UNIVERSIDAD DE COLIMA Facultad de Medicina

UNIVERSIDAD DE COLIMA Facultad de Medicina EVOLUCIÓN CLÍNICA DE UNA INFECCIÓN AGUDA FEBRIL NO COMPLICADA DE VÍAS RESPIRATORIAS SUPERIORES EN NIÑOS DE GUARDERÍA CON Y SIN PRESCRIPCIÓN DE ANTIMICROBIANOS. Tesis para obtener el grado de: Maestra en Ciencias Médicas Presenta: Lic. Enf. Martha Imelda Carranza Martínez Asesor Clínico: D. en C. Alberto Villaseñor Sierra Asesor Básico: D. en C. Oscar Alberto Newton Sánchez Colima, Col, Mayo 2008

Sede de la Investigación. Este trabajo fue realizado en el Laboratorio de Microbiología Molecular, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, IMSS. Los resultados obtenidos del presente trabajo fueron presentados en los siguientes foros científicos: Martha I. Carranza-Martínez 1, Alberto Villaseñor-Sierra 2, Oscar Newton- Sanchez 3. Carmelita Ventura-Alfaro 4. Evolución clínica de niños de guardería con Infección Febril de Vías Respiratorias Superiores manejados con y sin antimicrobianos. Información preliminar. XXXII Congreso de la Asociación Mexicana de Infectología y Microbiología Clínica. Aguascalientes, Ags, Marzo 7-10, 2007. Martha I. Carranza-Martínez 1, Alberto Villaseñor-Sierra 2, Oscar Newton- Sanchez 3. Microbiología y Evolución Clínica de niños de Guardería con Infección Aguda Febril no Complicada de Vías Respiratorias Superiores Expuestos o No a antibióticos. LIII Jornadas Médicas, Hospital Infantil de México. Tuxtla Gutiérrez, Chiapas, Noviembre 15-18, 2007. Martha I. Carranza-Martínez 1, Alberto Villaseñor-Sierra 2, Oscar Newton- Sanchez 3. Carmelita Ventura-Alfaro 4. Microbiología y Evolución Clínica de niños de Guardería con Infección Aguda Febril no Complicada de Vías Respiratorias Superiores Expuestos o No a antibióticos. XVI Foro Nacional, IMSS. Oaxtepec, Morelos, Noviembre 21-23, 2007. El presente estudio fue financiado en parte por el Fondo de Fomento a la Investigación del IMSS; Grant 2004-1305-02. 2

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AGRADECIMIENTOS A Dios por guiarme siempre por el buen camino. A mis padres y hermanos que me han conducido por la vida con amor y paciencia; por compartir mis horas grises, mis momentos felices, ambiciones, sueños e inquietudes y por hacer de mí lo que hoy soy. A mi novio y amigos por el apoyo, amor y motivación incondicional que me brindaron durante mi formación. A mis asesores y profesores que me dieron la enseñanza de lo que han recogido a su paso por la vida para ser una mejor persona profesionalmente. A la Universidad de Colima por apoyar mi educación y formación académica. Hoy veo forjado un anhelo, una ilusión y un deseo... 4

ÍNDICE 1. ABSTRACT 1 2. RESUMEN 2 3. INTRODUCCIÓN 3 4. MARCO TEÓRICO 4 5. JUSTIFICACION 10 6. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 11 7. HIPÓTESIS 11 7.1 Hipótesis estadísticas 11 8. OBJETIVO GENERAL 12 9. MATERIAL Y MÉTODOS 13 9.1 Diseño de investigación 13 9.2 Unidad de estudio 13 9.3 Universo de trabajo 13 9.4 Variables de estudio 14 9.5 Criterios de selección 15 9.6 Tamaño de la Muestra 16 9.7 Análisis estadístico 18 5

10. PROCEDIMIENTO DE TRABAJO 19 10.1 Selección de pacientes 19 10.2 Datos clínicos evaluados 19 10.3 Seguimiento de signos y síntomas 19 11. ASPECTOS ÉTICOS 20 12. RESULTADOS 21 13. DISCUSIÓN 30 14. CONCLUSIONES 34 15. PERSPECTIVAS DE LA INVESTIGACIÓN 35 16. ANEXOS 36 16.1 Hoja de recolección de datos 36 16.2 Autorización del Comité Local de Ética e Investigación 37 16.3 Hoja de Consentimiento Informado 38 17. BIBLIOGRAFÍA 39 6

ÍNDICE DE CUADROS Cuadro 1. Características sociodemográficas de 23 niños CON (n = 85) y SIN (n = 60) prescripción de antimicrobianos. Cuadro 2. Riesgo Atribuible de una mejoría clínica del 23 malestar general en niños CON prescripción de antimicrobianos. Cuadro 3. Valor de P para cada signo y síntoma 25 asociado a IAVRS febril en 145 niños CON y SIN prescripción de antimicrobianos. Cuadro 4. Riesgo Relativo para cada signo y síntoma 26 en niños CON y SIN prescripción de antimicrobianos Cuadro 5. Valor de P para cada signo y síntoma 27 asociado a IAVRS febril en 63 niños de 6 meses a 2 años de edad. Cuadro 6. Valor de P para cada signo y síntoma 28 asociado a IAVRS febril en 82 niños de 2 años 1/12 a 5 años 11/12 de edad. Cuadro 7. Clase y porcentaje de antimicrobianos 29 recibidos en 85 niños con IAVRS febril. 7

ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Esquema representativo de 21 logística, diagnostico-terapéutica de inclusión de casos. Figura 2. Número de casos reclutados 22 en las diversas estaciones del año durante el periodo de estudio. Figura 3. Duración en días de signos 24 y síntomas asociados en 145 niños con IAVRS febril no complicada. Figura 4. Duración en días de signos 27 y síntomas asociados en 63 niños de 6 meses a 2 años de edad. Figura 5. Duración en días de signos 28 y síntomas asociados en 82 niños de 2 años 1 mes a 5 años 11 meses de edad. 8

1. ABSTRACT Introduction. Upper respiratory tract infections (URTI) are the leading cause of morbidity in Mexico and associated in the majority (80-90%) to viruses. Therefore, the use of antibiotics in febrile URTI couldn t provide benefits regarding duration of clinical evolution. Objective. To compare the duration of signs and symptoms of children attended in day care centers with uncomplicated febrile URTI with and without antibiotic prescription. Materials and Methods. From September 2006 to July 2007, a prospective cohort of 145/880 Children 6/12 to 5 years 11/12 of age, from four institutional and three non-institutional day care centers, with a febrile URTI were followed during 15 days. Duration of fever, cough, rhinorrhea, nasal constipation, irritabilility, weakness and diarrhea was compared among those with and without antibiotic prescription. Differences were considered significant with a P value of less than 0.05. Results. From the 145 enrolled children 85(59%) received antibiotics. There were no statistically differences in duration of each sign and symptom among children with or without antibiotics. Improvement of general malaise was attributable to antibiotics in 1.2%. Conclusions. There were no statistically significant differences in the duration of signs and symptoms among children with an uncomplicated febrile URTI with and without prescription of antibiotics. The contribution of antibiotics for improving the general malaise was 1.2%. Key words: Children, cold, fever, antimicrobials. 9

