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05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 1 Director Marc Miravitlles Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d'hebron. Barcelona Comité editorial Pere Almagro Mena Hospital Mútua de Terrassa (Barcelona) Adolfo Baloira Villar Complexo Hospitalario de Pontevedra Myriam Calle Rubio Hospital Clínico San Carlos. Madrid Ciro Casanova Macario Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife Juan Enrique Cimas Hernando Centro de Salud de Contrueces. Gijón (Asturias) Cristóbal Esteban González Hospital Galdakao (Bizkaia) Cayo García Polo Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz Cruz González Villaescusa Hospital Clínico Universitario de Valencia José Luis Izquierdo Alonso Hospital Universitario de Guadalajara Carles Llor Vila Centre de Salut Jaume I. Tarragona José Luis López-Campos Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla Jesús Molina París Centro de Salud Francia I. Fuenlabrada (Madrid) José Antonio Quintano Jiménez Centro de Salud I. Lucena (Córdoba) Juan Antonio Riesco Miranda Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres Miguel Román Rodríguez Centre de Salut Son Pisà. Palma (Illes Balears) Juan José Soler-Cataluña Hospital General de Requena (Valencia) Joan B. Soriano Ortiz Fundación Caubet-Cimera. Bunyola (Illes Balears) Juan Pablo de Torres Tajes Clínica Universidad de Navarra. Pamplona (Navarra) Editorial Glosa, S.L. Avinguda de la Meridiana, 358, 10.ª planta - 08027 Barcelona Teléfono: 932684946 / 932683605 - Telefax: 932684923 - www.editorialglosa.es Periodicidad semestral ISSN: 2014-3796 Depósito legal: B-33.330-2011 Soporte válido Editorial Glosa, S.L. Reservados todos los derechos. PubEPOC es una marca registrada de Ferrer Internacional, S.A. 1

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05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 3 EDITORIAL El microbioma en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: de qué estamos hablando? JUAN L. GARCÍA RIVERO Sección de Neumología. Hospital Comarcal de Laredo (Cantabria). El ecosistema microbiano en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es complejo, formado por muchas especies diferentes de bacterias, tanto aerobias como anaerobias o microaerófilas, y hongos que pueden ser o no viables en función de los tratamientos antibióticos recibidos por el paciente. Este ecosistema no es estático, sino variable en el tiempo en función de las características clínicas de cada paciente. Estas variaciones pueden ser tanto cualitativas (en cuanto a las especies existentes), como cuantitativas (en cuanto a la carga microbiana, es decir, el porcentaje que cada especie representa respecto al total de los microorganismos presentes en la mucosa del enfermo) o de viabilidad (porcentaje de organismos viables presentes en cada situación clínica). Los frecuentes tratamientos antibióticos que reciben estos enfermos alteran este ecosistema en diferentes parámetros: número de microorganismos, especies bacterianas y fúngicas presentes y microorganismos viables presentes. En la práctica clínica actual, mediante métodos clásicos (cultivo de muestras respiratorias), se ha tratado de identificar los microorganismos implicados en las exacerbaciones y, en función de estos datos, instaurar el tratamiento antibiótico adecuado. Sin embargo, los métodos clásicos de cultivo han resultado herramientas obsoletas a la hora de identificar poblaciones bacterianas y fúngicas tan complejas como las que están presentes en las vías respiratorias de un paciente, ya que hay muchos microorganismos que no se pueden aislar por problemas metodológicos, como los microorganismos anaerobios o microaerófilos. Por este motivo, los tratamientos antibióticos y antifúngicos que actualmente se administran, generalmente de forma empírica, se basan en recomendaciones y protocolos que se han diseñado en base a datos parciales y pueden no recoger las necesidades reales del paciente. Gracias a los avances recientes, las tecnologías de secuenciación de ADN de nueva generación tienen capacidades muy mejoradas para la secuenciación de los conjuntos de metadatos de gran tamaño, y ofrecen una oportunidad sin precedentes para investigar las comunidades microbianas complejas relacionadas con el cuerpo humano 1. Esta nueva técnica de pirosecuenciación hace que sea posible estudiar genéticamente las comunidades microbianas (toda la diversidad de bacterias en una muestra). La metagenómica es una nueva herramienta más sensible y específica, respecto a los métodos clásicos de diagnóstico basados en el cultivo, a la hora de estudiar las poblaciones bacterianas y fúngicas presentes en la mucosa respirato- PubEPOC. 2013;5:3-4 3

