Aterosclerosis Piña Ramírez L. Eduardo, UAEM, 2012 1. El endotelio y sus funciones. El endotelio vascular es un tejido multifuncional con multitud de propiedades sintéticas y metabólicas; en condiciones basales, desempeñan varias actividades constitutivas que resultan esenciales para la homeostasis de los vasos. Por tanto, las células endoteliales mantienen una superficie de contacto sangre-tejido no trombógena, modulan la resistencia vascular, metabolizan hormonas, regulan la inflamación y repercuten sobre el crecimiento de otros tipos celulares, en especial las células musculares lisas. Las células endoteliales íntegras, desde el punto de vista estructural, son capaces de responder a diversos estímulos fisiopatológicos mediante la adaptación de sus funciones habituales (constitutivas) y la expresión de las propiedades recién adquiridas (inducibles): proceso llamando activación endotelial. Entre los inductores de éste fenómeno están los productos bacterianos que provocan inflamación y shock séptico, las sobrecargas hemodinámicas y los derivados lipídicos que son elementos cardinales de las patogenia de la aterosclerosis, los productos finales de la glucosidación avanzada por ejemplo en diabetes, las partículas virales y la hipoxia. En respuesta, la células endoteliales son capaces de expresar moléculas de adhesión, sintetizar quimiocinas y citocinas, factores de crecimiento, moléculas vasoactivas que generen vasocontricción o vasodilatación actuando sobre la célula muscular lisa y fracciones procoagulantes o anticoagulantes. En general, el funcionamiento del endotelio vascular se basa en el equilibrio de sus propiedades (1). (Ya sean anti o protrombóticas, vasodilatadoras o vasocontrictoras, etc). La disfunción endotelial se define como una alteración del fenotipo que deteriora la reactividad inmunitaria o induce la aparición de una superficie trombógena o anormalmente adhesiva para las células inflamatorias. (2). Ilustración 1. Propiedades de las células endoteliales y su funcionamiento Ilustración 2 Respuesta de las células endoteliales a los estímulos ambientales. Activación y disfunción endotelial. 2. Factores de riesgo cardiocerebrovasculares en aterosclerosis Un factor de riesgo es una característica o manifestación, ya sea de una persona o una población, que se asocia directamente a un aumento comprobado de riesgo de desarrollo futuro de una condición o enfermedad. Dicho factor de riesgo puede ser un comportamiento adquirido (tabaquismo, dieta, hábitos en gral), un rasgo hereditario
(dislipidemias familiares), o una determinación analítica (perfil de lípidos, PCR, etc). Clásicamente se han dividido en dos grandes grupos: Factores de riesgo convencionales (Tabaquismo, hipertensión arterial sistémica, hiperlipidemia aterogénica, obesidad central, resistencia a la insulina, estrés, postmenopausia) y los nuevos factores de riesgo (PCRhs, homocisteína, fibrinógeno y dímero D, Lpa). También se han clasificado en modificables (todos los hábitos en general) y no modificables (Edad, género, predisposición genética y susceptibilidad individual) TABAQUISMO A través del tiempo y de infinidad de estudios serios, se ha llegado a determinar al tabaquismo como el principal factor de riesgo cardiocerebrovascular para el desarrollo de una placa de ateroma tan sólo después de la edad avanzada. Estudios importantes desde los años 50 s como el Framingham, determinaron que el riesgo de desarrollar cardiopatía isquémica aumentaba de 2-3 veces más en sujetos fumadores que en aquellos que no tenían el hábito. En la actualidad la prevalencia del tabaquismo es igual en hombres que en mujeres; se ha observado, que mujeres bajo tratamiento con anticonceptivos orales y con hábito tabáquico tienen 2-5 veces mayor riesgo de un evento vascular cerebral. Efectos del tabaco. Incrementa la oxidación de colesterol asociado a LDL; altera la función vasodilatadora mediada por óxido nítrico y prostaclina; estimula la producción de factores endoteliales vasoconstrictores (endotelina y tromboxano A2); altera el equilibrio anti PRO trombótico generando agregación plaquetaria espontánea; estimula la adherencia de monocitos a células endoteliales (ICAM-1) HIPERTENSIÓN ARTERIAL SISTÉMICA Actualmente, diversos estudios soportan que los cambios hemodinámicos en un sujeto hipertenso aumentan al menos al doble el riesgo de desarrollar enfermedad aterogénica. National Health and Nutrition Survey demuestra el poco control que se tiene de los pacientes hipertensos, de un 100% en estudio, sólo 68% se conocen hipertensos, de éstos, el 58% estaba bajo tratamiento y a su vez, sólo el 31% mantenía Cuadro 1 un control de la tensión arterial. Los principales efectos que causa una tensión arterial alta sostenida se pueden ver en el cuadro 1. DISLIPIDEMIA Hoy en día, es bien sabido el rol de los lípidos en el desarrollo de una placa de ateroma. En un principio, mediante estudios de patología, la evidencia de que una placa de ateroma estaba formada principalmente por lípidos era concluyente, sin embargo, no se sabía a ciencia cierta cómo era que esos lípidos llegaban ahí, fue hasta los años 60 s que se determinó la relación de la hiperlipidemia con la cardiopatía isquémica. Estudios como el ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) nos hablan entre otras cosas de la relación entre la hiperlipidemia y el aumento de LDL. Actualmente, se usa el término hiperlipidemia aterogénica para nombrar a la dislipidemia que está constituida por: Hipertrigliceridemia, bajo HDL y LDL alto.