2. RESUMEN Introducción. Las Infecciones de vías respiratorias superiores (IAVRS) son la primera causa de morbilidad en México y debidas en su mayoría (80-90%) a virus. Por ello, el manejo con antimicrobianos en una IAVRS febril podría no brindar beneficios respecto a la evolución clínica. Objetivo. Comparar la duración de signos y síntomas en niños atendidos en guarderías con IAVRS febril no complicada con y sin prescripción de antimicrobianos. Material y Métodos. Diseño: cohorte prospectiva de septiembre 2006 a julio 2007. Niños de 6 meses a 5 años 11 meses de edad, de 4 guarderías vecinales comunitarias IMSS y 3 no-imss, quienes presentaron IAVRS febril antes de recibir antimicrobianos y seguidos durante 15 días. Se comparó la duración de fiebre, tos, rinorrea anterior, constipación nasal, irritabilidad, hiporexia, decaimiento, diarrea en aquellos con y sin prescripción de antimicrobianos. Se realizaron estadísticas descriptivas y comparativas. Se consideró significativa una p menor a 0.05. Resultados. De los 145 enrolados, 85 (59%) recibieron un antimicrobiano. La presencia de una mejoría clínica del malestar general atribuible al uso de antimicrobianos fue de 1.2%. No hubo diferencias significativas en la duración de signos y síntomas evaluados en ambos grupos. Conclusiones. No hubo diferencias en la duración de signos y síntomas en niños con IAVRS febril no complicada con y sin prescripción de antimicrobianos. El uso de antimicrobianos contribuyó en 1.2% a la mejoría del malestar general. Palabras clave: Niños, catarro, fiebre, antimicrobianos. 10

3. INTRODUCCIÓN En México, las infecciones agudas de vías respiratorias (IAVR) son el principal motivo de consulta en primer nivel de atención [1]. En niños atendidos en guarderías, las IAVR superiores (IAVRS) se incrementan en prácticamente el doble y son el principal motivo de derivación a la consulta del médico familiar, pediatra o médico privado. Debido a que los niños que asisten a guarderías son más vulnerables a presentar episodios de IAVRS y que la mayor parte de los casos se asocian a infecciones virales, la presencia de fiebre actúa como detonante para que la madre o la enfermera de la guardería lo lleve o derive al médico familiar, general o pediatra, los que en la mayor parte de los casos, terminan por prescribir un antimicrobiano [2, 3]. Este uso innecesario de antimicrobianos facilita la selección de bacterias resistentes y los pone en riesgo de presentar complicaciones por estas mismas. Debido a su etiología predominantemente viral, el manejo de una IAVRS con antimicrobianos podría no brindar beneficios respecto a su evolución clínica. (menor evolución de signos y síntomas generales y respiratorios, y menor porcentaje de complicaciones) para justificar su uso. Por lo anterior, el presente proyecto estudió de manera prospectiva a niños atendidos en diversas guarderías de la zona metropolitana de Guadalajara con una IAVRS y fiebre a los que se les dio un seguimiento de 15 días y se analizó la duración de cada signo y síntoma. Para fines de comparación, los niños fueron divididos en aquellos cuyos médicos decidieron administrar un antimicrobiano y en aquellos cuyos médicos decidieron sólo dar manejo sintomático. 11

4. MARCO TEÓRICO Las infecciones agudas de vías respiratorias (IAVR) son la primer causa de morbilidad nacional. Estas se dividen en infecciones de vías respiratorias superiores e inferiores. De acuerdo con la clasificación internacional de enfermedades (CIE-10,OMS), las infecciones respiratorias agudas incluyen entidades como la rinofaringitis aguda, sinusitis aguda, faringitis aguda específica y no específica, amigdalitis aguda, bronquitis aguda, bronquiolitis aguda, faringitis estreptocócica y amigdalitis estreptocócica. Según la Norma Oficial Mexicana el 99% de los casos que se notifican corresponden a infección aguda de vías respiratorias superiores (IAVRS) y el resto corresponde a vías respiratorias inferiores como a la neumonía y bronconeumonía. En 1990, la Organización Mundial de Salud, estimó que 4.3 de los 12.9 millones de muertes de los niños menores de cinco años de edad en países desarrollados estaban asociadas con IAVR principalmente a las neumonías como una complicación de las IAVRS [4, 5]. Por otro lado el Sistema Nacional de Información de Salud de México estimó que durante 2005, las IAVR se ubicaron dentro de las diez causas principales de muerte en la población general y de las tres primeras causas de defunción en los niños menores de 5 años de edad [6]. Las IAVRS son la primera causa de consulta en primer nivel de atención en México y durante 2006, se reportaron 22 353,269 casos en el país [7]. En la mayor parte de los casos (80-90%), las IAVRS son causadas por agentes virales de los cuales se conocen más de 200 géneros y especies. Los más frecuentes son el adenovirus, el virus sincitial respiratorio, el parainfluenza A y B y raramente por algunas bacterias (S. pneumoniae, H. influenzae y S. pyogenes) [1, 8]. 12

La nasofaringe es el sitio de llegada y proliferación de los agentes etiológicos asociados a las infecciones del tracto respiratorio superior. Estos se implantan directamente sobre la mucosa, ocasionando daño local y las manifestaciones clínicas. Los humanos son los reservorios naturales y el mecanismo de transmisión es mediante objetos que hayan sido contaminados recientemente y/o por contacto cercano de persona a persona por medio de secreciones nasales [1, 8]. Han sido detectados factores de riesgo para el desarrollo de IAVR en niños, tales como bajo peso al nacer (RR 25) no haber recibido lactancia materna (RR 16.1), convivencia con fumadores (RR 10.2), factores que son modificables a corto plazo, lo cual impactaría en la frecuencia, desarrollo y complicaciones de las IAVR en los niños [9]. De acuerdo a la Norma Oficial Mexicana las IAVRS son de inicio agudo y se caracterizan por la presencia de rinorrea hialina seguida de rinorrea mucopurulenta (en los siguientes 3 días), constipación nasal, tos, fiebre, decaimiento y estornudos que disminuyen de intensidad en las primeras 72 horas y en general se auto limitan en los primeros 7-10 días, teniendo una duración no mayor de 15 días. El 40% de estos pacientes presentan diarrea como dato agregado de infección viral [1, 5]. El período de incubación varía según el agente etiológico y va de 1 a 14 días. El de contagiosidad es también variable iniciándose desde un día antes de las manifestaciones clínicas, hasta 5 días después de su presentación [8]. Algunos métodos de prevención de la transmisión de un agente relacionado con una IAVRS consisten en lavarse las manos después de haber estado en contacto con una persona enferma, evitar cambios bruscos de temperatura, disminuir el hacinamiento y procurar una alimentación adecuada [5,10]. En niños menores de 5 años de edad y que son atendidos por su madre en el hogar, las IAVRS ocurren con una frecuencia mínima de 6 ocasiones al año [11, 12]. 13