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 4 PUBEPOC - EL MICROBIOMA EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: DE QUÉ ESTAMOS HABLANDO? ria. El análisis, tanto a nivel de ADN ribosomal como de ARN ribosomal, permite conocer la verdadera flora respiratoria de cada paciente (microbioma), así como discriminar la población viva de microorganismos (que por tanto expresará ARN ribosomal) de la población total (microorganismos tanto vivos como muertos con el ADN ribosomal potencialmente identificable). Aunque las técnicas de cultivo independientes han demostrado que los pulmones no son estériles, poco se sabe sobre el microbioma en la EPOC. Hilty et al. 2 informan de algunas diferencias en la microbiota de cinco pacientes con EPOC en comparación con los controles. Huang et al. 3 describen una gran diversidad de bacterias en ocho pacientes intubados por exacerbación de la EPOC. Erb-Downward et al. 4 observan diferencias microanatómicas significativas en las comunidades bacterianas dentro del mismo pulmón de sujetos con EPOC avanzada. Utilizando muestras de tejido pulmonar, Sze et al. 5 son los primeros en reportar el microbioma en biopsias de tejido pulmonar. A pesar de las enormes diferencias en la ejecución de la técnica y la metodología de análisis de datos, los resultados de este trabajo son compatibles con los estudios publicados previamente 2-4, en los cuales se habían utilizado cepillados bronquiales, muestras de lavado broncoalveolar, aspirados endotraqueales y tejido pulmonar obtenido de manera aséptica desde explantes de pulmón concluyendo que el microbioma de pacientes con EPOC es diferente al observado en no fumadores y fumadores sanos. Sze et al. 5 también comparan pulmones con EPOC con pulmones con fibrosis quística, demostrando diferencias entre estas dos enfermedades. Potencialmente, la metagenómica puede ser una alternativa útil para conocer la situación real de la microbiota de estos pacientes a lo largo de su enfermedad, lo cual permitirá diseñar mejor los protocolos de terapia empírica y permitirá adecuar los tratamientos de los pacientes a la realidad para mejorar su eficacia y disminuir su coste, minimizando los sesgos que presentan los métodos clásicos. Bibliografía 1. Sleator RD, Shortall C, Hill C. Metagenomics. Lett Appl Microbiol. 2008;47:361-6. 2. Hilty M, Burke C, Pedro H, Cardenas P, Bush A, Bossley C, et al. Disordered microbial communities in asthmatic airways. PloS ONE. 2010;5:e8578. 3. Huang YJ, Kim E, Cox MJ, Brodie EL, Brown R, Wiener-Kronish JP, et al. A persistent and diverse airway microbiota present during chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. OMICS. 2010;14:9-17. 4. Erb-Downward JR, Thompson DL, Han MK, Freeman CM, McCloskey L, Schmidt LA. Analysis of the lung microbiome in the «heatlthy» smoker and in COPD. PLoS One. 2011;6:e16382. 5. Sze MA, Dimitriu PA, Hayashi S, Elliott WM, McDonough JE, Gosselink JV. The lung tissue microbiome in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:1073-80. 4 PubEPOC. 2013;5:3-4

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 5 ARTÍCULO DE REVISIÓN Neumonía adquirida en la comunidad en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: características, factores de riesgo y pronóstico ARTURO HUERTA GARCÍA 1,2, MÓNICA GUERRERO PÉREZ 1 Y NÉSTOR SOLER PORCAR 1 1 Servicio de Neumología. Centro de Investigación Biomédica en Red-Enfermedades Respiratorias (CibeRes, CB06/06/0028). Hospital Clínic de Barcelona. 2 Servicio de Urgencias Medicina. Hospital Clínic de Barcelona. Introducción La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una patología grave que se ha asociado a un incremento en la frecuencia de hospitalización en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 1. Los pacientes con NAC y EPOC comparados con los pacientes con solo NAC han mostrado tener peor pronóstico en términos de gravedad de la NAC 2, ingresos en la unidad de cuidados intensivos y mortalidad 3. Características clínicas: dependen del fenotipo, de las células o de ambos? A diferencia de lo que sucedería en una población de individuos sanos, los pacientes con EPOC tienen unos mecanismos de defensa locales del microambiente alveolar y una respuesta inmune innata alterada 4. Esto motiva que algunos microorganismos (patógenos y potencialmente patógenos), que son eficazmente eliminados en individuos sanos, puedan multiplicarse en la luz bronquial en pacientes con