ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1

2 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO VIRACEPT 50 mg/g Polvo para uso oral 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA VIRACEPT 50 mg/g Polvo para uso oral contiene 58,45 mg de nelfinavir mesilato, equivalente a 50 mg de nelfinavir (como base libre) por gramo de polvo. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para uso oral 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas VIRACEPT está indicado para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 con inmunodeficiencia avanzada o progresiva, en combinación con antirretrovirales análogos de nucleósidos. Se ha demostrado que las combinaciones de VIRACEPT con antirretrovirales análogos de nucleósidos reducen la carga viral en plasma y aumentan los recuentos de linfocitos CD4 circulantes. Se están realizando estudios para evaluar los beneficios clínicos de los regímenes en combinación. Ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas 4.2 Posología y forma de administración VIRACEPT 50 mg/g Polvo para uso oral debe ingerirse preferiblemente con los alimentos. Pacientes mayores de 13 años: Se recomienda VIRACEPT 250 mg Comprimidos para adultos y niños mayores (véase el Resumen de las características del producto de VIRACEPT 250 mg Comprimidos). La dosis recomendada de VIRACEPT 50 mg/g Polvo para uso oral es de 750 mg tres veces al día, para pacientes que no pueden tomar comprimidos. Pacientes de 2 a 13 años de edad: La dosis de inicio recomendada para niños es mg/kg por dosis, tres veces al día. Puede administrarse VIRACEPT Comprimidos, en vez de Polvo para uso oral, a niños que puedan tomar comprimidos (véase el Resumen de las características del producto de VIRACEPT Comprimidos). La dosis de VIRACEPT Polvo para uso oral recomendada para su administración a niños de 2 a 13 años de edad, tres veces al día, es como sigue: 2

3 Peso corporal Número de cucharadas kg de 1 g enrasadas de 7.5 a <8.5 4 de 8.5 a < de 10.5 a < 12 6 de 12 a < 14 7 de 14 a < 16 8 de 16 a < 18 9 de 18 a < El Polvo para uso oral puede mezclarse con agua, leche, leche artificial, soja enriquecida, leche de soja, suplementos dietéticos o budín. Se recomienda que una vez mezclado VIRACEPT 50 mg/g Polvo para uso oral con estos medios, se use antes de 6 horas. Los medios no recomendados para la administración, debido al sabor, son alimentos o zumos ácidos (p.ej. zumo de naranja, zumo de manzana o compota de manzana). No agregar agua a los frascos de VIRACEPT 50 mg/g Polvo para uso oral. La terapia con VIRACEPT debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH Alteración renal y hepática: Actualmente no se cuenta con datos específicos para este grupo de pacientes, por lo cual no se pueden hacer recomendaciones posológicas específicas. Nelfinavir se metaboliza y elimina principalmente a través del hígado. Se debe tener precaución cuando se administre VIRACEPT a pacientes con las funciones hepática y renal alteradas. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a nelfinavir o a cualquiera de los excipientes. VIRACEPT está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia. VIRACEPT no debe administrarse conjuntamente con medicamentos con índice terapéutico estrecho y que son substratos de la CYP3A4. La co-administración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y potencialmente dar lugar a acontecimientos adversos graves y/o con riesgo para la vida, tales como arritmias cardíacas (p.ej. terfenadina, astemizol, cisaprida, amiodarona, quinidina), sedación prolongada o depresión respiratoria (p.ej. triazolam, midazolam) u otros acontecimientos (p.ej., ergo derivados). VIRACEPT no debe administrarse junto con rifampicina. La rifampicina reduce el AUC del nelfinavir en aproximadamente un 82%. Véase también sección Advertencias y precauciones especiales de empleo Se debe tener precaución cuando se administre VIRACEPT a pacientes con las funciones hepática y renal alteradas (véase sección 4.2). 3

4 No se han establecido la seguridad y la actividad de nelfinavir en niños menores de 2 años. Se recomienda precaución siempre que se co-administre VIRACEPT con medicamentos que son inductores o inhibidores y/o sustratos de la CYP3A4; tales combinaciones pueden requerir un ajuste de dosis (véanse también secciones 4.3, 4.5 y 4.8) VIRACEPT 50 mg/g Polvo para uso oral contiene aspartamo como agente edulcorante. El apartamo es una fuente de fenilalanina y, por tanto, puede no ser adecuado para personas con fenilcetonuria. Se han comunicado nuevos comienzos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían inhibidores de la proteasa. En algunos de estos casos la hiperglucemia fue grave y en algunos casos asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban condiciones médicas confusas, algunos de ellos necesitaron tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia. Se han dado casos de aumentos de hemorragia que incluyen hemartrosis y hematomas de piel espontáneos, en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos comunicados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o se reinstauró en caso de que se hubiera suspendido. Se ha propuesto una relación de causalidad aunque se desconoce el mecanismo de acción. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser informados acerca de la posibilidad de aumento de hemorragias. Los pacientes deben ser informados de que VIRACEPT no cura la infección por VIH, por lo que pueden continuar contrayendo infecciones y otras enfermedades asociadas a la enfermedad 4