Asimismo se ha observado que en niños menores de 2 años de edad, los episodios de IAVRS son más frecuentes y disminuyen conforme el niño incrementa su edad [13]. En los niños que asisten a guarderías, el número de episodios se ve incrementado en prácticamente el doble [14]. Aunque algunos episodios de IAVRS se acompañan de febrícula o fiebre, la mayoría se auto limitan (en las primeras 72 horas) y por lo tanto requieren solo de manejo sintomático [1]. En un estudio realizado en Estados Unidos de América (E.U.A), describen como existe una mayor probabilidad de padecer una enfermedad respiratoria severa en el primer año de vida en niños atendidos en guarderías que en aquellos atendidos en casa [12]. En la actualidad, la condición económica cada vez más precaria de las familias en países en desarrollo y el incremento en las oportunidades de trabajo para la mujer, han resultado en una ocupación laboral de ambos padres y la necesidad de dejar a sus hijos en guarderías. La convivencia física estrecha y durante periodos prolongados de tiempo entre los niños, facilita la transmisión y diseminación horizontal de virus y bacterias entre ellos [15]. Esto incrementa la vulnerabilidad a presentar con mayor frecuencia y recurrencia episodios de IAVRS e incrementa la probabilidad de recibir algún antimicrobiano. En la mayor parte de las guarderías, si un niño presenta fiebre con o sin origen aparente, se notifica de inmediato a los padres de familia para que acudan por él y sea llevado a su médico familiar. El médico es quien dictamina tanto el diagnóstico como los días que deberá estar ausente de la guardería. En los lactantes de 3 meses a 3 años de edad con IAVRS con fiebre no mayor a 39 C y sin aspecto tóxico infeccioso, deben dejarse bajo observación y manejados 14

con analgésicos y antipiréticos de manera ambulatoria, sin realizar pruebas diagnósticas o administrar antimicrobianos [1]. Asimismo un estudio realizado en niños de 6-35 meses de edad con IAVRS demostró que hasta un 30% se complicaron con una otitis media aguda (OMA) y un 8% con sinusitis, observándose un decremento paulatino de estas complicaciones en edades posteriores [16]. En otro estudio realizado en E.U.A. encontraron que los niños atendidos en guarderías tienen 2.4 mayor riesgo de tener dos o más episodios de infección del oído medio en el primer año de vida al compararlos con aquellos atendidos en el hogar [17]. Debido a que algunos episodios de IAVRS se complican con OMA, es importante saber que en el 70% de los casos los síntomas desaparecen dentro de los primeros 7 a 14 días, presentando fiebre, tos y rinitis, así como la presencia de otalgia, otorrea, diarrea, vómito, irritabilidad y anorexia. Asimismo, al mes del inicio del padecimiento, el 41% de los niños persisten con líquido en el oído medio. Además, existe un riesgo de complicaciones tales como la mastoiditis o la meningitis [18, 19] Algunos factores de riesgo son el antecedente de una IAVRS, haber recibido algún antimicrobiano en el mismo lapso, tabaquismo pasivo, uso de chupón, la asistencia a guardería por un periodo mayor de seis meses, reducción en la alimentación al seno materno, desnutrición y malas condiciones sanitarias. [20, 21] Debido a que la mayoría de las IAVRS son causadas por virus, los niños afectados solo deberían recibir manejo conservador de la tos, analgésico y antipirético, y una buena hidratación. Sin embargo, en una proporción importante el manejo incluye antiinflamatorios no esteroideos y antimicrobianos. En un estudio longitudinal con cuatro mediciones microbiológicas de S. pneumoniae, H. influenzae y S. pyogenes en niños de una guardería de la zona metropolitana de Guadalajara por nuestro grupo [22] se demostró que casi la mitad de los niños (44%) tenían una IAVRS 15

durante cada uno de los periodos estudiados y que un 46.5% de aquellos que presentaron fiebre recibió un antimicrobiano de amplio especto (ampicilina o trimetoprim-sulfametoxazol). Por otro lado, solo las IAVRS complicadas (sinusitis, OMA) deberían eventualmente recibir un antimicrobiano [12]. Existen publicaciones que han sugerido que la mayoría de los casos con OMA (80%) se resuelven sin la administración de antimicrobianos, por lo que la conducta debe ser expectante durante las primeras 48-72 horas, usando anti-inflamatorios no esteroideos y antimicrobianos sólo si existe deterioro clínico o persisten los síntomas después de 48-72 horas de iniciados [23]. Debido a que en nuestro medio, hasta un 80-85% de los pacientes que acuden al médico por IAVRS febril reciben algún antimicrobiano [2, 3, 24] y de éstos, sólo en un 10-20% podrían estar justificados, una estimación conservadora del uso innecesario de antimicrobianos podría ser de al menos 60% de los casos [20, 25]. Los antimicrobianos más frecuentemente prescritos en niños daneses menores de 5 años de edad son los -lactámicos y los macrólidos en un 80% y 16% de los casos respectivamente [26]. Asimismo en nuestro país se ha reportado el uso frecuente de -lactámicos (52.1%), cefalosporinas (20.4%), macrólidos (17.9%) y sulfas (6%) [27]. Si bien es cierto que el ofrecer un antimicrobiano da una tranquilidad a los padres y al médico, y existe la creencia que su administración podría reducir la duración de los síntomas [28, 29], la evidencia de que tienen una etiología viral en la mayor parte de estas no los justifica, y se convierte en un factor de riesgo para la selección, desarrollo y transmisión de bacterias resistentes a antimicrobianos [25, 30-32]. 16

Ante el problema del abuso de antimicrobianos y de la creciente evidencia de la resistencia bacteriana secundaria, se requieren estudios en nuestro medio que aporten evidencias respecto a si existen diferencias en la duración de signos y síntomas de niños que los reciben o no. 17