EPOC y colonizarlos 5. En el ámbito celular, hay algunos factores que pueden explicar que la expresión clínica de la infección en la EPOC sea diferente. El estudio de Gutiérrez et al. 6 mostró que la activación de los macrófagos alveolares en el microambiente pulmonar es diferente cuando se compara con lo que sucede con estas mismas células en circulación periférica. Mientras unos pacientes con EPOC manifiestan la respuesta a la infección como un infiltrado neumónico, otros lo harán con las características clínicas de una agudización de la EPOC (AEPOC). En este estudio, los macrófagos se obtuvieron de muestras de esputo de pacientes con NAC y mostraron incremento en la expresión de biomarcadores inflamatorios con activación de la vía clásica de los M1, en los pacientes con NAC y EPOC. Sin embargo, los autores observaron una moderada expresión, no significativa, de citoquinas, especialmente TNFalfa, con ausencia de activación de las vías M1 o PubEPOC. 2013;5:5-10 5

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 6 PUBEPOC - NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN PACIENTES CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: CARACTERÍSTICAS, FACTORES DE RIESGO Y PRONÓSTICO M2. Estas diferentes activación y respuesta de los macrófagos podrían depender del fenotipo y podrían estar relacionadas entre sí con el patrón inflamatorio periférico específico de los pacientes con NAC y EPOC. En las obras publicadas se describe, sin embargo, que los pacientes con EPOC tienen además una deficiencia inmunitaria en términos de eliminación de bacterias, particularmente en la respuesta de fagocitosis de los macrófagos alveolares y macrófagos derivados de los monocitos para patógenos comunes en las vías respiratorias, en especial bacterias 4. Esta actividad fagocito-reducida, probablemente relacionada con una adaptación crónica, no se ha correlacionado ni se suprime con el uso de corticoides inhalados, lo que sugiere que es innata en pacientes con EPOC. La NAC asociada a EPOC constituye una entidad que no es fácil de distinguir claramente, y cuyo diagnóstico suele ser complicado basándose solamente en las características clínicas, ya que la fiebre, la leucocitosis, la presencia de esputo y la elevación de los reactantes de fase aguda son características que pueden ser comunes a ambos procesos. Incluso durante la evaluación y con la ayuda de una radiografía de tórax, hay pacientes enfisematosos (o pacientes con EPOC con alguna disrupción parenquimatosa) con infiltrados pulmonares dudosos en los que finalmente no se acaba de aclarar la diferencia clínica entre ambos procesos 7. Para poder caracterizar la gravedad de los pacientes con NAC, comúnmente se utilizan algunas escalas que ayudan en la decisión del sitio de ingreso, ya sea en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en una sala de hospitalización convencional, o bien si puede ser tratado de manera ambulatoria. De estas escalas, una de las más utilizadas es la PSI (Pneumo nia Severity Index) 8, un modelo pronóstico de la gravedad de la NAC. Mientras que algunas neoplasias o la diabetes mellitus puntúan alto en este índice, parece ser que la EPOC no se asocia con un riesgo más elevado de la mortalidad, a pesar de que al hacer la estratificación de factores de riesgo se agrupó de manera conjunta con el asma o la enfermedad pulmonar intersticial. Si la EPOC es una enfermedad que empeora o protege cuando se presenta asociada a una NAC es un hecho que a día de hoy sigue siendo controvertido y ha sido sujeto de debate en diversas series de pacientes. En un estudio prospectivo español, la mortalidad fue del 8 %, lo que no parece estar por encima de las tasas reportadas para la población general 9. En consecuencia, en un subanálisis de un ensayo clínico aleatorizado, la mortalidad fue del 8 %, y no fue mayor en los pacientes con EPOC hospitalizados con NAC. Sin embargo, el número de pacientes era limitado y la proporción de pacientes con EPOC fue mayor de lo habitual (57 %) 10. En una serie grande de pacientes con NAC no respondedores al tratamiento, Menéndez et al. 11 encontraron que la EPOC es un factor protector contra el fracaso del tratamiento con antibióticos iniciales. En consecuencia, recientemente se ha publicado que, en una serie que incluye miles de pacientes hospitalizados con NAC, la mortalidad de la EPOC fue la más baja (10 %) en comparación con otras varias comorbilidades, con una mortalidad de hasta el 25 % 12. Por el contrario, en un estudio observacional retrospectivo de los EE. UU. que incluía 744 pacientes, 215 de los cuales tenían EPOC, hubo una mayor mortalidad a los 30 y 90 días en los pacientes con EPOC en comparación con aquellos sin EPOC (10,6 % frente a 8,7 %) 13. Del mismo modo, en un estudio multicéntrico prospectivo de 710 pacientes (244 con EPOC), la EPOC constituyó un factor de riesgo independiente para la mortalidad en los pacientes con NAC (odds ratio 2,62) 14. Recientemente se ha publicado una serie que caracteriza la respuesta inflamatoria sistémica en pacientes con NAC y con NAC asociada a EPOC 15. Las características epidemiológicas de los pacientes descritas en este estudio con referencia a los pacien- 6 PubEPOC. 2013;5:5-10