5 causada por VIH, y que VIRACEPT no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión de la enfermedad causada por VIH a través del contacto sexual o por contaminación de la sangre. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Nelfinavir se metaboliza, parcialmente, a través del sistema de citocromo P450 3A (CYP3A). Se debe tener precaución cuando se co-administren medicamentos que inducen la CYP3A o medicamentos potencialmente tóxicos que son metabolizados por la CYP3A. En base a los datos in vitro, es improbable que nelfinavir inhiba otras isoformas de citocromo P450 a concentraciones dentro del rango terapéutico. Otros antirretrovirales: no se han observado interacciones clínicamente significativas entre nelfinavir y los análogos de nucleósidos (específicamente zidovudina más lamivudina, estavudina y estavudina más didanosina). Actualmente, no hay evidencia de una eficacia inadecuada de la zidovudina en el SNC que pudiera estar asociada con una ligera reducción de los niveles plasmáticos de zidovudina cuando se co-administra con VIRACEPT. Como se recomienda que la didanosina se administre con el estómago vacío, VIRACEPT debe administrarse (con alimentos) una hora después o más de 2 horas antes de administrarse la didanosina. Ritonavir: la administración de una dosis única de 750 mg de VIRACEPT seguida de 3 dosis de 500 mg de ritonavir dos veces al día, causó un aumento del 152% en el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo (AUC) de nelfinavir, y un aumento del 156% en la vida media de eliminación de nelfinavir. La administración de una dosis única de 500 mg de ritonavir a continuación de seis dosis de 750 mg de VIRACEPT, tres veces al día, produjeron un aumento mínimo del AUC del ritonavir (8%). No se ha establecido la seguridad de esta combinación. Indinavir: la administración de una dosis única de 750 mg de VIRACEPT después de 800 mg de indinavir, cada 8 horas, durante 7 días, dio lugar a un aumento del 83% en el AUC de nelfinavir y a un aumento del 22% en la vida media de eliminación de nelfinavir. La administración de una dosis única de 800 mg de indinavir después de 750 mg de VIRACEPT, tres veces al día, durante 7 días, dio lugar a un aumento del 51% en el AUC de indinavir, con un aumento de cinco veces en las concentraciones mínimas medidas a las 8 horas, pero ningún aumento en las concentraciones máximas. No se ha establecido la seguridad de esta combinación. Saquinavir cápsulas de gelatina blanda: la administración de una dosis única de 750 mg de VIRACEPT después de 1200 mg de saquinavir cápsulas de gelatina blanda, tres veces al día, durante 4 días, dio lugar a un aumento del 30% en el AUC de nelfinavir. La administración de una dosis única de 1200 mg de saquinavir cápsulas de gelatina blanda después de 750 mg de VIRACEPT tres veces al día, durante 4 días, dio lugar a un aumento del 392% en el AUC de saquinavir. Inductores metabólicos de enzimas: la rifampicina reduce los valores del AUC de nelfinavir en un 82%. Otros inductores potentes de la CYP3A (p. ej., fenobarbital, fenitoína, carbamacepina) también pueden reducir las concentraciones plasmáticas de nelfinavir. Si el tratamiento con tales medicamentos está justificado, el médico debe considerar el uso de alternativas cuando el paciente esté tomando VIRACEPT. La co-administración de VIRACEPT y rifabutina causa una reducción del 32% en el AUC de nelfinavir y un aumento de aproximadamente un 200% en el AUC de rifabutina (véase 5

6 también Sección 4.4). Cuando se co-administran VIRACEPT y rifabutina, es necesario reducir la posología de esta última a la mitad de la dosis normal. Inhibidores metabólicos de enzimas: la co-administración de VIRACEPT y un inhibidor potente de la CYP3A, ketoconazol, dio lugar a un aumento del 35% del AUC del nelfinavir. Este cambio no se considera clínicamente significativo y no es necesario ajustar la dosis cuando se co-administran ketoconazol y VIRACEPT. Considerando los perfiles metabólicos, no se espera que ocurran interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con otros inhibidores específicos de la CYP3A (p.ej. fluconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina); sin embargo no se puede excluir esta posibilidad. Otras interacciones potenciales: VIRACEPT aumenta las concentraciones plasmáticas de terfenadina; por consiguiente, VIRACEPT no debe administrarse conjuntamente con terfenadina debido al potencial de arritmias cardíacas graves y/o con riesgo para la vida. Como es probable que ocurran interacciones similares con astemizol y cisaprida, VIRACEPT tampoco debe administrarse conjuntamente con estos fármacos. Aunque no se han hecho estudios específicos, los sedantes potentes metabolizados por la CYP3A, tales como triazolam o midazolam, no deben co-administrarse con VIRACEPT debido al potencial de sedación prolongada. En el caso de otros compuestos que son sustratos de la CYP3A (p.ej. los bloqueadores de los canales de calcio), las concentraciones plasmáticas pueden elevarse cuando estos compuestos se co-administran con VIRACEPT; por lo tanto, se debería controlar a los pacientes para detectar cualquier toxicidad asociada a tales medicamentos. Anticonceptivos orales: la administración de 750 mg de VIRACEPT tres veces al día y un anticonceptivo oral de combinación que incluye 0,4 mg de noretindrona y 35 µg de 17 α- etinilestradiol durante 7 días, causó en el AUC reducciones del 47% en el etinilestradiol y del 18% en la noretindrona. Se deberían considerar medidas anticonceptivas alternativas. 4.6 Embarazo y lactancia En los estudios de toxicidad reproductiva animal realizados en ratas no se observaron efectos adversos relacionados con el tratamiento, a dosis que proporcionaban una exposición sistémica comparable a la observada con la dosis clínica. Se carece de experiencia clínica en mujeres embarazadas. Hasta que se disponga de datos adicionales, la administración de VIRACEPT durante el embarazo se realizará únicamente después de haberse considerado detenidamente. Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no comiencen la lactancia bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH. Los estudios en ratas lactantes demostraron que nelfinavir se excreta en la leche materna. No hay datos disponibles sobre la excreción de nelfinavir en la leche materna humana. Se debe advertir a las madres que interrumpan la lactancia si están siendo tratadas con VIRACEPT. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No hay indicaciones de que VIRACEPT afecte a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas La seguridad de VIRACEPT se estudió en ensayos clínicos controlados con más de 800 pacientes, de los cuales más de la mitad recibieron dosis de 750 mg tres veces al día bien solo o en combinación con análogos de nucleósidos. Unos 4000 pacientes 13 años en los 6

