SUSTIVA está indicado en el tratamiento combinado antiviral de adultos, adolescentes y niños mayores de 3 años infectados por VIH-1.

Transcripción

1 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO SUSTIVA 50 mg, cápsulas duras. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 50 mg de efavirenz. Para excipientes véase 6.1 Lista de excipientes 3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. Las cápsulas duras de SUSTIVA 50 mg son amarillo oscuro y blanco, impresas con SUSTIVA en la tapa amarillo oscuro y con 50 mg en el cuerpo blanco. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas SUSTIVA está indicado en el tratamiento combinado antiviral de adultos, adolescentes y niños mayores de 3 años infectados por VIH-1. SUSTIVA no ha sido estudiado adecuadamente en pacientes que padecen VIH avanzado, es decir aquellos pacientes con recuentos de CD4 < 50 células/mm 3, o después del fracaso de regímenes conteniendo un inhibidor de proteasa (PI). Aunque no se ha documentado la resistencia cruzada de efavirenz con fármacos inhibidores de proteasa; hasta la fecha no existen datos suficientes sobre la eficacia del empleo posterior de la terapia de combinación basada en un inhibidor de proteasa, después del fracaso de regímenes conteniendo SUSTIVA. Para un resumen de la información clínica y farmacodinámica, véase 5.1 Propiedades farmacodinámicas: efectos farmacodinámicos. 4.2 Posología y forma de administración Tratamiento antirretroviral concomitante: SUSTIVA se administrará en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos). SUSTIVA puede tomarse con las comidas o fuera de ellas (véase 5.2 Propiedades farmacocinéticas: El efecto de los alimentos). Con el objeto de mejorar la tolerancia de las reacciones adversas del sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse durante las primeras dos a cuatro semanas de tratamiento, así como para los pacientes que sigan experimentando dichos síntomas (véase 4.8 Reacciones adversas). La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Adultos: La dosis recomendada de SUSTIVA en combinación con un inhibidor de proteasa y/o inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI) es de 600 mg por vía oral, una vez al día.

2 Adolescentes y niños (de 3 a 17 años): La dosis recomendada de SUSTIVA en combinación con un inhibidor de proteasa y/o NRTI para pacientes de 3 a 17 años de edad se describe en la Tabla 1. Las cápsulas duras de SUSTIVA deberán administrarse sólo a niños capaces de tragar cápsulas duras sin problemas. No se ha estudiado SUSTIVA en niños menores de 3 años o de peso inferior a 13 kg. Tabla 1 Dosis pediátrica para administrar una vez al día Peso corporal SUSTIVA kg Dosis (mg) 13 hasta < hasta < hasta < hasta < 32, ,5 hasta < Insuficiencia renal: No se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes que padecen insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo tanto debería ser mínimo el impacto de los trastornos renales sobre la eliminación de efavirenz (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Poblaciones especiales). Enfermedades hepáticas: Los pacientes con enfermedad hepática leve a moderada podrán ser tratados con precaución con 600 mg de efavirenz una vez al día. Los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente en caso de que ocurriesen reacciones adversas relacionadas con la dosis, especialmente síntomas del sistema nervioso (véase 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Poblaciones especiales). 4.3 Contraindicaciones SUSTIVA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa al principio activo y cualquiera de los excipientes. Efavirenz no deberá administrarse a pacientes con trastornos hepáticos graves (Child Pugh Grado C) (véase 5.2 Propiedades farmacocinéticas). Efavirenz no deberá administrarse conjuntamente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam o triazolam porque la competición de efavirenz por CYP3A4 podría producir inhibición del metabolismo y crear posibles efectos adversos graves y/o potencialmente mortales [por ejemplo arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria] (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de emple o Efavirenz no deberá utilizarse como único agente para el tratamiento de VIH ni añadirse como agente único a un régimen que fracasa. El tratamiento con efavirenz deberá iniciarse siempre en combinación con uno o más agentes antirretrovirales nuevos que el paciente no haya recibido con anterioridad. La elección de agentes antirretrovirales nuevos para ser utilizados en combinación con efavirenz deberá tener en cuenta la posibilidad de resistencia viral cruzada. Los virus resistentes aparecen rápidamente cuando se administra SUSTIVA como monoterapia. Cuando se prescriban medicamentos conjuntamente con SUSTIVA, los médicos deberán consultar el Resumen de las características del producto correspondiente. Se deberá informar a los pacientes que la terapia antirretroviral actual incluyendo efavirenz, no ha demostrado que prevenga el riesgo de transmisión de VIH a otras personas a través del contacto sexual o contaminación sanguínea. Se deberán continuar usando las precauciones apropiadas.