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 7 PUBEPOC - NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN PACIENTES CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: CARACTERÍSTICAS, FACTORES DE RIESGO Y PRONÓSTICO tes con NAC y EPOC fueron específicas y distintas de otros pacientes con solo NAC. Las manifestaciones clínicas de los pacientes con NAC y EPOC, según lo informado por otros autores, parecen peores de acuerdo con las escalas de neumonía específica que están relacionadas principalmente con la edad, el sexo (mayor porcentaje de hombres) y el número de comorbilidades. Sin embargo, en una evaluación detallada de las características de gravedad clínica al ingreso en el hospital (la PaO 2 /FiO 2, la estancia intrahospitalaria, el ingreso en la UCI y la necesidad de ventilación mecánica no invasiva), no se encontraron diferencias significativas entre los grupos. Esta aparente «incongruencia» con respecto a la gravedad en los pacientes con NAC y EPOC sugiere que las escalas de PSI y CURB-65 podrían no ser tan buenos marcadores, y esto indicaría que la EPOC probablemente debería considerarse dentro de un apartado diferente cuando se evalúan las escalas de gravedad de la neumonía comunitaria. Este estudio también demostró que existen patrones de respuesta inflamatoria sistémica que son propios de cada uno de estos procesos y específicos de la enfermedad. En el espectro del diagnóstico etiológico, los autores describen una mayor prevalencia de P. aeruginosa en el grupo con NAC y EPOC (tabla 1). Quizá el deterioro del parénquima pulmonar y/o las vías respiratorias constituya un factor de riesgo para infección, debido en parte al uso crónico y previo de corticoides 16. Factores de riesgo de neumonía en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: no todo son los corticoides En diversas series de pacientes, es habitual encontrar factores de riesgo asociados a la presencia de Tabla 1. Diagnóstico microbiológico de la neumonía adquirida en la comunidad de acuerdo a la presencia o ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Patógeno NAC (n = 112) NAC + EPOC (n = 58) S. pneumoniae 44 (39) 25 (43) 0,389 S. aureus 5 (4) 4 (7) 0,413 H. influenzae 3 (3) 3 (5) 0,337 M. catarrhalis 0 (0) 1 (2) 0,143 L. pneumophila 15 (13) 2 (3) 0,068 Otros atípicos 18 (16) 4 (7) 0,155 Virus respiratorios 3 (3) 0 (0) 0,243 P. aeruginosa 4 (4) 8 (14) 0,009 Enterobacterias 4 (4) 5 (9) 0,123 Anaerobios 6 (5) 3 (5) 0,925 A. niger 1 (1) 0 (0) 0,493 NAC: neumonía adquirida en la comunidad. Adaptado de Crisafulli et al. 15. p PubEPOC. 2013;5:5-10 7

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 8 PUBEPOC - NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN PACIENTES CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: CARACTERÍSTICAS, FACTORES DE RIESGO Y PRONÓSTICO NAC y EPOC: edad (>65 años), índice de masa corporal bajo (<25), función pulmonar deteriorada (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV 1 ] < 40 %), uso de oxigenoterapia domiciliaria crónica y uso de terapia nebulizada 17. Estos factores de riesgo, tradicionalmente descritos en series de neumonía comunitaria, parecen sumarse a los ya descritos habitualmente en las series de AEPOC, como el tabaquismo previo o activo, el sexo masculino y comorbilidades como insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica avanzada y enfermedades neurológicas y hepáticas. La edad habitualmente constituye un factor de riesgo con «asociación positiva», pues, al ser la prevalencia más elevada en este grupo de pacientes (>65 años), una vez el paciente acude a solicitar atención a los servicios sanitarios, la sospecha diagnóstica suele ser más alta 18, con lo que el tratamiento antibiótico suele instaurarse antes. En relación al tabaquismo, la literatura médica es sistemática en presentarlo como un factor de riesgo en los pacientes con EPOC para desarrollar NAC o AEPOC 19. Una de las teorías más aceptadas acerca del