7 programas de amplio acceso (expanded access programmes) recibieron VIRACEPT a una dosis de 750 mg, tres veces al día. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve. El efecto adverso comunicado con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron VIRACEPT fue diarrea. Los acontecimientos adversos de intensidad de moderada a grave, ocurridos durante los dos estudios doble-ciego en fase III, considerados por los investigadores como al menos posiblemente relacionados con VIRACEPT o con una relación desconocida, registrados en 2% de los pacientes tratados con la dosis de 750 mg de VIRACEPT, tres veces al día (n=200), en combinación con análogos de nucleósidos (durante 24 semanas), incluyeron las siguientes reacciones adversas: diarrea (25,9%), flatulencia (2,5%), náuseas (4,5%), y erupción cutánea (3,0%). En los mismos estudios, las anomalías de laboratorio clínico destacadas (cambio de grado 0 a grado 3 ó 4, o cambio de grado 1 a grado 4), comunicadas en 2% de los pacientes tratados con 750 mg de VIRACEPT, tres veces al día, (durante 24 semanas), incluyeron: aumento de la creatina quinasa (3,9%) y disminución de neutrófilos (4,5%), Se dio un aumento destacado de las transaminasas en menos de un 2% de los pacientes tratados con VIRACEPT a la dosis recomendada y en algunos casos acompañado de signos y síntomas clínicos de hepatitis aguda. Algunos de estos pacientes estaban identificados como portadores crónicos de los virus de la hepatitis B y/o C. No hubo diferencias significativas en los acontecimientos adversos comunicados por pacientes tratados con VIRACEPT frente a los grupos control con zidovudina mas lamivudina o estavudina sola, a excepción de diarrea 4.9 Sobredosificación La experiencia humana de sobredosificación aguda con VIRACEPT es limitada. No existe un antídoto específico para la sobredosificación con VIRACEPT. Si está indicado, la eliminación del nelfinavir no absorbido debe realizarse mediante emesis o lavado gástrico. Para ayudar a extraer el nelfinavir no absorbido puede administrarse también carbón activado. Es improbable, extraer de la sangre una proporción significativa del mismo mediante diálisis debido a la alta unión a proteínas que presenta el nelfinavir. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: agente antiviral, código ATC J05 E04. Mecanismo de acción: la proteasa del VIH es una enzima necesaria para la rotura proteolítica de los precursores de poliproteína viral en proteínas individuales halladas en el VIH infeccioso. La división de estas poliproteínas virales es esencial para la maduración del virus infeccioso. Nelfinavir se une reversiblemente a la parte activa de la proteasa del VIH e impide la división de las poliproteínas, dando lugar a la formación de partículas virales inmaduras, no infecciosas. Actividad antiviral in vitro: se ha demostrado la actividad antiviral de nelfinavir in vitro en líneas celulares linfoblastoides, linfocitos de sangre periférica y monocitos/macrófagos, tanto en infecciones agudas como crónicas del VIH. Se demostró que nelfinavir era activo frente a un amplio espectro de cepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH-1 y del VIH-2 cepa ROD. La CE 95 (concentración eficaz en un 95%) de nelfinavir, varió de 7 a 111 nm (media de 58 nm). Nelfinavir demostró efectos entre aditivos y sinérgicos frente al VIH en 7

8 combinación con los inhibidores de la transcriptasa inversa, zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddi), zalcitabina (ddc) y estavudina (d4t), sin aumentar la citotoxicidad. Resistencia: se han seleccionado, in vitro, aislados de VIH con sensibilidad reducida a nelfinavir. El análisis genotípico de una variante, que mostró una disminución de nueve veces en la sensibilidad, reveló una única sustitución de un ácido aspártico (D) por una asparagina (N) en la proteasa del VIH, en el residuo del aminoácido 30 (D30N). También se evaluaron los cambios genotípicos en los genes de proteasa del VIH obtenidos de 58 pacientes reclutados en estudios de fase I/II. En concordancia con los resultados in vitro, el cambio predominante observado fue la sustitución de D30N. Esta sustitución se mantuvo en un subgrupo de estos pacientes, que fue observado durante 44 semanas. Las mutaciones descritas para otros inhibidores de la proteasa o nunca se observaron (G48V, V82F/T, I84V) o se observaron sólo en raras ocasiones (3 de 55 pacientes) (L90M). En los estudios de referencia, se realizaron análisis de secuencia sobre los genes de la proteasa obtenidos a las 16 semanas a partir de pacientes seleccionados al azar, que recibieron nelfinavir solo (n=64) o en combinación con ZDV y 3TC (n=49). La incidencia de resistencia genotípica al nelfinavir se redujo a las 16 semanas significativamente, cuando nelfinavir se usó en combinación con ZDV y 3TC (6%), en comparación con la monoterapia (56%). Resistencia cruzada a otros agentes antivirales: es improbable que ocurra una resistencia cruzada entre nelfinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa, ya que las enzimas diana afectadas son diferentes. Los aislados de VIH resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y no nucleósidos, in vitro permanecen sensibles a nelfinavir. Se ha estudiado el potencial de resistencia cruzada del VIH entre nelfinavir y otros inhibidores de la proteasa. Seis aislados clínicos con la sustitución D30N no mostraron in vitro cambios en la sensibilidad a saquinavir, ritonavir, indinavir o I41W94. Se confirmó esta ausencia de resistencia cruzada con un virus recombinante de VIH que contenía la sustitución D30N; el virus recombinante mostró una sensibilidad reducida a nelfinavir, sin embargo conservaba íntegra la sensibilidad a los otros inhibidores de la proteasa. Además, en pacientes tratados previamente con ritonavir, indinavir y/o saquinavir, cinco de los catorce aislados clínicos con sensibilidad reducida a uno o más de estos inhibidores de la proteasa fueron sensibles al nelfinavir. Datos clínicos farmacodinámicos: se ha documentado que el tratamiento con nelfinavir solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales reduce la carga viral y aumenta los recuentos de células CD4 en pacientes seropositivos VIH-1. En varios estudios en que participaron pacientes infectados por el VIH-1 se evaluaron los efectos de nelfinavir (solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, el recuento de células CD4 y el ARN viral. La combinación de 750 mg de VIRACEPT, tres veces al día, con uno o más análogos de nucleósidos se asoció consistentemente con los descensos de la media del ARN plasmático del VIH en exceso de 1 log 10 copias/ml y con los aumentos de la media del recuento de células CD4 de células/mm 3, los cuales se mantuvieron durante 24 semanas por lo menos. Los descensos en el ARN del VIH observados con VIRACEPT en monoterapia fueron menos pronunciados y de menor duración. En un estudio de 297 pacientes VIH-1 seropositivos tratados con zidovudina y lamivudina más VIRACEPT (a 2 dosis diferentes) o con zidovudina y lamivudina sola, el descenso medio en plasma del ARN del VIH a las 24 semanas fue del 2,15 log 10 en pacientes que recibían tratamiento en combinación con VIRACEPT, 750 mg tres veces al día, comparado con el 1,54 log 10 en pacientes tratados solo con zidovudina y lamivudina. A las 24 semanas, el porcentaje de pacientes cuyos niveles en plasma del ARN del VIH habían descendido por 8