3 Si se interrumpe cualquier medicación antirretroviral de un régimen en combinación porque se sospecha intolerancia, se considerará muy en serio suspender simultáneamente toda medicación antirretroviral. La medicación antirretroviral se reanudará al mismo tiempo cuando se hayan resuelto los síntomas de intolerancia. Se desaconseja la monoterapia intermitente y la reintroducción secuencial de agentes antirretrovirales debido al posible aumento de la selección de virus resistentes. Erupción cutánea: En ensayos clínicos con efavirenz se ha descrito erupción de leve a moderada que generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz. La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue de 0,14%. Deberá suspenderse la administración de efavirenz a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. Si se suspende el tratamiento con efavirenz, se considerará también si conviene suspender el tratamiento con otros agentes antirretrovirales para evitar el desarrollo de virus resistentes (véase 4.8 Reacciones adversas). La erupción se ha descrito en 23 de 57 niños (40%) tratados con SUSTIVA y fue grave en cuatro pacientes. En los niños se puede considerar la profilaxis con antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz. Aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento con otros inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) debido a la erupción cutánea podrían presentar un mayor riesgo de desarrollar dicha erupción durante el tratamiento con efavirenz. Síntomas del sistema nervioso: Se han comunicado síntomas del sistema nervioso en estudios clínicos con efavirenz (véase 4.8 Reacciones adversas). Además, se han comunicado casos (aproximadamente 1-2 por mil pacientes tratados con efavirenz) de reacciones de tipo psicótico, como comportamiento delirante o inapropiado, sobre todo en pacientes con historial de enfermedad mental o abuso de drogas. Se han mencionado casos infrecuentes de depresión aguda grave (incluidos ideas/intentos de suicidio) tanto en los pacientes tratados con efavirenz como en los de control, especialmente en aquellos con un historial previo de depresión. Deberá aconsejarse a los pacientes que si experimentan dichos síntomas acudan inmediatamente al médico, pues quizá sea necesaria la suspensión de efavirenz. Poblaciones especiales: Debido al extenso metabolismo de efavirenz mediado por el citocromo P450 y a la experiencia clínica limitada en pacientes con disfunción hepática crónica, deberán tomarse precauciones a la hora de administrar efavirenz a pacientes con disfunción hepática leve a moderada. Se recomienda una dosis de 600 mg una vez al día. Los pacientes se monitorizarán cuidadosamente por si se producen efectos adversos relacionados con la dosis, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán pruebas de laboratorio para evaluar la afección hepática a intervalos periódicos (véase 4.2 Posología y método de administración). En pacientes en los que se sospecha o se conoce un historial de infección de hepatitis B ó C así como en pacientes tratados con otros medicamentos asociados a toxicidad hepática, se recomienda monitorizar las enzimas biliares. En pacientes con elevaciones persistentes de transaminasa sérica por encima de 5 veces el límite superior del rango normal, habrá que sopesar el beneficio de continuar el tratamiento con efavirenz frente a los riesgos desconocidos de toxicidad hepática significativa (véase 4.8 Reacciones adversas). No se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, en orina se excreta menos del 1% de una dosis de efavirenz sin alterar, de modo que el impacto de una disfunción renal en la eliminación de efavirenz deberá ser mínimo (véase 4.2 Posología y método de

4 administración). No se tiene experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave y se recomienda que los pacientes en esta población se monitoricen estrechamente. No se ha evaluado un número suficiente de pacientes ancianos en estudios clínicos para determinar si responden de manera diferente a la de pacientes más jóvenes. No se ha evaluado efavirenz en niños menores de 3 años o de peso inferior a 13 kg. Colesterol: Se deberá considerar la monitorización del colesterol en pacientes tratados con efavirenz (véase 4.8 Reacciones adversas). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Efavirenz es un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de algunas isozimas CYP, incluida la CYP3A4 (véase 5.2 Propiedades farmacocinétic as: Biotransformación). Otras sustancias que son substratos de CYP3A4 pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran conjuntamente con efavirenz. La exposición a efavirenz podría ser alterada al administrarse con medicamentos o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo ) que afectan la actividad de CYP3A4. Efavirenz no deberá administrarse conjuntamente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, o triazolam (véase 4.3 Contraindicaciones). Agentes antirretrovirales concomitantes Nelfinavir: Cuando se administra con efavirenz, las AUC y C máx de nelfinavir aumentan en 20% y 21% respectivamente. En general, la combinación se toleró bien y no es preciso modificar la dosis cuando se administra nelfinavir en combinación con efavirenz. Indinavir: Cuando se administró indinavir (800 mg cada 8 horas) con efavirenz (200 mg cada 24 horas), las AUC y C máx de indinavir disminuyeron en aproximadamente el 31% y el 16% respectivamente, como resultado de inducción enzimática. El grado de reducción de los niveles de indinavir podrá ser superior si se administran 600 mg de efavirenz cada 24 horas. Dosis más altas de indinavir compensan la inducción metabólica por efavirenz. En la actualidad se recomienda aumentar la dosis de indinavir de 800 mg cada 8 horas, a mg cada 8 horas cuando se administra conjuntamente efavirenz e indinavir. No es preciso ajustar la dosis de efavirenz cuando se administra con indinavir. Ritonavir: Cuando se estudiaron 600 mg de efavirenz (administrado una vez al día al acostarse) y 500 mg de ritonavir (administrado cada 12 horas) en voluntarios no infectados, la combinación no fue bien tolerada y se asoció con una mayor frecuencia de reacciones clínicas adversas (por ejemplo, mareos, náusea, parestesia) y alteraciones de laboratorio (elevación de enzimas hepáticas). Se recomienda monitorizar las enzimas hepáticas cuando se emplea efavirenz en combinación con ritonavir. Los datos sobre eficacia y seguridad de esta combinación son limitados. Saquinavir: Al administrar saquinavir (1.200 mg administrados 3 veces al día en formulación de cápsulas blandas) con efavirenz, las AUC y C máx de saquinavir disminuyeron en 62% y 50% respectivamente. No se recomienda el uso de efavirenz en combinación con saquinavir como único inhibidor de proteasa. Saquinavir/ritonavir: No existen datos sobre las interacciones potenciales de efavirenz con la combinación de saquinavir y ritonavir. Inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI) : Se realizaron estudios sobre la interacción entre efavirenz y la combinación de zidovudina y lamivudina en pacientes infectados por el VIH. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. No se han realizado estudios específicos de interacción entre efavirenz y otros NRTI. No se esperan interacciones