daño del tabaco se relaciona con la respuesta que el epitelio respiratorio proporciona (como primera barrera celular) a irritantes inhalados. Estas células, a través de la producción de mediadores inflamatorios, probablemente inician la quimiotaxis y la acumulación de un patrón específico de células inflamatorias, incluidos los neutrófilos, macrófagos y linfocitos. Esta inflamación pulmonar es amplificada por el estrés oxidativo y las proteasas, y en última instancia conduce a que se acentúen los cambios patológicos observados en la EPOC, en concreto, bronquitis crónica y enfisema 20. El humo del cigarrillo ha demostrado que compromete la integridad del epitelio respiratorio, de particular relevancia para la defensa del huésped, proporcionando a los patógenos un punto de entrada en el tejido. Corticoides inhalados: el debate continúa Desde la publicación del estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) en 2007 21, mucho se ha escrito sobre la eficacia y la seguridad de las combinaciones de los agonistas beta de larga acción con corticoides inhalados y su posible asociación con el desarrollo de neumonía. En un estudio de análisis post hoc sobre los resultados del estudio TORCH en 6184 pacientes durante 3 años, Crim et al. 22 encontraron una asociación entre el uso de fluticasona, sola o en combinación con salmeterol, y el riesgo de desarrollo de neumonía. Singh et al. 23 concluyeron en un metanálisis con 16 996 pacientes que el uso durante al menos 24 semanas de corticosteroides inhalados incrementa el riesgo relativo (RR) en 1,60 para desarrollar neumonía y un riesgo relativo de 1,71 para adquirir neumonía grave. Otro de los estudios sobre este tema es el metanálisis de Drummond et al. 24, en el que la población total de 14 426 pa - cientes mostró un RR de 1,34 para desarrollar neumonía estando bajo tratamiento con corticoides inhalados. Estos dos metanálisis mostraban la presencia de algunos subgrupos de pacientes más vulnerables: a) pacientes con FEV 1 < 50 %; b) pacientes que estaban recibiendo grandes dosis de corticoides inhalados, y c) pacientes que recibieron ciclos cortos de corticoide inhalado y luego lo suspendieron. Aunque estos estudios hayan corroborado esta asociación, el mayor riesgo de NAC no se corresponde con mayor mortalidad por neumonía. Recientemente se ha descrito que, en pacientes con EPOC bajo tratamiento con corticoides inhalados, las complicaciones pulmonares de la NAC son menos frecuentes que en la población sin EPOC, con menos frecuencia de derrame paraneumónico y empiema 25. En un subanálisis del mismo estudio, la terapia previa con corticoides inhalados se 8 PubEPOC. 2013;5:5-10

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 9 PUBEPOC - NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN PACIENTES CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: CARACTERÍSTICAS, FACTORES DE RIESGO Y PRONÓSTICO asoció de forma independiente con un menor número de complicaciones pulmonares. Aunque la EPOC se incluyó en el análisis, no se asocia de forma independiente con complicaciones pulmonares, por lo que la hipótesis del potencial efecto protector de este grupo podría estar relacionada con el uso de corticoides inhalados 26. Actualmente existen en el mercado dos productos que combinan un corticoide inhalado y un agonista beta-2 de acción prolongada en un inhalador de polvo seco: budesonida/formoterol y flutica sona/salmeterol. Estos tratamientos parecen ser igualmente eficaces en la disminución de las exacerbaciones y la mejora de la calidad de vida en pacientes con EPOC 1. Este estudio observacional identificó una asociación vinculada con la dosis entre el corticoide inhalado y una mayor incidencia de ingresos hospitalarios relacionados con la neumonía y la mortalidad en pacientes ancianos con COPD. A día de hoy, los estudios publicados que el tema de corticoides inhalados sigue siendo controvertido, aunque parece ser que el uso de los mismos modula la respuesta inflamatoria en la EPOC; si bien puede ser un factor de riesgo para NAC, cuando sucede, no suele tener complicaciones graves. Pronóstico Las tasas de mortalidad durante el corto plazo y largo plazo descritas en las obras publicadas son similares en NAC y en NAC asociado a EPOC, lo que confirma la falta de efecto de la EPOC en el pronóstico de los pacientes con NAC 9,25. En el estudio de Crisafulli et al. 15, tampoco se encontró una diferencia en la mortalidad durante la hospitalización y a los 30 días, 90 días y un año. Sin embargo, sí se describieron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de