9 debajo del límite de detección del ensayo (<500 copias / ml) fue del 81% en el grupo tratado con VIRACEPT, 750 mg tres veces al día, más zidovudina y lamivudina, y del 18% en el grupo tratado zidovudina y lamivudina. La media del recuento de células CD4 a las 24 semanas se vio aumentada en aproximadamente 108 células/mm 3 en el grupo tratado con VIRACEPT, 750 mg tres veces al día, más zidovudina y lamivudina, y en aproximadamente 81 células/mm 3 en el tratado con zidovudina y lamivudina. A las 48 semanas, aproximadamente el 80% de los pacientes tratados con VIRACEPT, 750 mg tres veces al día, más zidovudina y lamivudina permanecieron por debajo del nivel de detección del ensayo; en este grupo los recuentos de células CD4 aumentaron más de 170 células/mm 3 a las 48 semanas. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Las propiedades farmacocinéticas de nelfinavir han sido evaluadas en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH. No se observaron diferencias sustanciales entre los voluntarios sanos y los pacientes infectados por el VIH. Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas de nelfinavir se alcanzaron, generalmente, entre las 2 y las 4 horas después de la administración de dosis orales individuales o múltiples de 500 a 750 mg (de dos a tres comprimidos de 250 mg), con alimentos. Después de dosis múltiples de 750 mg cada 8 horas durante 28 días (estado de equilibrio), las concentraciones plasmáticas máximas (C máx ) fueron de un promedio de 3-4 µg/ml y las concentraciones plasmáticas previas a la dosis siguiente (mínimas) fueron de 1-3 µg/ml. Después de dosis únicas, se observó en las concentraciones plasmáticas de nelfinavir un aumento mayor que el proporcional a la dosis ; sin embargo, esto no se observó después de dosis múltiples. La biodisponibilidad absoluta no ha sido determinada. Efecto de los alimentos sobre la absorción gastrointestinal: las concentraciones plasmáticas máximas y el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo, fueron consistentemente de 2 a 3 veces mayores cuando la administración se hizo con alimentos que cuando se hizo en ayunas. El aumento en las concentraciones plasmáticas con los alimentos fue independiente del contenido en grasa de las comidas. Distribución: tanto en animales como en humanos, los volúmenes de distribución calculados (2-7 l/kg) excedieron el agua corporal total, lo que sugiriere una penetración extensa de nelfinavir en los tejidos. Aunque no se han llevado a cabo estudios en humanos, los estudios con una dosis única de 50 mg/kg de nelfinavir-c 14 en ratas demostraron que las concentraciones en el cerebro eran menores que en otros tejidos, pero excedían la CE 95 para la actividad antiviral in vitro. El nelfinavir en suero presenta una alta unión a proteínas ( 98%). Metabolismo después de una dosis oral única de 750 mg de nelfinavir-c 14 el 82-86% de la radiactividad plasmática total correspondía a nelfinavir inalterado. Se encontró en plasma un metabolito oxidativo principal y varios secundarios. El metabolito oxidativo principal presentó in vitro una actividad antiviral igual a la del fármaco de origen. Los niveles plásmaticos de este metabolito fueron aproximadamente del 25% de la concentración total plasmática relacionada con nelfinavir. In vitro, isoformas múltiples de citocromo P-450, entre ellas CYP3A, CYP2C19/C9 y CYP2D6, son responsables del metabolismo de nelfinavir. 9

10 Eliminación: los valores estimados del aclaramiento oral después de dosis individuales (24-33 l/hora) y múltiples (26-61 l/hora) indican que nelfinavir presenta una biodisponibilidad hepática entre media y alta. La vida media terminal en plasma fue generalmente de 3,5 a 5 horas. La mayor parte (87%) de una dosis oral de 750 mg, que contenía nelfinavir-c 14, se recuperó en las heces; la radiactividad fecal total comprendió nelfinavir (22%) y numerosos metabolitos oxidativos (78%). Solamente el 1-2% de la dosis se recuperó en la orina, siendo el nelfinavir inalterado el componente principal. Farmacocinética en niños y pacientes ancianos: El aclaramiento de nelfinavir, administrado por vía oral, en niños de 2 a 13 años de edad es aproximadamente de 2 a 3 veces mayor que en adultos, con una gran variabilidad entre los pacientes. La administración de VIRACEPT Polvo para uso oral o Comprimidos con los alimentos, a una dosis de aproximadamente mg/kg tres veces al día, alcanza concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio similares a las de los pacientes adultos que reciben 750 mg tres veces al día. No existen datos disponibles en pacientes ancianos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda y crónica: se llevaron a cabo estudios de toxicidad oral aguda y crónica en ratones (500 mg/kg/día), ratas (hasta mg/kg/día) y monos (hasta 800 mg/kg/día). En las ratas hubo un aumento en el peso del hígado e hipertrofia tiroidea folículo-celular relacionada con la dosis. En los monos se observó pérdida de peso y una desmejora física general, junto con evidencia general de toxicidad gastrointestinal. Mutagénesis: los estudios in vitro e in vivo, con y sin activación metabólica, han demostrado que nelfinavir no presenta actividad mutagénica ni genotóxica. Carcinogénesis: no se han completado los estudios de carcinogénesis con nelfinavir. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes El Polvo para uso oral contiene celulosa microcristalina, maltodextrina, fosfato potásico dibásico, crospovidona, hidroxipropil metilcelulosa, aspartamo (E951), palmitato de sacarosa y aromas naturales y artificiales. 6.2 Incompatibilidades VIRACEPT Polvo para uso oral no debe mezclasre con sustancias ácidas debido al sabor (véase sección 4.2). 6.3 Período de validez 12 meses 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en el envase original, a una temperatura entre 15-30º C 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente 10