5 clínicamente significativas, pues los NRTI se metabolizan a través de una vía diferente a la de efavirenz, y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación. Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI): No se han realizado estudios con efavirenz en combinación con otros inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos y se desconoce el potencial de interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas. Agentes antimicrobianos: Rifamicinas: La rifampicina redujo el AUC de efavirenz en un 26% y la C máx en un 20% en voluntarios no infectados. La dosis de efavirenz debe aumentarse a 800 mg/día cuando se tome con rifampicina. No se recomienda ajustar la dosis de rifampicina cuando se administra con efavirenz. No se ha estudiado la rifabutina en combinación con efavirenz. Antibióticos macrólidos: Azitromicina: La administración conjunta de dosis únicas de azitromicina y dosis múltiples de efavirenz a voluntarios no infectados no produjo ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa. No es preciso ningún ajuste de dosis cuando se administra azitromicina en combinación con efavirenz. Claritromicina: La administración conjunta de 400 mg de efavirenz una vez al día con 500 mg de claritromicina cada 12 horas durante siete días produjo un efecto significativo de efavirenz sobre la farmacocinética de claritromicina. Las AUC y C máx de claritromicina disminuyeron un 39% y un 26% respectivamente, mientras que las AUC y C máx del hidroximetabolito activo de claritromicina aumentaron un 34% y un 49% respectivamente, cuando se utilizaron en combinación con efavirenz. Se desconoce la importancia clínica de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina. En un 46% de voluntarios no infectados se produjo erupción mientras recibían efavirenz y claritromicina. No se recomienda ningún ajuste de dosis de efavirenz cuando se administra con claritromicina. Deberán considerarse alternativas a la claritromicina. No se han estudiado otros antibióticos macrólidos, como eritromicina, en combinación con efavirenz. Agentes antifúngicos: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administraron conjuntamente fluconazol y efavirenz a voluntarios no infectados. No se han estudiado otras potenciales interacciones entre efavirenz y otros antifúngicos imidazólicos y triazólicos, como itraconazol y ketoconazol. Otras interacciones Antiácidos/famotidina: Ni los antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio ni la famotidina alteraron la absorción de efavirenz en voluntarios no infectados. Estos datos sugieren que no es de esperar que otros medicamentos que alteran el ph gástrico afecten la absorción de efavirenz. Anticonceptivos orales: Sólo se ha estudiado el componente etinil estradiol de los anticonceptivos orales. El AUC tras una dosis única de etinil estradiol fue incrementado (37%) por efavirenz. No se observaron cambios significativos en la C máx de etinil estradiol. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos. No se observó ningún efecto tras una sola dosis de etinil estradiol sobre las C máx o AUC de efavirenz. Debido a que no se ha caracterizado totalmente la potencial interacción de efavirenz con los anticonceptivos orales, deberá utilizarse un método anticonceptivo de barrera fiable además de los anticonceptivos orales.

6 Fenitoína y fenobarbital: No existen datos sobre las potenciales interacciones de efavirenz con fenitoína o fenobarbital. Cuando efavirenz se administra de manera concomitante con fenitoína y fenobarbital existe la posibilidad de la reducción de las concentraciones plasmáticas de cada uno de los agentes. 4.6 Embarazo y lactancia No existen datos clínicos en embarazos expuestos a efavirenz. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductora, incluidos efectos teratogénicos importantes (véase 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad). Por tanto, efavirenz no se empleará durante el embarazo a no ser que resulte claramente necesario (el potencial beneficio para la madre sobrepase el riesgo potencial al feto y que no existan otras opciones de tratamiento apropiadas). Las mujeres que reciban efavirenz deberán evitar quedar embarazadas. Se utilizarán siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo). Los estudios en ratas han demostrado que efavirenz se excreta en la leche, llegando a concentraciones muy superiores a las del plasma materno. Se desconoce si se excreta en la leche humana. Ya que los datos obtenidos con animales sugieren que la substancia podría pasar a la leche materna, se recomienda que las mujeres tratadas con efavirenz no amamanten a sus hijos. Algunos expertos de la salud recomiendan que las mujeres infectadas por VIH no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han evaluado específicamente los posibles efectos de efavirenz sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Efavirenz puede producir mareos, trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se deberá informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deberán evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Efavirenz se ha estudiado en más de pacientes. En un subgrupo de 413 pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz en combinación con inhibidores de la proteasa y/o NRTI en estudios clínicos controlados, las reacciones adversas descritas más frecuentemente, relacionadas con el tratamiento, de gravedad por lo menos moderada fueron: erupción (13,1%), náuseas (10,4%), mareos (9,2%), diarrea (6,8%), cefalea (6,3%), insomnio (6,1%), fatiga (5,6%) y trastornos de la concentración (5,3%). En los grupos control se describieron náuseas con mayor frecuencia y diarrea con una frecuencia casi igual. Las reacciones adversas más notables asociadas a efavirenz son erupción y síntomas del sistema nervioso (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se han descrito unos cuantos casos de pancreatitis, aunque no se ha establecido una relación causal con efavirenz. El tipo y la frecuencia de las reacciones adversas en niños fueron generalmente similares a las de los pacientes adultos, con la excepción de erupción, que fue reportada más frecuentemente en niños, y con mayor frecuencia, de grado superior a la de los adultos. Erupción: En los estudios clínicos, el 28% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz experimentó erupción cutánea, comparado con el 18% de los pacientes tratados en los grupos control. La erupción cutánea se consideró relacionada con el tratamiento en un 18% de los pacientes tratados con efavirenz. Se produjo erupción grave en 0,7% de los pacientes tratados con efavirenz, de los que el 1,7% suspendió el tratamiento a causa de la erupción. En más de pacientes tratados con efavirenz, la incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue de 0,14%. Se comunicó erupción en 23 de 57 niños (40%) tratados con efavirenz, siendo grave en 4 pacientes (7%). En lo niños, se puede considerar la profilaxis con antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz.