Cuál es el rol del colesterol y de las lipoproteínas en el desarrollo de una placa de ateroma? Podemos responder esta pregunta fácilmente si logramos entender el metabolismo de las lipoproteínas. De una manera muy general, el colesterol necesita ser transportado desde su sitio de absorción en el borde basal del enterocito hasta los tejidos. Debemos de tomar en cuenta que el endotelio vascular es un tejido que también necesita nutrientes, entre ellos los derivados de los lípidos como triglicéridos y colesterol. Básicamente existen 5 partículas implicadas en el transporte del colesterol, cuatro de ellas son malas (1) el quilomicrón y el quilomicrón remanente; 2) VLDL, lipoproteína de muy baja densidad; 3)IDL, lipoproteína de densidad intermedia; 4)LDL, lipoproteína de baja densidad, la más mala ) y una buena (5) HDL, lipoproteína de alta densidad). (3) El quilomicrón recién formado en el borde basal del enterocito transporta triglicéridos y colesterol vía linfática (no porta) hasta llegar a la bomba cardiaca y de ahí a los tejidos, durante este proceso el quilomicrón va perdiendo triglicéridos principalmente y reduce su tamaño, formando un quilomicrón remanente, que es el que llegará vía venosa al hígado. Una vez en el hígado es desintegrado en el hepatocito, con el que se acopla mediante Apo-E. A su vez el hepatocito sintetiza una lipoproteína que se encargará de aquí en delante de transportar el colesterol y triglicéridos, la lipoproteína inicial es la VLDL, que es una lipoproteína que transporta principalmente triglicéridos y que tiene como Apoproteína principal a la Apo -100. La VLDL entra en circulación al igual que lo hizo el quilomicrón y en general tiene una acción similar, también se encarga de brindar triglicéridos principalmente y algo de colesterol a los tejidos, incluyendo a la célula endotelial y a la célula muscular lisa de la pared vascular; una vez que va perdiendo su carga pueden suceder dos cosas: la VLDL puede pasar a formar una IDL ó puede llegar hasta el hepatocito, desintegrarse y formar una LDL. La característica principal de la LDL y lo que la implica principalmente en la aterogenia es que transporta principalmente colesterol y muchos menos triglicéridos. Lo más común, es que la LDL formada en el hígado trasporte el colesterol recién sintetizado desde el parénquima hepático (vía HMGCoA) hasta los tejidos. Ahora bien, Cuál es el rol de la HDL y por qué es la buena? La HDL es una lipoproteína bastante más compacta y su función es básicamente la contraria a las demás lipoproteínas, es decir, se encarga de transportar el colesterol desde los tejidos hacia el hepatocito. Estudios han Ilustración 4. Rol del HDL revelado que la HDL es capaz también de interceptar a las demás lipoproteínas y quitarles el colesterol para llevarlo al hepatocito.(4) Entonces nos preguntamos Qué pasa con el colesterol que permanece en la pared del vaso? Básicamente en condiciones normales hay un equilibrio entre el colesterol que se lleva a los tejidos, el que se metaboliza en el tejido y el que se retira de él. Cuando hay un incremento en el transporte hacia los tejidos o una disminución de su retiro o ambas, entonces el colesterol se deposita en el subendotelio y se oxida, favoreciendo la formación de radicales libres, inflamación y daño, es un círculo vicioso. Los estudios son concluyentes, cada aumento de 1mg/dl de HDL se asocia a un descenso de 2-3% del resigo total de desarrollar enfermedad cardiovascular. SÍDROME METABÓLICO Ilustración 3. Clasificación de lipoproteínas Según los criterios ATPIII, el síndrome metabólico se integra de obesidad central, HDL bajo, hipertrigliceridemia, TA alta y glucosa en ayuno >110mg/dl; ver cuadro 2.