11 VIRACEPT 50 mg/g Polvo para uso oral se comercializa en frascos de plástico, que contienen 144 gramos de polvo oral, con una cuchara de poliestireno de 1 gramo. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (en su caso) No corresponde. 11

12 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Reino Unido 8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 12

13 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO VIRACEPT 250 mg Comprimidos 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA VIRACEPT 250 mg Comprimidos contiene 292,25 mg de nelfinavir mesilato, equivalente a 250 mg de nelfinavir (como base libre). 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas VIRACEPT está indicado para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 con inmunodeficiencia avanzada o progresiva, en combinación con antirretrovirales análogos de nucleósidos. Se ha demostrado que las combinaciones de VIRACEPT con antirretrovirales análogos de nucleósidos reducen la carga viral en plasma y aumentan los recuentos de linfocitos CD4 circulantes. Se están realizando estudios para evaluar los beneficios clínicos de los regímenes en combinación. Ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas 4.2 Posología y forma de administración Los comprimidos de VIRACEPT se administran por vía oral y deben ingerirse con los alimentos. Pacientes mayores de 13 años: La posología recomendada de VIRACEPT Comprimidos es de 750 mg (tres comprimidos de 250 mg) tres veces al día, por vía oral. Pacientes de 2 a 13 años de edad: La dosis de inicio recomendada para niños es de 25 a 30 mg/kg de peso corporal por dosis, administrada tres veces al día. Para los niños que no pueden tomar comprimidos, puede administrarse VIRACEPT Polvo para uso oral (véase el Resumen de las características del producto de VIRACEPT Polvo para uso oral). La dosis de VIRACEPT Comprimidos recomendada para su administración a niños de 2 a 13 años de edad, tres veces al día, es como sigue: Peso corporal Número de kg comprimidos * de 18 a <

14 * Véase el Resumen de las características del producto de VIRACEPT Polvo para uso oral para pacientes con un peso corporal inferior a 18 kg. La terapia con VIRACEPT debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH Alteración renal y hepática: Actualmente no se cuenta con datos específicos para este grupo de pacientes, por lo cual no se pueden hacer recomendaciones posológicas específicas. Nelfinavir se metaboliza y elimina principalmente a través del hígado. Se debe tener precaución cuando se administre VIRACEPT a pacientes con las funciones hepática y renal alteradas. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a nelfinavir o a cualquiera de los excipientes. VIRACEPT está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia. VIRACEPT no debe administrarse conjuntamente con medicamentos con índice terapéutico estrecho y que son substratos de la CYP3A4. La co-administración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y potencialmente dar lugar a acontecimientos adversos graves y/o con riesgo para la vida, tales como arritmias cardíacas (p.ej., terfenadina, astemizol, cisaprida, amiodarona, quinidina), sedación prolongada o depresión respiratoria (p.ej., triazolam, midazolam), u otros acontecimientos (p.ej., ergo derivados). VIRACEPT no debe administrarse junto con rifampicina. La rifampicina reduce el AUC del nelfinavir en aproximadamente un 82%. Véase también sección Advertencias y precauciones especiales de empleo Se debe tener precaución cuando se administre VIRACEPT a pacientes con las funciones hepática y renal alteradas (véase sección 4.2). No se han establecido la seguridad y la actividad de nelfinavir en niños menores de 2 años. Se recomienda precaución siempre que se co-administre VIRACEPT con medicamentos que son inductores o inhibidores y/o sustratos de la CYP3A4; tales combinaciones pueden requerir un ajuste de dosis (véanse también secciones 4.3, 4.5 y 4.8) Se han comunicado nuevos comienzos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían inhibidores de la proteasa. En algunos de estos casos la hiperglucemia fue grave y en algunos casos asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban condiciones médicas confusas, algunos de ellos necesitaron tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia. Se han dado casos de aumentos de hemorragia que incluyen hemartrosis y hematomas de piel espontáneos, en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos comunicados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o se reinstauró en caso de que se hubiera suspendido. Se ha propuesto una relación de causalidad, aunque se 14