7 Las erupciones consisten generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se producen durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resuelve al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. Efavirenz se puede reintroducir en los pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz. La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se ha suspendido otros agentes antirretrovirales de la clase NNRTI es limitada. Diecinueve pacientes que suspendieron el tratamiento con nevirapina debido a erupción fueron tratados con efavirenz. En nueve de ellos se presentó erupción leve a moderada mientras recibían tratamiento con efavirenz, y dos suspendieron el tratamiento debido a la erupción. Síntomas del sistema nervioso central: Los síntomas más frecuentemente descritos, aunque no los únicos incluyen mareos, insomnio, somnolencia, trastornos en la concentración y sueños anormales como efectos indeseables en pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz durante los estudios clínicos. En estudios clínicos controlados en los que se administraron 600 mg de efavirenz con otros agentes antirretrovirales, el 22,8% de los pacientes experimentó síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a severa comparado con el 10,1% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Estos síntomas fueron severos en un 2,9% de los pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz y en un 1,3% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Además, se han observado reacciones de tipo psicótico en aproximadamente 1-2 de cada pacientes tratados con efavirenz. En los estudios clínicos, el 2,7% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz suspendió el tratamiento debido a los síntomas del sistema nervioso. Los síntomas del sistema nervioso generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas. En un estudio de voluntarios no infectados, apareció un síntoma del sistema nervioso representativo como promedio 1 hora después de la administración que duró un promedio de 3horas. La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas, y puede recomendarse durante las primeras semanas del tratamiento y en aquellos pacientes que continúan experimentando dichos síntomas (véase 4.2 Posología y forma de administración). No se ha observado ningún beneficio con la reducción de la dosis o la división de la dosis diaria. Alteraciones en pruebas de laboratorio: Enzimas hepáticas: Se observaron elevaciones de AST (prueba de estimulación con arginina) de más de cinco veces el límite superior del rango normal en el 2% de 391 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en el 3% de 283 pacientes tratados con regímenes control. Se observaron elevaciones de ALT de más de cinco veces el límite superior al normal en 3% y 2% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y con regímenes control, respectivamente. En 53 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz que eran seropositivos para hepatitis B y/o C, un 6% desarrolló niveles de AST y un 13% desarrolló niveles de ALT de esta magnitud. En 41 pacientes seropositivos para hepatitis B y/o C tratados con regímenes control, un 5% desarrolló elevaciones de AST y un 2% elevaciones de ALT a dichos niveles. Se observaron elevaciones de GGT (gamma glutamil transferasa) de más de cinco veces el límite superior del rango normal en un 4% de todos los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en un 11% de los pacientes seropositivos para hepatitis B o C. En los pacientes tratados con regímenes control, la incidencia de elevaciones de GGT a este nivel fue del 2%, con independencia de la serología de la hepatitis B o C. Las elevaciones aisladas de GGT en pacientes que reciben efavirenz pueden reflejar inducción enzimática no asociada con toxicidad hepática (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Lípidos: Se han observado elevaciones de colesterol total en el 10-20% de algunos voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. También se han observado elevaciones modestas de triglicéridos y colesterol plasmáticos en pacientes que recibieron efavirenz; sin embargo se desconoce la importancia de estos resultados, en parte porque las muestras se obtuvieron de pacientes que no estaban en ayunas.