reingreso hospitalario al mes, a los 90 días y al año (más altas en el grupo de NAC asociado a EPOC). Conclusiones La NAC en pacientes con EPOC sigue siendo una entidad clínica frecuente y presente en la práctica clínica diaria. Todavía quedan muchas incógnitas por resolver, tales como el uso de dosis altas de corticoides inhalados en la aparición de NAC, el uso de corticoides endovenosos y/o orales en la modulación de la respuesta y la mortalidad en subgrupos especiales (obesos, ancianos, etc.). El incremento con creces del coste social y sanitario de ambas enfermedades invita a seguir haciendo estudios sobre la asociación de estas dos patologías en un mismo paciente. Bibliografía 1. Janson C, Larsson K, Lisspers KH, Stallberg B, Stratelis G, Goike H, et al. Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combinations of inhaled corticosteroid and long acting beta2 agonist: observational matched cohort study (PATHOS). BMJ. 2013;346:f3306. 2. Torres A, Dorca J, Zalacain R, Bello S, El-Ebiary M, Molinos L, et al. Community-acquired pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a Spanish multicenter study. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154(5):1456-61. 3. Restrepo MI, Mortensen EM, Pugh JA, Anzueto A. COPD is associated with increased mortality in patients with community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2006;28(2):346-51. 4. Taylor AE, Finney-Hayward TK, Quint JK, Thomas CM, Tudhope SJ, Wedzicha JA, et al. Defective macrophage phagocytosis of bacteria in COPD. Eur Respir J. 2010;35(5):1039-47. 5. Cabello H, Torres A, Celis R, El-Ebiary M, Puig De la BJ, Xaubet A, et al. Bacterial colonization of distal airways in healthy subjects and chronic lung disease: a bronchoscopic study. Eur Respir J. 1997;10(5):1137-44. 6. Gutierrez P, Closa D, Piner R, Bulbena O, Menendez R, Torres A. Macrophage activation in exacerbated COPD with and without community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2010;36(2):285-91. 7. Huerta A, Crisafulli E, Menendez-Villanueva R, Marti - nez R, Soler N, Guerrero M, et al. Pneumonic and non- PubEPOC. 2013;5:5-10 9

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 10 PUBEPOC - NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN PACIENTES CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: CARACTERÍSTICAS, FACTORES DE RIESGO Y PRONÓSTICO pneumonic exacerbations of COPD: Systemic inflammatory response and Clinical Characteristics. Chest. 2013 [En prensa]. 8. Falcone M, Corrao S, Venditti M, Serra P, Licata G. Performance of PSI, CURB-65, and SCAP scores in predicting the outcome of patients with communityacquired and healthcare-associated pneumonia. Intern Emerg Med. 2011;6(5):431-6. 9. Snijders D, van der EM, de GC, Boersma W. The influence of COPD on mortality and severity scoring in community-acquired pneumonia. Respiration. 2010; 79(1):46-53. 10. Restrepo MI, Mortensen EM, Pugh JA, Anzueto A. COPD is associated with increased mortality in patients with community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2006;28(2):346-51. 11. Menendez R, Torres A, Zalacain R, Aspa J, Martin Villasclaras JJ, Borderias L, et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome. Thorax. 2004;59(11): 960-5. 12. Ernst P, Gonzalez AV, Brassard P, Suissa S. Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(2):162-6. 13. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA, Singer DE, et al. A prediction rule to identify lowrisk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med. 1997;336(4):243-50. 14. Molinos L, Clemente MG, Miranda B, Alvarez C, del Busto B, Cocina BR, et al. Community-acquired pneumonia in patients with and without chronic obstructive pulmonary disease. J Infect. 2009;58(6):417-24. 15. Crisafulli E, Menendez R, Huerta A, Martinez R, Montull B, Clini E, et al. Systemic inflammatory pattern of patients with community-acquired pneumonia with and without COPD. Chest. 2013;143(4):1009-17. 16. Garcia-Vidal C, Almagro P, Romani V, Rodriguez- Carballeira M, Cuchi E, Canales L, et al. Pseudomonas aeruginosa in patients hospitalised for COPD exacerbation: a prospective study. Eur Respir J. 2009;34(5): 1072-8. 17. Mullerova H, Chigbo C, Hagan GW, Woodhead MA, Miravitlles M, Davis KJ, et al. The natural history of community-acquired pneumonia in COPD patients: a population database analysis. Respir Med. 2012; 106(8):1124-33. 18. Masotti L, Ceccarelli E, Cappelli R, Barabesi L, Forconi S. Community-acquired pneumonia in elderly patients and length of hospitalization. Arch Intern Med. 2000; 160(17):2678-9. 