15 desconoce el mecanismo de acción. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser informados acerca de la posibilidad de aumento de hemorragias. Los pacientes deben ser informados de que VIRACEPT no cura la infección por VIH, por lo que pueden continuar contrayendo infecciones y otras enfermedades asociadas a la enfermedad causada por VIH, y que VIRACEPT no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión de la enfermedad causada por VIH a través del contacto sexual o por contaminación de la sangre. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Nelfinavir se metaboliza, parcialmente, a través del sistema de citocromo P450 3A (CYP3A). Se debe tener precaución cuando se co-administren medicamentos que inducen la CYP3A o medicamentos potencialmente tóxicos que son metabolizados por la CYP3A. En base a los datos in vitro, es improbable que nelfinavir inhiba otras isoformas de citocromo P450 a concentraciones dentro del rango terapéutico. Otros antirretrovirales: no se han observado interacciones clínicamente significativas entre nelfinavir y los análogos de nucleósidos (específicamente zidovudina más lamivudina, estavudina y estavudina más didanosina). Actualmente, no hay evidencia de una eficacia inadecuada de la zidovudina en el SNC que pudiera estar asociada con una ligera reducción de los niveles plasmáticos de zidovudina cuando se co-administra con VIRACEPT. Como se recomienda que la didanosina se administre con el estómago vacío, VIRACEPT debe administrarse (con alimentos) una hora después o más de 2 horas antes de administrarse la didanosina. Ritonavir: la administración de una dosis única de 750 mg de VIRACEPT seguida de 3 dosis de 500 mg de ritonavir, dos veces al día, causó un aumento del 152% en el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo (AUC) de nelfinavir, y un aumento del 156% en la vida media de eliminación de nelfinavir. La administración de una dosis única de 500 mg de ritonavir a continuación de seis dosis de 750 mg de VIRACEPT, tres veces al día, produjeron un aumento mínimo del AUC del ritonavir (8%). No se ha establecido la seguridad de esta combinación. Indinavir: la administración de una dosis única de 750 mg de VIRACEPT después de 800 mg de indinavir, cada 8 horas, durante 7 días, dio lugar a un aumento del 83% en el AUC de nelfinavir y a un aumento del 22% en la vida media de eliminación de nelfinavir. La administración de una dosis única de 800 mg de indinavir después de 750 mg de VIRACEPT, tres veces al día durante 7 días, dio lugar a un aumento del 51% en el AUC de indinavir, con un aumento de cinco veces en las concentraciones mínimas medidas a las 8 horas, pero ningún aumento en las concentraciones máximas. No se ha establecido la seguridad de esta combinación. Saquinavir, cápsulas de gelatina blanda: la administración de una dosis única de 750 mg de VIRACEPT después de 1200 mg de saquinavir cápsulas de gelatina blanda, tres veces al día, durante 4 días, dio lugar a un aumento del 30% en el AUC de nelfinavir. La administración de una dosis única de 1200 mg de saquinavir cápsulas de gelatina blanda después de 750 mg de VIRACEPT tres veces al día, durante 4 días, dio lugar a un aumento del 392% en el AUC de saquinavir. Inductores metabólicos de enzimas: la rifampicina reduce los valores del AUC de nelfinavir en un 82%. Otros inductores potentes de la CYP3A (p. ej., fenobarbital, fenitoína, carbamacepina) también pueden reducir las concentraciones plasmáticas de nelfinavir. Si el 15

16 tratamiento con tales medicamentos está justificado, el médico debe considerar el uso de alternativas cuando el paciente esté tomando VIRACEPT. La co-administración de VIRACEPT y rifabutina causa una reducción del 32% en el AUC de nelfinavir y un aumento de aproximadamente un 200% en el AUC de rifabutina (véase también Sección 4.4). Cuando se co-administran VIRACEPT y rifabutina, es necesario reducir la posología de esta última a la mitad de la dosis normal. Inhibidores metabólicos de enzimas: la co-administración de VIRACEPT y un inhibidor potente de la CYP3A, ketoconazol, dio lugar a un aumento del 35% del AUC del nelfinavir. Este cambio no se considera clínicamente significativo y no es necesario ajustar la dosis cuando se co-administran ketoconazol y VIRACEPT. Considerando los perfiles metabólicos, no se espera que ocurran interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con otros inhibidores específicos de la CYP3A (p.ej. fluconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina); sin embargo no se puede excluir esta posibilidad. Otras interacciones potenciales: VIRACEPT aumenta las concentraciones plasmáticas de terfenadina; por consiguiente, VIRACEPT no debe administrarse conjuntamente con terfenadina debido al potencial de arritmias cardíacas graves y/o con riesgo para la vida. Como es probable que ocurran interacciones similares con astemizol y cisaprida, VIRACEPT tampoco debe administrarse conjuntamente con estos fármacos. Aunque no se han hecho estudios específicos, los sedantes potentes metabolizados por la CYP3A, tales como triazolam o midazolam, no deben co-administrarse con VIRACEPT debido al potencial de sedación prolongada. En el caso de otros compuestos que son sustratos de la CYP3A (p.ej. los bloqueadores de los canales de calcio), las concentraciones plasmáticas pueden elevarse cuando estos compuestos se co-administran con VIRACEPT; por lo tanto, se debería controlar a los pacientes para detectar cualquier toxicidad asociada a tales medicamentos. Anticonceptivos orales: la administración de 750 mg de VIRACEPT tres veces al día y un anticonceptivo oral de combinación que incluye 0,4 mg de noretindrona y 35 µg de 17 α- etinilestradiol durante 7 días, causó en el AUC reducciones del 47% en el etinilestradiol y del 18% en la noretindrona. Se deberían considerar medidas anticonceptivas alternativas. 16

17 4.6 Embarazo y lactancia En los estudios de toxicidad reproductiva animal realizados en ratas no se observaron efectos adversos relacionados con el tratamiento, a dosis que proporcionaban una exposición sistémica comparable a la observada con la dosis clínica. Se carece de experiencia clínica en mujeres embarazadas. Hasta que se disponga de datos adicionales, la administración de VIRACEPT durante el embarazo se realizará únicamente después de haberse considerado detenidamente. Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no comiencen la lactancia bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH. Los estudios en ratas lactantes demostraron que nelfinavir se excreta en la leche materna. No hay datos disponibles sobre la excreción de nelfinavir en la leche materna humana. Se debe advertir a las madres que interrumpan la lactancia si están siendo tratadas con VIRACEPT. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No hay indicaciones de que VIRACEPT afecte a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas La seguridad de VIRACEPT se estudió en ensayos clínicos controlados con más de 800 pacientes, de los cuales más de la mitad recibieron dosis de 750 mg tres veces al día, bien solo o en combinación con análogos de nucleósidos. Unos 4000 pacientes 13 años en los programas de amplio acceso (expanded access programmes) recibieron VIRACEPT a una dosis de 750 mg, tres veces al día. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve. El efecto adverso comunicado con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron VIRACEPT fue diarrea. Los acontecimientos adversos de intensidad de moderada a grave, ocurridos durante los dos estudios doble-ciego en fase III, considerados por los investigadores como al menos posiblemente relacionados con VIRACEPT o con una relación desconocida, registrados en 2% de los pacientes tratados con la dosis de 750 mg de VIRACEPT, tres veces al día (n=200), en combinación con análogos de nucleósidos (durante 24 semanas), incluyeron las siguientes reacciones adversas: diarrea (25,9%), flatulencia (2,5%), náuseas (4,5%), y erupción cutánea (3,0%). En los mismos estudios, las anomalías de laboratorio clínico destacadas (cambio de grado 0 a grado 3 ó 4, o cambio de grado 1 a grado 4), comunicadas en 2% de los pacientes tratados con 750 mg de VIRACEPT, tres veces al día, (durante 24 semanas), incluyeron: aumento de la creatina quinasa (3,9%) y disminución de neutrófilos (4,5%). Se dio un aumento destacado de las transaminasas en menos de un 2% de los pacientes tratados con VIRACEPT a la dosis recomendada y en algunos casos acompañado de signos y síntomas clínicos de hepatitis aguda. Algunos de estos pacientes estaban identificados como portadores crónicos de los virus de la hepatitis B y/o C. No hubo diferencias significativas en los acontecimientos adversos comunicados por pacientes tratados con VIRACEPT frente a los grupos control con zidovudina mas lamivudina o estavudina sola, a excepción de diarrea 4.9 Sobredosificación La experiencia humana de sobredosificación aguda con VIRACEPT es limitada. No existe un antídoto específico para la sobredosificación con VIRACEPT. Si está indicado, la eliminación del nelfinavir no absorbido debe realizarse mediante emesis o lavado gástrico. 17