8 No se ha evaluado el efecto de efavirenz sobre el colesterol total, LDL (lipoproteína de densidad baja) y HDL (lipoproteína de densidad alta) en pacientes que recibieron tratamiento con efavirenz a largo plazo (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Interacción con la prueba de cannabis: Efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han comunicado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en orina, en voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. Sólo se han observado resultados falsos positivos en los análisis con el ensayo de THC (delta-l-tetrahidrocannabinol) de Niveles Múltiples CEDIA DAU, que se utiliza para screening, sin observarse en otros ensayos de cannabis, entre ellos las pruebas empleadas para confirmar los resultados positivos. 4.9 Sobredosis Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han comunicado más síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias. El tratamiento de la sobredosificación de efavirenz deberá consistir en medidas de apoyo generales como monitorización de los signos vitales y observación de la condición clínica del paciente. Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con efavirenz. Como efavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI), específico de VIH-1. Código ATC: J05A G 03 Mecanismo de acción: Efavirenz es un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) de VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del VIH-2 o las polimerasas de ADN celular (α, β, γ ó δ). Actividad antiviral: La concentración de efavirenz libre requerida para una inhibición de entre 90 y 95% de virus de cepas salvajes y virus procedentes de aislamientos clínicos o de laboratorio in vitro resistentes a zidovudina, osciló entre 0,46 y 6,8 nm en líneas de células linfoblastoides, células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) y cultivos de macrófagos/monocitos. Resistencia: La potencia de efavirenz en cultivo celular frente a variantes virales con substituciones de aminoácidos en las posiciones 48, 108, 179, 181 ó 236 en TR o variantes con substituciones de aminoácidos en la proteasa fue similar a la observada frente a las cepas virales de tipo salvaje. Las substituciones puntuales que producían la resistencia más alta a efavirenz en el cultivo celular corresponden a un cambio de leucina-a-isoleucina en la posición 100 (L100I, resistencia de 17 a 22 veces) y de lisina-a-asparragina en la posición 103 (K103N, resistencia de 18 a 33 veces). Se observó una pérdida de susceptibilidad superior a 100 veces frente a variantes de VIH que expresaban K103N además de otras substituciones de aminoácidos en TR. K103N fue la substitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislamientos virales de pacientes que experimentaron un rebote significativo en la carga viral durante estudios clínicos de efavirenz en combinación con indinavir o zidovudina + lamivudina. También se observaron sustituciones en las posiciones 100, 101, 108, 138, 188 ó 190 de TR, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. La sustitución de K103N no se observó en muestras de pacientes

9 obtenidas antes del tratamiento con efavirenz. El patrón de substituciones de aminoácidos en la TR, asociado con resistencia a efavirenz fue independiente de los demás medic amentos antivirales utilizados en combinación con efavirenz. Resistencia cruzada: Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina en cultivos celulares demostraron que la substitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres NNRTI. Dos de los tres aislamientos clínicos resistentes a delavirdina examinados resultaron tener resistencia cruzada a efavirenz y contenían la sustitución K103N. Un tercer aislamiento que contenía una sustitución en la posición 236 de la TR no tenía resistencia cruzada a efavirenz. Se evaluaron los aislamientos virales recuperados de PBMC (células mononucleares de sangre periférica) de pacientes enrolados en los estudios clínicos de efavirenz, que dieron muestras de fracaso al tratamiento (rebote de carga viral) para ver su susceptibilidad a los NNRTI. Trece aislamientos anteriormente caracterizados como resistentes a efavirenz resultaron también resistentes a nevirapina y delavirdina. Se observó que cinco de estos aislamientos resistentes a NNRTI tenían mutaciones K103N o una sustitución valina-a-isoleucina en la posición 108 (V108I) de la TR. Tres de los aislamientos virales de fracaso al tratamiento con efavirenz en los que se hicieron pruebas permanecieron sensibles a efavirenz en cultivo celular y también fueron sensibles a nevirapina y delavirdina. El potencial para resistencia cruzada entre efavirenz y los inhibidores de proteasa es bajo debido a los distintos objetivos de las enzimas participantes. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y NRTI es bajo debido a los diferentes lugares de fijación en el objetivo y al mecanismo de acción. Efectos farmacodinámicos Efavirenz no se ha estudiado en estudios controlados en pacientes que padecen VIH avanzado, es decir con recuentos de CD4 < 50 células/mm 3, o en pacientes tratados previamente con inhibidor de proteasa o con NNRTI (inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos). Se tiene una experiencia clínica limitada en estudios controlados con combinaciones que incluyen didanosina o zalcitabina. Los estudios sobre eficacia a largo plazo y seguridad actualmente están en curso. Los estudios clínicos controlados de hasta 24 semanas de duración con efavirenz en combinación con NRTI y/o inhibidores de proteasa han demostrado una reducción de la carga viral por debajo del límite de cuantificación del ensayo y un aumento de los linfocitos CD4 en pacientes infectados por VIH, tanto naive para el tratamiento antirretroviral, como previamente tratados con NRTI. En los Estudios 006, 020 y ACTG 364 la dosis de efavirenz fue de 600 mg una vez al día; la dosis de indinavir fue de mg cada 8 horas cuando se empleaba con efavirenz y de 800 mg cada 8 horas cuando se empleaba sin efavirenz. La dosis de nelfinavir fue de 750 mg administrado tres veces al día. En cada uno de estos estudios se emplearon las dosis normales de NRTI administradas cada 12 horas. Los resultados de eficacia se encuentran en la Tabla 2. En el análisis de porcentajes de respuesta (el no terminado equivale a fracaso [NC = F]), los pacientes que terminaron el estudio temprano por cualquier razón, o aquellos a los que les falto una medición del VIH-ARN, que estuvo precedida o seguida de una medición por encima del límite de cuantificación del ensayo, se consideró que tuvieron una medición de VIH-ARN superior a 50 o por encima de 400 copias/ml en los puntos de tiempo no medidos.