5. JUSTIFICACIÓN Las IAVRS son la primera causa de morbilidad en México y son causadas en su mayoría (80-90%) por agentes virales. Aunque en niños menores de 5 años son esperados de 6-8 episodios al año, se sabe que estos pueden llegar a duplicarse cuando son atendidos en guarderías. Debido a su etiología, el manejo innecesario con antimicrobianos podría no ofrecer beneficios respecto a la evolución clínica. La creencia por parte de algunos médicos y de la mayoría de los familiares de que los niños con IAVRS que cursan con fiebre deben manejarse con antimicrobianos, es una realidad en nuestro medio. Aunque algunos estudios han revisado la historia natural de la tos aguda en niños de 0 a 4 años [33] y otros han estudiado las diferencias entre el uso de antimicrobianos vs placebo en niños con gripa y rinitis aguda purulenta evaluando la tos, descarga purulenta nasal y esputo purulento sin haber encontrado diferencias significativas [34], hasta el momento no se ha estudiado de manera prospectiva la evolución clínica de niños que asisten a guarderías con una IAVRS febril con y sin prescripción de antimicrobianos. Debido a que en nuestro medio, hasta un 80-85% de los pacientes que acuden al médico por IAVRS febril reciben algún antimicrobiano [2, 3, 24] y de éstos, sólo en un 10-20% podrían estar justificados, una estimación conservadora del uso innecesario de antimicrobianos podría ser de al menos 60% de los casos [20, 25], convirtiéndolo en un factor de riesgo para la selección, desarrollo y transmisión de bacterias resistentes a antimicrobianos [25, 30-32]. De igual manera, el manejo con antimicrobianos podría no dar beneficios con relación a la reducción de los signos y síntomas de una IAVRS febril no complicada. 18

6. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Existen diferencias significativas en la duración de los signos y síntomas de una infección febril no complicada de vías respiratorias superiores en niños atendidos en guarderías con y sin prescripción de antimicrobianos? 7. HIPÓTESIS La mayoría de las IAVRS son de etiología viral, por lo que no se requiere manejo con antibióticos, por lo tanto consideramos que no existen diferencias en la duración de signos y síntomas asociados a una IAVRS febril no complicada en niños de guardería con y sin prescripción de antimicrobianos. 7.1 HIPÓTESIS ESTADÍSTICAS Hipótesis nula: No hay diferencias en la duración de signos y síntomas de IAVRS febril no complicada en niños de guardería con y sin prescripción de antimicrobianos. Hipótesis alterna: La duración de signos y síntomas asociados a una IAVRS febril no complicada en niños atendidos en guarderías es menor en aquellos con prescripción de antimicrobianos. 19

8. OBJETIVO GENERAL Comparar la duración de los signos y síntomas de una IAVRS febril no complicada en niños atendidos en guarderías con y sin prescripción de antimicrobianos. 20

9. MATERIALES Y MÉTODOS 9.1 DISEÑO DE INVESTIGACIÓN Cohorte prospectiva. 9.2 UNIDAD Y PERIODO DE ESTUDIO: Niños de 6 meses a 5 años 11 meses de edad con una IAVRS febril no complicada, durante el período de septiembre de 2006 a julio de 2007. 9.3 UNIVERSO DE TRABAJO Se eligieron cuatro guarderías vecinales comunitarias del IMSS y tres guarderías No-IMSS de la zona metropolitana de Guadalajara y Zapopan en Jalisco. La población de estudio de las guarderías estudiadas fue de 880 niños. Las guarderías No-IMSS incluyeron: Instituto Cabañas, Genaro Codina y San José. Las guarderías vecinales comunitarias del IMSS incluyeron: U1083, U1057, U1048 y 002. 21

9.4 VARIABLES DEL ESTUDIO: Variable independiente: Prescripción de un antimicrobiano Variables dependientes: Duración en días de fiebre, rinorrea anterior, constipación nasal, irritabilidad, diarrea, tos, hiporexia y decaimiento. DEFINICIÓN OPERACIONAL DE VARIABLES IAVRS febril no complicada: niño que previo buen estado de salud (ausencia de signos y síntomas de vías respiratorias superiores) inicia su padecimiento (< 2 días de evolución) con fiebre, tos y/o rinorrea hialina o purulenta, con o sin presencia de irritabilidad, decaimiento, hiporexia, constipación nasal y estornudos. Fiebre: temperatura axilar 38 C tomada con termómetro de mercurio durante 5 minutos. Rinorrea: descarga visible por narinas de moco transparente (hialino) o purulento (amarillo o verde. Decaimiento: disminución ostensible (verificado por la madre, padre o familiar) de la actividad física del niño(a) no atribuible a alguna otra causa ajena al padecimiento (P. ej. Desvelo, medicamentos. Irritabilidad: capacidad anormal de reacción a estímulos ligeros o sensibles manifestado por llanto sin una causa aparente o justificada y/o baja tolerancia a interactuar con sus pares o con adultos. Hiporexia: disminución del apetito. 22

Diarrea: aumento de 3 veces o más en el número, o disminución en la consistencia de heces fecales y que se puede presentar al mismo tiempo que los signos y síntomas respiratorios. Malestar general: presencia de fiebre, irritabilidad, decaimiento e hiporexia. Se consideró presente el malestar general con: la presencia de fiebre simultanea con alguno de los siguientes: irritabilidad, decaimiento o hiporexia. Mejoría clínica: ausencia de fiebre, irritabilidad, decaimiento e hiporexia, durante las primeras 72 horas del inicio del proceso febril. No-mejoría clínica: persistencia de signos y síntomas por más de 72 horas que caracterizan el malestar general. Variable Tipo Escala de medición Rango Estadístico Fiebre Dependiente Cuantitativa Continua Rinorrea anterior Dependiente Cuantitativa Discreta Constipación Dependiente Cuantitativa nasal Discreta Irritabilidad Dependiente Cuantitativa Discreta Días Días Días Días T Student T Student T Student T Student Diarrea Dependiente Cuantitativa Discreta Días T Student Tos Dependiente Cuantitativa Discreta Días T Student Decaimiento Dependiente Cuantitativa Discreta Días T Student Hiporexia Dependiente Cuantitativa Discreta Malestar general Dependiente Cualitativa Nominal Prescripción de Independiente Cualitativa antimicrobiano Nominal Días Mejoró No-mejoró SÍ NO T Student Riesgo Atribuible Descriptivo proporciones en 23

