visualmente para ver el contenido de partículas y decoloración antes de su administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Desechar la cantidad que no se use. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Abbott Laboratories S.A. C/Josefa Valcarcel, Madrid España 8. NUMERO DE REGISTRO FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN /RENOVACIÓN 13/08/ FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre 2003.