Estudios han revelado que la presencia de DM se asocia con un envejecimiento del endotelio de 15 años más de la edad del sujeto. Riesgo de 2-8 veces más de sufrir algún episodio vascular cerebral. Según la Encuesta Nacional de Salud, 2007, en México hay una prevalencia del 26.6% de síndrome metabólico por criterios ATP III y de 13% según criterios de la OMS. El síndrome metabólico como tal, al incluir determinantes como HDL bajo e hipertrigliceridemia Cuadro 3 se asocia directamente con el desarrollo de una placa de ateroma como lo hemos visto anteriormente. Sin embargo la resistencia a la insulina por sí misma también es un factor determinante en la aterogenia. Algunos de los efectos protectores de la insulina descritos son los siguientes: Vasodilatación por aumento de la síntesis de la Nos (sintasa de óxido nítrico); Antioxidante por reducción de radicales libres locales; Antiinflamatoria por inhibición del FNKB (factor nuclear kappa beta, fundamental para la síntesis de citocinas proinflamatorias) y de moléculas de adhesión (ICAM-1); Anti trombótico por inhibición de factor tisular; Fibrinolítico por inhibición del PAI-1 (inhibidor del activador de plasminógeno-1), entro otras. FALTA DE ACTIVIDAD FÍSICA Sin duda la actividad física, no necesariamente extenuante, mejora la calidad de vida y previene la formación de placas. Estudios ha confirmado que el ejercicio mejora la disfunción endotelial, mejora la sensibilidad a la insulina y el control de la glucemia, revierte la dislipidemia y la inflamación vascular. PCRhs La proteína C reactiva de alta sensibilidad no sólo es un marcado de un proceso inflamatorio agudo, estudios recientes han demostrado la actividad biológica de ésta molécula. Algunas de sus acciones son las siguientes: Induce la expresión de moléculas de adhesión; Aumenta la expresión de PAI-1; Reduce la actividad de Nos; Aumenta la captación de LDL por los macrófagos. Homocisteína. Dicho aminoácido forma parte de los metabolitos de la metionina para formar cisteína. Se ha visto que en casos de hiperhomocisteinemia grave (>100umol/L) el riesgo de enfermedad aterogénica aumenta. El mecanismo propuesto es que aumenta significativamente la disfunción endotelial por la oxidación acelerada de LDL y favorece la activación plaquetaria.
3. Inicio y progresión de la aterosclerosis 4. Ilustración 1. Esquema de la evolución de una placa de ateroma Es importante mencionar que los factores de riesgo antes mencionados pueden ser la causa detonante del inicio de formación de una placa. La evidencia indica que es el proceso inflamatorio y todos sus fenómenos asociados como el aumento de la permeabilidad y la respuesta inmunológica innata, los que realmente favorecen la progresión de la placa de ateroma. 1. Acumulación de lípidos en el subendotelio y la íntima. Mecanismos antes citados. 2. Estrés oxidativo e inducción de citocinas proinflamatorias. 3. Expresión de moléculas de adhesión y quimiotaxis. 4. Migración de macrófagos a la íntima 5. Formación de células espumosas. Radicales libres en el medio, oxidación, metaloproteinasas. 6. Migración de células musculares lisas (CML) a la íntima. 7. CML sintetizan matriz extracelular, evolución de la placa hacia una lesión fibroadiposa. 8. Hay muerte de CML, calcificaciones, angiogenia local. 4. Medidas dietéticas y farmacológicas Evidentemente nos podemos dar cuenta de la magnitud del problema, es decir, la diversidad de factores que se encuentran implicados y que favorecen el desarrollo de una placa de ateroma. De tal manera, que el tratamiento jamás puede ser monoterapéutico y debe de ir acompañado siempre cambios importantes en el estilo de vida del paciente. Es sumamente importante mencionar que la presencia de una placa de ateroma que da síntomas es siempre un mal pronóstico pues es fuertemente sugestiva de la presencia de otras más en el lecho vascular, de tal manera, que es sumamente importante la prevención de los factores de riesgo ya antes mencionados. Algunas de las consideraciones generales tanto dietéticas como terapéuticas son las siguientes:
Cuadro 4. Metas dietéticas Cuadro 2 Clases de fármacos recomendados, efectos sobre los lípidos, efectos adversos y contraindicaciones. 5. Bibliografía 1. Richard N. Mitchell, Frederick J. Schoen Vasos sanguíneos Robbins & Cotran. Patología estructural y funcional 8 edición. Capítulo 11, pp. 490-492 2. Peter Libby.Biología vascular de la aterosclerosis. Braunwald. Tratado de Cardiología8 edición. Capítulo 38, pp. 985-1001 3. Libby P M. Ridker. Factores de riesgo de la enfermedad aterotrombótica. Braunwald. Tratado de Cardiolgía 9ª edición Vol I, 2009. p 1003-1022. 4. Guadalajara B. Factores de riesgo aterogénico. Cardiología. 6ª edición, 2006. p 771-786. 5. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP).Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001 May 16;285(19):2486-97. 6. Ankle Brachial Index Collaboration. Ankle Brachial Index Combined with Framingham Risk Score to Predict Cardiovascular Events and Mortality: A Meta-analysis. JAMA. 2008, July 9; 300(2): 197-208