9.5 CRITERIOS DE SELECCIÓN: Inclusión: 1. Niños de 6 meses a 5 años 11 meses de edad de ambos sexos. 1. IAVRS no complicada en las primeras 48 horas de inicio. 3. Niños cuyos padres o tutores legales aceptaron participar en el estudio y firmaron la carta de consentimiento informado. 4. Niños sin previa ingesta de antimicrobianos en las primeras 72 horas. No-inclusión: 1. Niños con IAVRS que no presentaron fiebre. 2. Niños en los que el médico tratante diagnosticó la presencia de una complicación (otitis media aguda o sinusitis aguda) 3. Niños en los que no se autorizó la participación a través del consentimiento informado de los padres o tutores legales. 4. Niños con IAVRS y fiebre durante las primeras 48 horas con el antecedente de aplicación de cualquier vacuna. Eliminación: 1. Niños en los que no se dio seguimiento completo (15 días) de su IAVRS febril. 2. Niños incluidos en el grupo de sin prescripción de antimicrobianos que posterior a 3 días de seguimiento reciben antimicrobiano. 9.6 TAMAÑO DE LA MUESTRA Se consideró la duración de la fiebre como la variable de mayor peso ya que es lo que en general presiona al médico y/o al familiar para la prescripción de un antimicrobiano. Debido a que las IAVRS pueden acompañarse de fiebre en las primeras 48 a 72 horas, proponemos que para el médico podría resultar atractivo 24

usar antimicrobianos si con su uso se redujera en un 20% la duración de la fiebre. Con la anterior propuesta, se utilizó una fórmula para comparar proporciones [35] y se consideró la probabilidad de que al tercer día de la enfermedad un 90% de niños manejados con antimicrobiano ya no presenten fiebre, mientras que esto sucedería en el 70% de niños manejados sin antimicrobianos, con un intervalo de confianza del 95%. Asimismo se realizó el cálculo del poder con un alfa de 0.05 para evaluar si el tamaño demuestra era suficiente para demostrar la no diferencia en la evolución de los signos y síntomas en niños con y sin prescripción de antimicrobianos; en donde: Desglose de fórmula. n = [p 1 q 1 + p 2 q 2 / (p 1 -p 2 ) 2 ] (Zα + Zβ) 2 n = [0.90*0.10+0.70*0.30 / (0.90-0.70) 2 ] (1.96 + 0.85) 2 n = [0.09+0.21/ (0.2) 2 ] (2.81) 2 n = (0.3 / 0.04) 7.89 n = (7.5) 7.89 n = 60 por grupo total=120 por ambos grupos DESCRIPCIÓN DE LOS ELEMENTOS DE LA FÓRMULA: P1 = proporción del éxito esperado en el grupo uno Q1 = 1- P1, complemento de P1 P2 = proporción del éxito esperado en el grupo dos Q2 = 1- P2, complemento de P2 α = nivel de significación usado para encontrar una diferencia significativa cuando no existe diferencia entre los dos grupos. Β = probabilidad de no encontrar una diferencia significativa cuando realmente existe una diferencia de magnitud. 25

Análisis de Poder. n= 60 n=85 α= 0.05 Poder= 0.080 9.7 ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se creó una base de datos en una hoja de cálculo (Excel) y el análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico SPSS V.11.0. Se realizaron estadísticas descriptivas (frecuencias, promedio, desviación estándar) y comparativas (comparación de grupos independientes mediante proporciones, t de Student, Riesgo Atribuible, Riesgo Relativo y su Intervalo de Confianza 95%). Se consideró significativo un valor de p menor a 0.05. 26

10. PROCEDIMIENTO 10.1 SELECCIÓN DE PACIENTES Los niños con IAVRS febril fueron detectados por el personal de las guarderías en las primeras 48 horas de iniciado el proceso infeccioso, notificando del mismo a la investigadora principal quien al acudir a la guardería, obtenía información sobre si ya habían recibido algún antimicrobiano previo a la consulta médica, invitaba a participar en el estudio y solicitaba la firma de consentimiento informado. Durante el seguimiento de cada caso, se obtuvo información respecto a si el niño fue llevado o no al médico, si le fue prescrito algún antimicrobiano y si identificó la presencia o no de complicaciones (otitis media o sinusitis aguda). Con esta información fue posible clasificarlo en uno de los 2 grupos de estudio: 1) niños con IAVRS febril no complicada con prescripción de antimicrobianos y 2) niños con IAVRS febril no complicada sin prescripción de antimicrobianos. 10.2 DATOS CLÍNICOS EVALUADOS Se evaluó la presencia y duración de la fiebre, tos, rinorrea anterior, constipación nasal, irritabilidad, hiporexia, decaimiento y diarrea. 10.3 SEGUIMIENTO DE SIGNOS Y SÍNTOMAS La presencia de cada uno de los signos y síntomas se evaluó cada 3 días desde el inicio de la IAVRS febril y hasta 15 días. La evaluación fue hecha por la investigadora responsable (MICM) cada 3 días y complementada mediante entrevista personal a los padres del niño o mediante entrevista telefónica. Los datos fueron capturados mediante una hoja de recolección de datos. Anexo 1 27

11. ASPECTOS ÉTICOS El proyecto fue sometido y aprobado por el Comité Local de Ética e Investigación 1302 (No. 2006-1302-005) Anexo 2. Dicho proyecto cumple con las especificaciones del tratado de Helsinki para investigación en seres humanos y de acuerdo a la Ley General de Salud dentro de las cuales se clasifica como investigación sin riesgo [36, 37]. Se obtuvo la autorización de los padres de familia o tutores por medio de una carta de consentimiento informado. Anexo 3. Asimismo se protegió la identidad de los pacientes y los datos fueron manejados en forma confidencial. 28

12. RESULTADOS Logística, diagnóstico-terapéutica de inclusión de casos. La población total de niños de las guarderías estudiadas fue de 880 con un rango de edad de 6 meses a 5 años 11 meses. Se incluyeron 153, de los cuales en 145 se completó el seguimiento de 15 días. La logística de los pacientes incluidos, de los que se excluyeron por la presentación de complicación (otitis media aguda n= 7) o por pérdida de seguimiento (n = 1), los que fueron referidos al médico, los que acudieron o no a consulta y los que recibieron un antimicrobiano prescrito o auto medicado, se muestra en la Figura 1. Figura 1. Logística, diagnóstico-terapéutica de 153 niños con IAVRS febril no complicada en una cohorte representativa de 880 niños atendidos en guarderías de la zona metropolitana de Guadalajara y Zapopan IAVRS FEBRIL (n= 153) COMPLICACIONES (OMA) n= 7 (4.5%) PÉRDIDA SEGUIMIENTO n= 1 (0.065%) NO PRESENTA COMPLICACIONES n= 145 (95.5%) RECIBÉN ANTIBIÓTICO n= 85 (59%) NO RECIBEN ANTIBIÓTICO n= 60 (41%) PREESCRIPCIÓN ANTIBIÓTICO n= 81 (95.3%) AUTOMEDICACIÓN ANTIBIÓTICO n= 4 (4.7%) REFERIDO Y ASISTE A CONSULTA SÍ n= 34 (57%) NO n= 26 (43%) 29

Número de casos Captura de casos. Durante el período de recolección de casos se enrolaron un mayor número de casos en invierno. Figura 2. Figura 2 Número de casos reclutados en las diversas estaciones del año durante el periodo de estudio 60 54 50 43 40 37 30 20 19 10 0 Otoño Invierno Primavera Verano Año (2006-2007) Con relación a la edad promedio, los niños del grupo de los que sí (n = 85) les prescribieron antimicrobianos (promedio = 2.1; D.E. = 1.4), fueron menores que los que no (n = 60) se los prescribieron (promedio = 2.6; D.E. = 1.5) (P = 0.016) Con relación al sexo, en el primer grupo 59% fueron varones mientras que en el segundo grupo fue de 41% sin encontrar una diferencia estadísticamente significativa (P = 0.05). Cuadro 1. 30