18 Para ayudar a extraer el nelfinavir no absorbido puede administrarse también carbón activado. Es improbable extraer de la sangre una proporción significativa del mismo mediante diálisis debido a la alta unión a proteínas que presenta el nelfinavir. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: agente antiviral, código ATC J05A E04 Mecanismo de acción: la proteasa del VIH es una enzima necesaria para la rotura proteolítica de los precursores de poliproteína viral en proteínas individuales halladas en el VIH infeccioso. La división de estas poliproteínas virales es esencial para la maduración del virus infeccioso. Nelfinavir se une reversiblemente a la parte activa de la proteasa del VIH e impide la división de las poliproteínas, dando lugar a la formación de partículas virales inmaduras, no infecciosas. Actividad antiviral in vitro: se ha demostrado la actividad antiviral de nelfinavir in vitro en líneas celulares linfoblastoides, linfocitos de sangre periférica y monocitos/macrófagos, tanto en infecciones agudas como crónicas del VIH. Se demostró que nelfinavir era activo frente a un amplio espectro de cepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH-1 y del VIH-2 cepa ROD. La CE 95 (concentración eficaz en un 95%) de nelfinavir, varió de 7 a 111 nm (media de 58 nm). Nelfinavir demostró efectos entre aditivos y sinérgicos frente al VIH en combinación con los inhibidores de la transcriptasa inversa, zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddi), zalcitabina (ddc) y estavudina (d4t), sin aumentar la citotoxicidad. Resistencia: se han seleccionado, in vitro, aislados de VIH con sensibilidad reducida a nelfinavir. El análisis genotípico de una variante, que mostró una disminución de nueve veces en la sensibilidad, reveló una única sustitución de un ácido aspártico (D) por una asparagina (N) en la proteasa del VIH, en el residuo del aminoácido 30 (D30N). También se evaluaron los cambios genotípicos en los genes de proteasa del VIH obtenidos de 58 pacientes reclutados en estudios de fase I/II. En concordancia con los resultados in vitro, el cambio predominante observado fue la sustitución de D30N. Esta sustitución se mantuvo en un subgrupo de estos pacientes, que fue observado durante 44 semanas. Las mutaciones descritas para otros inhibidores de la proteasa o nunca se observaron (G48V, V82F/T, I84V) o se observaron sólo en raras ocasiones (3 de 55 pacientes) (L90M). En los estudios de referencia, se realizaron análisis de secuencia sobre los genes de la proteasa obtenidos a las 16 semanas a partir de pacientes seleccionados al azar, que recibieron nelfinavir solo (n=64) o en combinación con ZDV y 3TC (n=49). La incidencia de resistencia genotípica al nelfinavir se redujo a las 16 semanas significativamente, cuando nelfinavir se usó en combinación con ZDV y 3TC (6%), en comparación con la monoterapia (56%). Resistencia cruzada a otros agentes antivirales: es improbable que ocurra una resistencia cruzada entre nelfinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa, ya que las enzimas diana afectadas son diferentes. Los aislados de VIH resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y no nucleósidos, in vitro permanecen sensibles a nelfinavir. Se ha estudiado el potencial de resistencia cruzada del VIH entre nelfinavir y otros inhibidores de la proteasa. Seis aislados clínicos con la sustitución D30N no mostraron in vitro cambios en la sensibilidad a saquinavir, ritonavir, indinavir o I41W94. Se confirmó esta ausencia de resistencia cruzada con un virus recombinante de VIH que contenía la sustitución D30N; el virus recombinante mostró una sensibilidad reducida a nelfinavir, sin embargo conservaba íntegra la sensibilidad a los otros inhibidores de la proteasa. Además, en 18