10 Tabla 2: Resultados de eficacia para los estudios 006, 020 y ACTG 364 Porcentajes de respuesta (NC=F**) Plasma VIH ARN < 400 copias/ml* < 50 copias/ml n % (95% C.I.**) % (95% C.I.) células/ mm 3 Cambio medio del recuento basal de células CD4 Número del estudio/regímenes de tratamiento** Estudio semanas EFV+ZDV+3TC (68, 82) 58 (50, 66) 128 (9,1) EFV+IDV (58, 73) 46 (38, 54) 134 (11,9) IDV+ZDV+3TC (48, 64) 43 (35, 52) 116 (10,6) (E.E.M.**) Estudio semanas EFV+IDV+NRTIs (53, 74) 54 (44, 65) 115 (11,7) IDV+NRTIs (41, 63) 36 (25, 46) 85 (14,4) Estudio ACTG semanas EFV+NFV+NRTIs (67, 89) (26,1) EFV+NRTIs (48, 72) (15,3) NFV+NRTIs (33, 58) (13,8) * < 500 copias/ml para ACTG 364 ** EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina, NRTI, inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos; NFV, nelfinavir; ---, no realizado; E.E.M., error estándar de la media; NC=F, no terminado=fracaso; I.C., intervalo de confianza. El estudio 006 evaluó a 450 pacientes no tratados anteriormente con inhibidores de proteasa, NNRTI o lamivudina. Este estudio se diseñó para ensayar la equivalencia de los regímenes. La superior proporción de interrupción prematura del tratamiento, como resultado de experiencias adversas en el grupo control de este estudio abierto, contribuyó a las diferencias en los porcentajes de respuesta. El estudio 020 evaluó a 184 pacientes que habían sido tratados con NRTI pero no con inhibidores de proteasa ni NNRTI. Se permitió a los médicos cambiar el régimen de NRTI de sus pacientes a su ingreso en el estudio. Los índices de respuesta fueron más altos entre los pacientes que cambiaron el régimen NRTI. El estudio ACTG 364 evaluó a 195 pacientes previamente tratados con NRTI pero no con inhibidores de proteasa ni NNRTI. Ensayo pediátrico: ACTG 382 es un estudio en curso de 57 pacientes pediátricos (3-16 años) previamente tratados con NRTI para caracterizar la farmacocinética, la actividad antiviral y la seguridad de efavirenz en combinación con nelfinavir (20-30 mg/kg tres veces al día ) y uno o más NRTI. La dosis inicial de efavirenz fue el equivalente de una dosis de 600 mg (ajustada a partir del tamaño corporal basado en el peso). El índice de respuesta, basado en el análisis NC = F del porcentaje de pacientes con VIH-ARN plasmático < 400 copias a las 20 semanas fue de 61%, (95%, I.C. 48, 74), y los recuentos medios de células CD4 aumentaron en 100 ± 37,5 células/mm 3 desde el recuento basal.

11 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción: Los picos de las concentraciones plasmáticas de efavirenz de 1,6-9,1 µm se lograron a las 5 horas tras la administración de dosis únicas orales de 100 mg a mg a voluntarios no infectados. Se observaron aumentos de C máx y AUC relacionados con las dosis, para dosis de hasta mg; los aumentos fueron inferiores a la proporción esperada, lo que sugiere que hay una absorción reducida a dosis más elevadas. El tiempo para el pico de las concentraciones plasmáticas (3-5 horas) no cambió tras la dosificación múltiple, y se alcanzaron concentraciones plasmáticas en equilibrio estacionario a los 6-7 días. En los pacientes infectados por VIH con concentraciones plasmáticas en equilibrio estacionario, las C máx, C mín y AUC medias fueron lineales con dosis diarias de 200 mg, 400 mg y 600 mg. En los pacientes que recibían 600 mg de efavirenz una vez al día, la C máx media en equilibrio estacionario plasmática estable fue de 12,9 µm, la C mín en equilibrio estacionario fue de 5,6 µm, y el AUC fue de 184 µm h. El efecto de los alimentos: En voluntarios no infectados, los alimentos de composición normal no modificaron de forma apreciable la biodisponibilidad de 100 mg de efavirenz administrado dos veces al día durante 10 días con las comidas. La biodisponibilidad relativa de una sola dosis de mg de efavirenz en voluntarios no infectados aumentó en un 50% tras la ingestión de una comida rica en grasas. Distribución: Efavirenz presenta una alta fijación (aproximadamente 99,5-99,75%) a proteínas plasmáticas humanas, en especial a albúmina. En los pacientes infectados por VIH-1 (N=9) que recibieron entre 200 y 600 mg de efavirenz una vez al día durante por lo menos un mes, las concentraciones en líquido cefalorraquídeo oscilaron entre 0,26 y 1,19 % (promedio 0,69%) de la correspondiente concentración plasmática. Esta proporción es aproximadamente 3 veces superior a la fracción de efavirenz no fijada (libre) a las proteínas en plasma. Biotransformación: Estudios en humanos y estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema de citocromo P450 a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isozimas responsables de metabolizar efavirenz, y que éste inhibía las isozimas 2C9, 2C19 y 3A4 de P450. En los estudios in vitro efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 sólo a concentraciones muy superiores a las conseguidas clínicamente. Se ha visto que efavirenz induce enzimas P450, cuyo resultado es la inducción de su propio metabolismo. En voluntarios no infectados, las dosis múltiples de mg al día durante 10 días produjeron una acumulación inferior a la prevista (22-42% más baja) y una vida media más corta de horas (vida media de la dosis única horas). Eliminación: Efavirenz posee una vida media relativamente larga de 52 a 76 horas tras dosis únicas y horas tras dosis múltiples. Aproximadamente un 14-34% de la dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar. En el único paciente estudiado que padecía trastornos hepáticos graves (Child Pugh Grado C), la vida media fue el doble, lo que indica que potencialmente podría acumularse en mayor grado. Farmacocinética pediátrica: En 48 pacientes pediátricos que recibieron el equivalente de una dosis de 600 mg de efavirenz (dosis ajustada del cálculo del tamaño corporal basado en el peso), la C máx en equilibrio estacionario fue de 14,2 µm, la C mín en equilibrio estacionario fue de 5,6 µm y el AUC fue 218 µm h. La farmacocinética de efavirenz en pacientes pediátricos fue similar a la de los adultos.