Cuadro 1. Características de los 145 casos con IAVRS febril con seguimiento completo CON prescripción de SIN prescripción de P antimicrobiano n = 85 antimicrobiano n = 60 Edad promedio 2.1 2.6 *0.016 D.E. = 1.4 D.E. = 1.5 Sexo M= 59% M= 41% **0.05 M= masculino, D.E.= Desviación estándar *t de student **Comparación de grupos independientes a través de proporciones Respecto a la presencia de una mejoría clínica del malestar general atribuible al uso de antimicrobianos, el cálculo de riesgo atribuible nos muestra que solo lo explica en 1.2% de los casos. Cuadro 2. Cuadro 2. Riesgo Atribuible a una mejoría clínica del malestar general en niños CON y SIN prescripción de antimicrobianos. Malestar general CON prescripción de antimicrobianos SIN prescripción de antimicrobianos Presente Ausente 66 19 46 14 Riesgo Atribuible= 1.2% 31

Días Análisis complementario. Con respecto a la duración en días de cada uno de los signos y síntomas, no encontramos diferencias estadísticamente significativas respecto a la fiebre, rinorrea anterior, constipación nasal, tos, irritabilidad, hiporexia, decaimiento y diarrea. Tampoco se encontraron diferencias en la proporción de ingesta de analgésicos/antipiréticos en aquellos CON (84%) y SIN (78%) prescripción de antimicrobianos (P = 0.42) Figura 3. Cuadro 3. Figura 3 16 Duración promedio en días de signos y síntomas asociados a 145 niños con IAVRS febril no complicada con y sin prescipción de antimicrobianos 14 12 10 CON antimicrobiano SIN antimicrobiano 8 11.1 11.1 6 10.1 10 4 6.6 6.7 0.85 1.27 2 0 Duración (días) 1.6 Fiebre 1.5 Rinorrea anterior Tos 2.4 1.8 Constipación nasal 0.21 0.27 1.7 1.9 1.4 1.1 Irritabilidad Decaimiento Hiporexia Diarrea Las líneas encima de las barras representan la desviación estándar * t de student 32

Cuadro 3. Comparación de la duración de signos y síntomas en 145 niños con IAVRS febril no complicada CON (grupo I) y SIN (grupo II) prescripción de antimicrobianos. Signos y síntomas Promedio en días Valor de P (t Student) I (n=85) II (n=60) IAVRS (duración en días) 11.1 11.1 0.90 Fiebre 1.6 1.5 0.35 Rinorrea anterior 10.1 10 0.77 Tos 6.6 6.7 0.88 Constipación nasal 2.4 1.8 0.21 Irritabilidad 1.7 1.9 0.61 Decaimiento 1.4 1.1 0.16 Hiporexia 0.85 1.27 0.12 Diarrea 0.21 0.27 0.67 33

El uso de antimicrobianos no se comportó como factor protector para tener una menor duración en días de cada uno de los signos y síntomas presentes en una IAVRS. Cuadro 4. Cuadro 4. Riesgo Relativo en los diversos signos y síntomas en niños CON y SIN prescripción de antimicrobianos. Signos y síntomas Riesgo Relativo IC 95% IAVRS (días) 1.057 0.723-1.574 Fiebre 1.12 0.644-1.962 Rinorrea anterior 0.971 0.659-1.43 Tos 0.888 0.603-1.307 Constipación nasal 1.222 0.804-1.858 Irritabilidad 1.167 0.729-1.867 Decaimiento 1.152 0.759-1.748 Hiporexia 0.858 0.568-1.297 Diarrea 0.815 0.424-1.564 * IC= Intervalo de confianza Estratificación de grupos de edad: Debido a la diferencia encontrada con respecto a la edad (P = 0.016), se decidió realizar nuevo análisis comparativo después de estratificarlos de manera arbitraria en dos grupos: 1) niños de 6 meses a 2 años de edad (n=63), y 2) niños de 2 años 1 mes a 5 años 11 meses (n=82) Luego se comparó la duración en días de fiebre, rinorrea anterior, constipación nasal, tos, irritabilidad, hiporexia, decaimiento y diarrea, no encontrando diferencias estadísticamente significativas. Figuras 4 y 5, Cuadros 5 y 6. 34

Días Figura 4 16 Duración de signos y síntomas de una IAVRS febril no complicada en 63 niños de 6 meses a 2 años de edad 14 12 CON antimicrobiano SIN antimicrobiano 10 11.7 8 6 10.8 10 10.5 4 2 0 Duración (días) 1.7 1.7 Fiebre Rinorrea anterior 6.1 Tos 6.2 2.6 Constipación nasal 2.4 2.2 1.9 1.1 1.1 1 0.75 0.57 0.45 Irritabilidad Decaimiento Hiporexia Diarrea Las líneas encima de las barras representan la desviación estándar. * t de student Cuadro 5. Comparación de la duración de signos y síntomas asociados a una IAVRS febril en 63 niños de 6 meses a 2 años de edad CON (grupo I) y SIN (grupo II) prescripción de antimicrobianos. Signos y síntomas Promedio en días Valor de P (t Student) I (n=40) II (n=23) IAVRS (días) 10.8 11.7 0.26 Fiebre 1.7 1.7 0.86 Rinorrea anterior 10 10.5 0.59 Tos 6.1 6.2 0.05 Constipación nasal 2.6 2.4 0.8 Irritabilidad 1.9 2.2 0.58 Decaimiento 1.1 1.1 0.9 Hiporexia 0.75 1 0.52 Diarrea 0.45 0.57 0.67 35

Días Figura 5 16 Duración de signos y síntomas de una IAVRS febril no complicada en 82 niños de 2 años 1 mes a 5 años 11 meses 14 12 CON antimicrobiano SIN antimicrobiano 10 8 11.4 6 10.7 10.3 9.7 4 7.1 5.8 2 0 Duración (días) 1.5 1.4 Fiebre Rinorrea anterior Tos 2.2 Constipación nasal 1.5 1.6 1.7 1.6 1 0.93 1.4 0 0.08 Irritabilidad Decaimiento Hiporexia Diarrea Las líneas encima de las barras representan la desviación estándar. * t de student Cuadro 6. Comparación de la duración de signos y síntomas asociados a una IAVRS febril en 82 niños de 2 años 1 mes a 5 años 11 meses de edad CON (grupo I) y SIN (grupo II) prescripción de antimicrobianos. Signos y síntomas Promedio en días Valor de P (t Student) I (n=45) II (n=37) IAVRS (días) 11.4 10.7 0.18 Fiebre 1.5 1.4 0.37 Rinorrea anterior 10.3 9.7 0.35 Tos 7.1 5.8 0.19 Constipación nasal 2.2 1.5 0.22 Irritabilidad 1.6 1.7 0.75 Decaimiento 1.6 1 0.07 Hiporexia 0.93 1.4 0.19 Diarrea 0 0.08 0.32 36