19. Bauer CM, Morissette MC, Stampfli MR. The influence of cigarette smoking on viral infections: translating bench science to impact COPD pathogenesis and acute exacerbations of COPD clinically. Chest. 2013;143(1): 196-206. 20. Pant S, Walters EH, Griffiths A, Wood-Baker R, Johns DP, Reid DW. Airway inflammation and anti-protease defences rapidly improve during treatment of an acute exacerbation of COPD. Respirology. 2009;14(4):495-503. 21. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775-89. 22. Crim C, Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, et al. Pneumonia risk in COPD patients receiving inhaled corticosteroids alone or in combination: TORCH study results. Eur Respir J. 2009;34(3): 641-7. 23. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2009;169(3):219-29. 24. Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, Murphy DJ, Fan E. Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008;300(20):2407-16. 25. Liapikou A, Polverino E, Ewig S, Cilloniz C, Marcos MA, Mensa J, et al. Severity and outcomes of hospitalised community-acquired pneumonia in COPD patients. Eur Respir J. 2012;39(4):855-61. 26. Sellares J, Lopez-Giraldo A, Lucena C, Cilloniz C, Amaro R, Polverino E, et al. Influence of previous use of inhaled corticoids on the development of pleural effusion in community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(11):1241-8. 10 PubEPOC. 2013;5:5-10

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 11 LA OPINIÓN DE CARLES LLOR VILA Médico de familia. Universidad Rovira i Virgili. Centro de Salud Jaume I. Tarragona. Antibióticos en las exacerbaciones ambulatorias de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica Introducción La exacerbación o agudización se define como un episodio agudo de inestabilidad clínica que acontece en el curso natural de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que se caracteriza por un empeoramiento mantenido de los síntomas respiratorios que va más allá de sus variaciones diarias. Los principales síntomas referidos son empeoramiento de la disnea, tos, incremento del volumen y/o cambios en el color del esputo. La intensidad, la duración y la frecuencia de las agudizaciones varían enormemente de unos pacientes a otros pero, en promedio, los pacientes experimentan entre una y cuatro exacerbaciones al año 1. No obstante, la distribución es muy variable y, mientras algunas personas no sufren estos episodios, otros los presentan de forma repetida, lo cual es característico del fenotipo agudizador 2. Distintos estudios sugieren que las exacerbaciones producen un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud, generan elevados costes, afectan a la progresión multidimensional de la enfermedad y aumentan el riesgo de muerte 1,2. El porcentaje de consultas por exacerbaciones de la EPOC en atención primaria es alto y se incrementa conforme aumenta la edad de los pacientes 3. Sin embargo, utilizando registros diarios de síntomas, solo se comunican a los sanitarios el 50% de las exacerbaciones, por lo que existe un infradiagnóstico de las mismas. El tratamiento de la exacerbación debe centrarse en aliviar la sintomatología, por lo que es prioritario ajustar el tratamiento broncodilatador, aumentando su dosis o frecuencia; no obstante, el uso de antibióticos, corticoides sistémicos, oxigenoterapia o el propio manejo de la comorbilidad variarán según las características de la propia exacerbación. La decisión de ingreso en el hospital de un paciente con una exacerbación de EPOC debe basarse en la interpretación de una serie de datos clínicos, tales como la gravedad de la disnea, la insuficiencia respiratoria, la pobre respuesta al tratamiento durante la estancia en el servicio de urgencias o la presencia de neumonía o de otras comorbilidades 4. En función de la gravedad de la exacerbación, el paciente deberá recibir asistencia ambulatoria u hospitalaria. La tabla 1 recoge los criterios que se deben PubEPOC. 2013;5:11-17 11