12 Sexo, raza, ancianos: La farmacocinética de efavirenz en los pacientes parece ser similar entre hombres y mujeres y entre los grupos raciales estudiados. Aunque los datos limitados sugieren que los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, no parecen ser menos tolerantes a efavirenz. No se han realizado estudios farmacocinéticos en ancianos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Se están realizando estudios de carcinogénesis a largo plazo en ratas y ratones. Efavirenz no fue mutagénico o clastogénico en ensayos de genotoxicidad convencionales. Efavirenz indujo reabsorciones fetales en ratas. Se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/recién nacidos de monos cynomolgus tratados con efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones de efavirenz en plasma similares a las observadas en humanos. Se observó anencefalia y anoftalmia unilateral en un feto, microoftalmia en otro y fisura palatina en un tercero. No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz. Se observaron aumentos en la actividad de ALT en monos cynomolgus tratados con efavirenz usando dosis que produjeron niveles de exposición similares a los observados en humanos. Se observó hiperplasia biliar mínima en cuatro de ocho monos cynomolgus tratados con efavirenz durante un año a una dosis que produjo valores medios de AUC aproximadamente 5veces superiores a los de los humanos que recibieron la dosis recomendada. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Laurilsulfato de sodio, lactosa monohidrato, estearato de magnesio y carboximetilalmidón de sodio (tipo A). La funda de la cápsula contiene como excipientes: gelatina, laurilsulfato de sodio, óxido de hierro amarillo (E172), bióxido de titanio (E171) y dióxido de sílice. Tinta de impresión: ácido carmínico (E120), indigotina (E132) y bióxido de titanio (E171). 6.2 Incompatibilidades No aplicable 6.3 Periodo de validez 24 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservación Ninguna especial. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Frasco de HDPE con tapón de polipropileno a prueba de niños. Frascos de 30 cápsulas duras. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación Ninguna especial.

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14 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN DuPont Pharmaceuticals Limited Wedgwood Way Stevenage Hertfordshire, SG1 4QN Reino Unido 8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS SUSTIVA 50 mg cápsulas duras, frasco de 30 cápsulas duras - EU/1/99/110/ FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Mayo FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Julio 1999

15 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO SUSTIVA 100 mg, cápsulas duras. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 100 mg de efavirenz. Para excipientes véase 6.1 Lista de excipientes 3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. Las cápsulas duras de 100 mg de SUSTIVA son blancas, impresas con SUSTIVA en el cuerpo y con 100 mg en la tapa. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas SUSTIVA está indicado en el tratamiento combinado antiviral de adultos, adolescentes y niños mayores de 3 años infectados por VIH-1. SUSTIVA no ha sido estudiado adecuadamente en pacientes que padecen VIH avanzado, es decir aquellos pacientes con recuentos de CD4 < 50 células/mm 3, o después del fracaso de regímenes conteniendo un inhibidor de proteasa (PI). Aunque no se ha documentado la resistencia cruzada de efavirenz con fármacos inhibidores de proteasa; hasta la fecha no existen datos suficientes sobre la eficacia del empleo posterior de la terapia de combinación basada en un inhibidor de proteasa, después del fracaso de regímenes conteniendo SUSTIVA. Para un resumen de la información clínica y farmacodinámica, véase 5.1 Propiedades farmacodinámicas: efectos farmacodinámicos. 4.2 Posología y forma de administración Tratamiento antirretroviral concomitante: SUSTIVA se administrará en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos). SUSTIVA puede tomarse con las comidas o fuera de ellas (véase 5.2 Propiedades farmacocinéticas: El efecto de los alimentos). Con el objeto de mejorar la tolerancia de las reacciones adversas del sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse durante las primeras dos a cuatro semanas de tratamiento, así como para los pacientes que sigan experimentando dichos síntomas (véase 4.8 Reacciones adversas). La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Adultos: La dosis recomendada de SUSTIVA en combinación con un inhibidor de proteasa y/o inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI) es de 600 mg por vía oral, una vez al día.