Antimicrobianos administrados. De los 85/145 (59%) niños que se les prescribió un antimicrobiano recibieron -lactámicos, seguido de cefalosporinas, macrólidos y sulfas. Cuadro 7. Cuadro 7. Clase y porcentaje de antimicrobianos recibidos en 85 niños con IAVRS no complicada. Antimicrobiano n = 85 -lactámicos 55 % Cefalosporinas 18 % Macrólidos 14 % Sulfas 13 % 37

13. DISCUSIÓN Prevalencia de IAVRS, fiebre y complicaciones. Las IAVRS constituyen la primera causa de morbilidad en la población general. En niños menores de 10 años de edad se presenta con una prevalencia del 49% [6]. En la población infantil atendida por su madre en el hogar, las IAVRS ocurren en al menos 6 veces por año y en su mayoría no cursan con fiebre agregada. Debido a la demanda creciente de los servicios de guardería por madres insertas en la población laboralmente activa de nuestro país, el número de niños atendidos en estas va en incremento. De la misma manera, el número de IAVRS que presentan estos niños se han incrementado en prácticamente el doble [11-14]. Pero, cuál es el escenario relacionado a las IAVRS en niños atendidos en guarderías en un día cualquiera? Como se muestra en la figura 2, los episodios de IAVRS están presentes en al menos 23% de los niños de los cuales en 10% se acompañará de fiebre (detonante usual de la suspensión temporal del niño y envío al médico para su evaluación). Ochoa y cols [38] en una revisión de estudios realizados en guarderías refieren una prevalencia IAVRS y de infecciones gastrointestinales del 33-50%. Otro autor [39] describe una prevalencia de IAVRS febriles en 41% de los niños que asisten a guardería. La menor prevalencia tanto de las IAVRS como de las que presentan fiebre del presente estudio, podría estar relacionada con una baja detección de casos por la falta de notificación a la investigadora principal o mas probablemente debido a que algunos de los niños que presentaron fiebre en su hogar pudieron haber sido automedicados por la madre con algún analgésico-antipirético o un antimicrobiano. Esta practica ha sido descrita por diversos autores como un evento que sucede en casi el 50% de los casos [2, 39-41]. 38

El número de casos incluidos en los diferentes meses y estaciones durante el estudio fue variable, con un incremento en invierno. Este incremento podría estar asociado al pico esperado de infecciones de vías respiratorias virales (virus sincicial respiratorio, adenovirus y otros) en el invierno, así como a la inclusión de nuevas guarderías en esas mismas fechas [41]. Prescripción de antimicrobianos en niños con una IAVRS febril. La prescripción innecesaria de antimicrobianos es un problema mundial con una prevalencia de hasta 52% [41]. En el presente estudio, un 59% de los pacientes que presentaron fiebre recibieron un antimicrobiano y en la mayor parte de los casos (95.3%) prescrito por un médico. Si es bien sabido que la mayor parte de las IAVRS son de origen viral, y que solo alrededor del 10% podrían estar relacionados a bacterias como S. pyogenes, S. pneumoniae y H. influenzae no tipificable (en los cuales su uso podría estar justificado), el abuso en su prescripción es de al menos 60% [12, 20]. Este hecho podría deberse a la presión para su prescripción ejercida por parte de los padres de familia hacia su médico familiar o a la autoadministración basada en la creencia en que el antimicrobiano va a disminuir el periodo de fiebre o a que va a evitar la presencia de complicaciones [2, 29, 39]. Esta conducta es favorecida por el problema que representa para una madre trabajadora el solicitar un permiso para acudir a la guardería por su hijo con una infección febril (asociado a descuentos del número de horas fuera). Por otra parte, su prescripción por parte del médico, en ocasiones ligada a las propias creencias de poder abreviar la duración de la enfermedad y evitar complicaciones [25], se agrava por la falta de aplicación de las guías clínicas [42]. Por lo anterior, podríamos concluir que abuso de antimicrobianos tiene impacto no solo económico, sino en la salud de los niños que lo reciben debido a los efectos indeseables (dolor abdominal, diarrea, hiporexia) y un incremento en la presión para el desarrollo y selección de bacterias resistentes a los mismos [30, 32]. 39

Duración de signos y síntomas de niños con IAVRS febril con y sin prescripción de antimicrobianos. La duración promedio de los diversos signos y síntomas de vías respiratorias en niños con una IAVRS febril no complicada fue de 11 días y comparable tanto en los niños CON y SIN prescripción de antimicrobianos. Ellen y cols [43] describieron a un grupo de niños de 1 año de edad que presentó IAVRS con una duración promedio de 9 días; sin embargo, el estudio no detalla el tipo y duración de la prescripción de antimicrobianos. Asimismo Neemisha y cols [44] refieren a niños con IAVRS con una duración de 7 a 10 días. En los pacientes del presente estudio manejados con y sin antimicrobianos, la equivalencia de la duración de los signos y síntomas clínicos evidencia no solo la carencia de efecto de los antimicrobianos en la duración de la evolución sino que sugiere una posible etiología viral. Diferencias por grupos de edad. Aunque los grupos estudiados (con y sin prescripción de antimicrobiano) no fueron estrictamente comparables respecto a la edad (los que no recibieron antimicrobianos fueron mayores), esto puede explicar una mayor probabilidad de prescripción de antimicrobianos en niños menores de 2 años debido a la mayor frecuencia esperada de las IAVRS en esa edad [25]. Con relación a complicaciones, la prevalencia de otitis media aguda como complicación de una IAVRS en la población de nuestro estudio fue mucho menor a lo reportado en la literatura (8-30%), por lo que es muy probable en nuestro estudio la OMA estuviera sub-diagnosticada. Frecuencia y tipo de antimicrobianos prescritos. De los 85 niños con IAVRS febril no complicada que se les prescribió un antimicrobiano, la mayoría fue a través de un médico (95.3%). Esta cifra de prescripción es muy elevada si tomamos en cuenta que la mayoría (90%) de los episodios podría ser de origen viral y que no hubo ningún beneficio aparente por su administración respecto a la duración de signos y síntomas al compararlo con aquellos que no los recibieron. Un porcentaje similar al encontrado en el presente estudio (60% a 86%) también ha 40