19 pacientes tratados previamente con ritonavir, indinavir y/o saquinavir, cinco de los catorce aislados clínicos con sensibilidad reducida a uno o más de estos inhibidores de la proteasa fueron sensibles al nelfinavir. Datos clínicos farmacodinámicos: se ha documentado que el tratamiento con nelfinavir solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales reduce la carga viral y aumenta los recuentos de células CD4 en pacientes seropositivos VIH-1. En varios estudios en que participaron pacientes infectados por el VIH-1 se evaluaron los efectos de nelfinavir (solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, el recuento de células CD4 y el ARN viral. La combinación de 750 mg de VIRACEPT, tres veces al día, con uno o más análogos de nucleósidos se asoció consistentemente con los descensos de la media del ARN plasmático del VIH en exceso de 1 log 10 copias/ml y con los aumentos de la media del recuento de células CD4 de células/mm 3, los cuales se mantuvieron durante 24 semanas por lo menos. Los descensos en el ARN del VIH observados con VIRACEPT en monoterapia fueron menos pronunciados y de menor duración. En un estudio de 297 pacientes VIH-1 seropositivos tratados con zidovudina y lamivudina más VIRACEPT (a 2 dosis diferentes) o con zidovudina y lamivudina sola, el descenso medio en plasma del ARN del VIH a las 24 semanas fue del 2,15 log 10 en pacientes que recibían tratamiento en combinación con VIRACEPT, 750 mg tres veces al día, comparado con el 1,54 log 10 en pacientes tratados solo con zidovudina y lamivudina. A las 24 semanas, el porcentaje de pacientes cuyos niveles en plasma del ARN del VIH habían descendido por debajo del límite de detección del ensayo (<500 copias / ml) fue del 81% en el grupo tratado con VIRACEPT, 750 mg tres veces al día, más zidovudina y lamivudina, y del 18% en el grupo tratado zidovudina y lamivudina. La media del recuento de células CD4 a las 24 semanas se vio aumentada en aproximadamente 108 células/mm 3 en el grupo tratado con VIRACEPT, 750 mg tres veces al día, más zidovudina y lamivudina, y en aproximadamente 81 células/mm 3 en el tratado con zidovudina y lamivudina. A las 48 semanas, aproximadamente el 80% de los pacientes tratados con VIRACEPT, 750 mg tres veces al día, más zidovudina y lamivudina permanecieron por debajo del nivel de detección del ensayo; en este grupo los recuentos de células CD4 aumentaron más de 170 células/mm 3 a las 48 semanas. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Las propiedades farmacocinéticas de nelfinavir han sido evaluadas en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH. No se observaron diferencias sustanciales entre los voluntarios sanos y los pacientes infectados por el VIH. Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas de nelfinavir se alcanzaron, generalmente, entre las 2 y las 4 horas después de la administración de dosis orales individuales o múltiples de 500 a 750 mg (de dos a tres comprimidos de 250 mg), con alimentos. Después de dosis múltiples de 750 mg cada 8 horas durante 28 días (estado de equilibrio), las concentraciones plasmáticas máximas (C máx ) fueron de un promedio de 3-4 µg/ml y las concentraciones plasmáticas previas a la dosis siguiente (mínimas) fueron de 1-3 µg/ml. Después de dosis únicas, se observó en las concentraciones plasmáticas de nelfinavir un aumento mayor que el proporcional a la dosis ; sin embargo, esto no se observó después de dosis múltiples. La biodisponibilidad absoluta no ha sido determinada. Efecto de los alimentos sobre la absorción gastrointestinal: las concentraciones plasmáticas máximas y el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo, fueron 19

20 consistentemente de 2 a 3 veces mayores cuando la administración se hizo con alimentos que cuando se hizo en ayunas. El aumento en las concentraciones plasmáticas con los alimentos fue independiente del contenido en grasa de las comidas. Distribución: tanto en animales como en humanos, los volúmenes de distribución calculados (2-7 l/kg) excedieron el agua corporal total, lo que sugiriere una penetración extensa de nelfinavir en los tejidos. Aunque no se han llevado a cabo estudios en humanos, los estudios con una dosis única de 50 mg/kg de nelfinavir-c 14 en ratas demostraron que las concentraciones en el cerebro eran menores que en otros tejidos, pero excedían la CE 95 para la actividad antiviral in vitro. El nelfinavir en suero presenta una alta unión a proteínas ( 98%). Metabolismo después de una dosis oral única de 750 mg de nelfinavir-c 14 el 82-86% de la radiactividad plasmática total correspondía a nelfinavir inalterado. Se encontró en plasma un metabolito oxidativo principal y varios secundarios. El metabolito oxidativo principal presentó in vitro una actividad antiviral igual a la del fármaco de origen. Los niveles plásmaticos de este metabolito fueron aproximadamente del 25% de la concentración total plasmática relacionada con nelfinavir. In vitro, isoformas múltiples de citocromo P-450, entre ellas CYP3A, CYP2C19/C9 y CYP2D6, son responsables del metabolismo de nelfinavir. Eliminación: los valores estimados del aclaramiento oral después de dosis individuales (24-33 l/hora) y múltiples (26-61 l/hora) indican que nelfinavir presenta una biodisponibilidad hepática entre media y alta. La vida media terminal en plasma fue generalmente de 3,5 a 5 horas. La mayor parte (87%) de una dosis oral de 750 mg que contenía nelfinavir-c 14 se recuperó en las heces; la radiactividad fecal total comprendió nelfinavir (22%) y numerosos metabolitos oxidativos (78%). Solamente el 1-2% de la dosis se recuperó en la orina, siendo el nelfinavir inalterado el componente principal. Farmacocinética en niños y pacientes ancianos: El aclaramiento de nelfinavir, administrado por vía oral, en niños de 2 a 13 años de edad es aproximadamente de 2 a 3 veces mayor que en adultos, con una gran variabilidad entre los pacientes. La administración de VIRACEPT Polvo Oral o Comprimidos con los alimentos, a una dosis de aproximadamente mg/kg tres veces al día, alcanza concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio similares a las de los pacientes adultos que reciben 750 mg tres veces al día. No existen datos disponibles en pacientes ancianos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda y crónica: se llevaron a cabo estudios de toxicidad oral aguda y crónica en ratones (500 mg/kg/día), ratas (hasta mg/kg/día) y monos (hasta 800 mg/kg/día). En las ratas hubo un aumento en el peso del hígado e hipertrofia tiroidea folículo-celular relacionada con la dosis. En los monos se observó pérdida de peso y una desmejora física general, junto con evidencia general de toxicidad gastrointestinal. Mutagénesis: los estudios in vitro e in vivo, con y sin activación metabólica, han demostrado que nelfinavir no presenta actividad mutagénica ni genotóxica. Carcinogénesis: no se han completado los estudios de carcinogénesis con nelfinavir. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes 20