16 Adolescentes y niños (de 3 a 17 años): La dosis recomendada de SUSTIVA en combinación con un inhibidor de proteasa y/o NRTI para pacientes de 3 a 17 años de edad se describe en la Tabla 1. Las cápsulas duras de SUSTIVA deberán administrarse sólo a niños capaces de tragar cápsulas duras sin problemas. No se ha estudiado SUSTIVA en niños menores de 3 años o de peso inferior a 13 kg. Tabla 1 Dosis pediátrica para administrar una vez al día Peso corporal SUSTIVA kg Dosis (mg) 13 hasta < hasta < hasta < hasta < 32, ,5 hasta < Insuficiencia renal: No se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes que padecen insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo tanto debería ser mínimo el impacto de los trastornos renales sobre la eliminación de efavirenz (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Poblaciones especiales). Enfermedades hepáticas: Los pacientes con enfermedad hepática leve a moderada podrán ser tratados con precaución con 600 mg de efavirenz una vez al día. Los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente en caso de que ocurriesen reacciones adversas relacionadas con la dosis, especialmente síntomas del sistema nervioso (véase 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Poblaciones especiales). 4.3 Contraindicaciones SUSTIVA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa al principio activo y cualquiera de los excipientes. Efavirenz no deberá administrarse a pacientes con trastornos hepáticos graves (Child Pugh Grado C) (véase 5.2 Propiedades farmacocinéticas). Efavirenz no deberá administrarse conjuntamente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam o triazolam porque la competición de efavirenz por CYP3A4 podría producir inhibición del metabolismo y crear posibles efectos adversos graves y/o potencialmente mortales [por ejemplo arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria] (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Efavirenz no deberá utilizarse como único agente para el tratamiento de VIH ni añadirse como agente único a un régimen que fracasa. El tratamiento con efavirenz deberá iniciarse siempre en combinación con uno o más agentes antirretrovirales nuevos que el paciente no haya recibido con anterioridad. La elección de agentes antirretrovirales nuevos para ser utilizados en combinación con efavirenz deberá tener en cuenta la posibilidad de resistencia viral cruzada. Los virus resistentes aparecen rápidamente cuando se administra SUSTIVA como monoterapia. Cuando se prescriban medicamentos conjuntamente con SUSTIVA, los médicos deberán consultar el Resumen de las características del producto correspondiente. Se deberá informar a los pacientes que la terapia antirretroviral actual incluyendo efavirenz, no ha demostrado que prevenga el riesgo de transmisión de VIH a otras personas a través del contacto sexual o contaminación sanguínea. Se deberán continuar usando las precauciones apropiadas.

17 Si se interrumpe cualquier medicación antirretroviral de un régimen en combinación porque se sospecha intolerancia, se considerará muy en serio suspender simultáneamente toda medicación antirretroviral. La medicación antirretroviral se reanudará al mismo tiempo cuando se hayan resuelto los síntomas de intolerancia. Se desaconseja la monoterapia intermitente y la reintroducción secuencial de agentes antirretrovirales debido al posible aumento de la selección de virus resistentes. Erupción cutánea: En ensayos clínicos con efavirenz se ha descrito erupción de leve a moderada que generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz. La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue de 0,14%. Deberá suspenderse la administración de efavirenz a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. Si se suspende el tratamiento con efavirenz, se considerará también si conviene suspender el tratamiento con otros agentes antirretrovirales para evitar el desarrollo de virus resistentes (véase 4.8 Reacciones adversas). La erupción se ha descrito en 23 de 57 niños (40%) tratados con SUSTIVA y fue grave en cuatro pacientes. En los niños se puede considerar la profilaxis con antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz. Aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento con otros inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) debido a la erupción cutánea podrían presentar un mayor riesgo de desarrollar dicha erupción durante el tratamiento con efavirenz. Síntomas del sistema nervioso: Se han comunicado síntomas del sistema nervioso en estudios clínicos con efavirenz (véase 4.8 Reacciones adversas). Además, se han comunicado casos (aproximadamente 1-2 por mil pacientes tratados con efavirenz) de reacciones de tipo psicótico, como comportamiento delirante o inapropiado, sobre todo en pacientes con historial de enfermedad mental o abuso de drogas. Se han mencionado casos infrecuentes de depresión aguda grave (incluidos ideas/intentos de suicidio) tanto en los pacientes tratados con efavirenz como en los de control, especialmente en aquellos con un historial previo de depresión. Deberá aconsejarse a los pacientes que si experimentan dichos síntomas acudan inmediatamente al médico, pues quizá sea necesaria la suspensión de efavirenz. Poblaciones especiales: Debido al extenso metabolismo de efavirenz mediado por el citocromo P450 y a la experiencia clínica limitada en pacientes con disfunción hepática crónica, deberán tomarse precauciones a la hora de administrar efavirenz a pacientes con disfunción hepática leve a moderada. Se recomienda una dosis de 600 mg una vez al día. Los pacientes se monitorizarán cuidadosamente por si se producen efectos adversos relacionados con la dosis, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán pruebas de laboratorio para evaluar la afección hepática a intervalos periódicos (véase 4.2 Posología y método de administración). En pacientes en los que se sospecha o se conoce un historial de infección de hepatitis B ó C así como en pacientes tratados con otros medicamentos asociados a toxicidad hepática, se recomienda monitorizar las enzimas biliares. En pacientes con elevaciones persistentes de transaminasa sérica por encima de 5 veces el límite superior del rango normal, habrá que sopesar el beneficio de continuar el tratamiento con efavirenz frente a los riesgos desconocidos de toxicidad hepática significativa (véase 4.8 Reacciones adversas). No se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, en orina se excreta menos del 1% de una dosis de efavirenz sin alterar, de modo que el impacto de una disfunción renal en la eliminación de efavirenz deberá ser mínimo (véase 4.2 Posología y método de