sido reportado por otros investigadores [25, 46]. Respecto al tipo de antimicrobiano prescrito, los mas frecuentemente empleados fueron los - lactámicos, las cefalosporinas, los macrólidos y las sulfas. Resultados similares han encontrado en niños daneses de 5 años de edad en donde los antimicrobianos más frecuentemente prescritos fueron los -lactámicos y los macrólidos [26]. Por otro lado, en México un estudio realizados en niños menores de 16 años de edad con una IAVRS encontraron que la prescripción de -lactámicos, cefalosporinas, macrólidos y sulfas fue similar [27] por lo que podría estar relacionado a la disponibilidad de ciertos antimicrobianos comunes en las Instituciones de Salud del país. Aunque el argumento para el uso de un antimicrobiano más utilizado tanto por médicos como por los padres de niños con una IAVRS febril es que este reduciría el tiempo de evolución de los signos y síntomas (principalmente fiebre) y el desarrollo de complicaciones (otitis y sinusitis), otros estudios de cohortes prospectivo como el realizado por Petersen y cols, [45] al igual que nuestro estudio demostró que el uso de antimicrobianos en niños con IAVRS no reducen el riesgo de desarrollar complicaciones ni la duración de los signos y síntomas. En la opinión de algunos expertos, el uso de un antimicrobiano en un niño con IAVRS febril podría justificarse si la fiebre persiste por más de 72 horas, si esta reaparece después de haber desaparecido en las primeras 72 horas, si existe aspecto tóxico o si presentan complicaciones (otitis media) en los primeros 2 años de la vida [23, 47]. 41

14. CONCLUSIONES - No hubo diferencias significativas en la duración de los signos y síntomas asociados a una IAVRS febril (fiebre, rinorrea anterior, constipación nasal, tos, irritabilidad, hiporexia, decaimiento y diarrea) en niños atendidos en guarderías con y sin prescripción de antimicrobianos. - El análisis de Riesgo Atribuible demostró que el uso de antimicrobianos contribuye en el 1.2% a la mejoría del malestar general en niños con una IAVRS febril. - El uso de antimicrobianos es innecesario en niños con una IAVRS febril atendidos en guarderías de características similares a las descritas en el presente estudio. 42

15. PERSPECTIVAS DE LA INVESTIGACIÓN El presente estudio provee evidencias de que la duración de los signos y síntomas de IAVRS febril en niños no se reduce al prescribir un antimicrobiano, por lo que este estudio podría ser utilizado como base para la realización de estudios multicéntricos y con una mayor representatividad poblacional para que si los resultados son consistentes con los nuestros y con los reportados por otros investigadores puedan ser tomados en cuenta por tomadores de decisiones para sustentar la elaboración de guías diagnóstico-terapéuticas para el manejo de niños con una IAVRS febril en niños atendidos en guarderías de nuestro país. Es importante cuantificar el impacto económico de este abuso de antimicrobianos en las diversas instituciones de salud y en los padres de familia. Asimismo evaluar la generación, el desarrollo y transmisión de bacterias resistentes en la comunidad. 43

16. ANEXOS 16.1 Anexo 1. Hoja de Recolección de datos. ANEXO 1 INFECCIÓN AGUDA FEBRIL DE VIAS RESPIRATOTIAS SUPERIORES EN NIÑOS DE GUARDERÍA MANEJADOS CON Y SIN ANTIMICROBIANOS. EVOLUCIÓN CLÍNICA 1 Guardería: 2 Fecha 3 Nombre: día mes año FOLIO 4 Edad. 5 Sexo 1 M 2 F años mes 7 Municipio: 2 Zap 6 Código 3 Ton 8 DIRECCION: 1 Gdl 4 Tlaq Calle: cruza con 10 Telefono: 0 4 4 3 3 11 Grupo: 1 Maternal 2 Pre-escolar 3 otro 12 IAVRS: Fecha de inicio 13 Fecha de término 14 Duración (días) día mes año día mes año DIAS 15 DURACIÓN DE SIGNOS Y SINTOMAS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 15_1 Fiebre 15_2 Rinorrea anterior 15_3 Tos 15_4 Constipación nasal 15_5 Irritabilidad 15_6 Decaimiento 15_7 Hiporexia 15_8 Diarrea 1 SI 2 NO 16 Toma analgésico / antiinflamatorio Cuál? 17 Toma de antimicrobiano 1 SI 2 NO 18 Cuál antimicrobiano recibió? 18_1 B-lactámico 18_2 Cefalosporina 18_3 Trimetroprim-sulfametoxazol 18_4 Macrólido 18_5 Otro 1 SI 2 NO 44

16.2 Anexo 2. Autorización del Comité Local de Ética e Investigación 1302. 45

16.3 Anexo 3. Hoja de Consentimiento informado. HOJA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO Lugar y Fecha: El motivo de la presente es solicitar su consentimiento para que su hijo(a) participe voluntariamente en el proyecto de investigación Infección Aguda Febril de Vías Respiratorias Superiores no complicada en Niños de Guardería Manejados con y sin Antimicrobianos. Evolución Clínica. Las infecciones agudas de vías respiratorias superiores son la primer causa de consulta en primer nivel de atención en México y durante 2005, se reportaron 25 355,017 casos en el país. En niños menores de 5 años de edad al menos la mitad de los casos son recetados con un antibiótico siendo que la mayoría de estos el problema es viral y no los requiere. Se desconoce si la evolución clínica de niños con infección aguda febril de vías respiratorias manejados con o sin antimicrobianos es similar y si existen microbios asociados. El objetivo del presente estudio es comparar la evolución clínica a niños de guardería con IAVRS febril manejados con y sin antimicrobianos. Por esta razón son necesarios estudios como este, donde se de seguimiento a niños que presenten una infección aguda febril de vías respiratorias superiores y con esto implementar medidas terapéuticas adecuadas. Para esto, solicitamos de su consentimiento para darle un seguimiento de los signos y síntomas que manifieste su hijo(a) durante un lapso de 15 días, no presentando ningún riesgo. Por lo anterior, me queda claro los beneficios y riesgos de participar en el presente estudio y doy mi consentimiento para su realización en mi hijo(a). Se también que puedo renunciar a continuar en el estudio cuando yo lo decida, sin que esto perjudique o altere mi futura atención en este pre-escolar. El investigador se ha comprometido a darme información oportuna sobre cualquier procedimiento alternativo adecuado que pudiera ser ventajoso para mi tratamiento, así como a responder cualquier pregunta y aclarar cualquier duda que le plantee acerca de los procedimientos que se llevarán a cabo. Me ha dado seguridades de que no se me identificará en las presentaciones o publicaciones que deriven de este estudio y de que los datos relacionados con mi privacidad serán manejados en forma confidencial. Nombre y firma del padre, madre o tutor Nombre y firma del testigo I Dr. Alberto Villaseñor Sierra y Enf. Martha Imelda Carranza Martínez Investigador responsable No. Teléfono IMSS 36170060 ext 31953 Nombre y firma del testigo II 46