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 12 PUBEPOC - ANTIBIÓTICOS EN LAS EXACERBACIONES AMBULATORIAS DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Tabla 1. Indicaciones para remitir al paciente a valoración hospitalaria Sospecha de otros diagnósticos como neumonía, neumotórax, insuficiencia cardíaca o embolia pulmonar Fracaso terapéutico en las exacerbaciones moderadas Deterioro del estado general Apoyo domiciliario insuficiente Exacerbación grave o muy grave, con la presencia de cualquiera de los siguientes criterios: Disnea de grado 3-4 (escala de la Medical Research Council) Inestabilidad hemodinámica Alteración del nivel de consciencia Cianosis de nueva aparición Utilización de musculatura accesoria Edemas periféricos de nueva aparición SpO 2 < 90 % o PaO 2 < 60 mmhg Comorbilidad significativa grave (cardiopatía isquémica reciente, insuficiencia renal crónica, hepatopatía moderada-grave) Complicaciones (arritmia grave, insuficiencia cardíaca) Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable graves o muy graves y exacerbaciones frecuentes ( 2 en el año previo) considerar para remitir al paciente al hospital en el transcurso de una exacerbación. Etiología de las exacerbaciones En la tabla 2 se describen las causas más frecuentes de exacerbación de la EPOC 5,6. En atención primaria no se recomienda la búsqueda etiológica de la exacerbación, ya que la rentabilidad de las pruebas complementarias no es óptima en este ámbito asistencial, y se recomienda el tratamiento empírico. La causa principal de la exacerbación es la infección del árbol traqueobronquial, presente entre el 50 % y el 70 % de las ocasiones 4. Con el uso de las pruebas de cultivo bacteriano tradicionales, se ha observado en los pacientes con EPOC que hay evidencia de la presencia de bacterias en las vías aéreas bajas en aproximadamente el 50 % de los pacientes en fase estable 7. Las infecciones virales representan cerca del 30 % de todas las exacerbaciones de causa infecciosa, aunque algunos estudios recientes, empleando técnicas más sofisticadas, elevan hasta el 50 % el número de exacerbaciones infecciosas causadas por virus. Las bacterias identificadas con mayor frecuencia son Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis, aunque, en exacerbaciones graves, las enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa pueden ser también frecuentes 8. La presencia de coinfección por bacterias y virus se ha descrito hasta en un 25 % de los pacientes hospitalizados, sugiriéndose una cierta susceptibilidad a la infección bacteriana tras el proceso viral. Otra causa de exacerbación es la contaminación ambiental, que puede ser la causante del 5-10 % de las mismas. Antibioterapia en las exacerbaciones ambulatorias Aunque hay pocos datos publicados sobre la proporción de exacerbaciones de la EPOC tratadas con antibióticos en atención primaria, los pocos 12 PubEPOC. 2013;5:11-17

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 13 PUBEPOC - ANTIBIÓTICOS EN LAS EXACERBACIONES AMBULATORIAS DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Tabla 2. Recomendación sobre el uso de antibióticos en la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica según su gravedad Gravedad de la exacerbación Gérmenes Antibiótico de elección Alternativas Exacerbación leve H. influenzae S. pneumoniae M. catarrhalis Amoxicilina y ácido clavulánico 500/125 mg/8 h/7 d Moxifloxacino 400 mg/d/5 d Levofloxacino 500 mg/d/7 d Exacerbación moderada H. influenzae S. pneumoniae (incluye cepas parcialmente resistentes) M. catarrhalis Amoxicilina y ácido clavulánico 500-875/125 mg/8 h/7 d o 2000/125 mg/12 h/7 d Moxifloxacino 400 mg/d/5 d Levofloxacino 500 mg/d/7 d Exacerbación gravemuy grave sin riesgo de infección por Pseudomonas H. influenzae S. pneumoniae (incluye cepas resistentes) M. catarrhalis Enterobacterias Moxifloxacino 400 mg/d/5 d Levofloxacino 500 mg/d/7 d Amoxicilina y ácido clavulánico 875/125 mg/8 h/7 d o 2000/125 mg/12 h/7 d Exacerbación gravemuy grave con riesgo de infección por Pseudomonas H. influenzae S. pneumoniae (incluye cepas resistentes) M. catarrhalis Enterobacterias Ciprofloxacino 750 mg/d/10 d o 400 mg/12 h/10 d Levofloxacino 500 mg/12 h/7 d Tratamiento hospitalario con una betalactamasa con actividad antiseudomónica por vía endovenosa* *Ceftazidima, cefepima, piperacilina-tazobactam, imipenem o meropenem trabajos publicados apuntan a una elevada prescripción antibiótica. Un estudio realizado en consultas de atención primaria en seis países, con un total de 1233 pacientes con exacerbaciones de EPOC y bronquitis crónica, mostró una prescripción media del 79% 9. En el estudio GRACE, se recetaron antibióticos a un 76 % de los pacientes con tos aguda y con un diagnóstico de EPOC. Sin embargo, en un estudio reciente realizado en España, Miravitlles et al. observaron que sólo el 57 % de los pacientes con exacerbaciones de EPOC que ingresaban en el hospital habían recibido tratamiento antibiótico, cuando estos estaban indicados en hasta un 91 % de los casos, aunque también un 10-20 % de los pacientes que los recibieron no los necesitaban 10. Ello reflejaría, por tanto, que existe una clara inadecuación de cuándo utilizar antibióticos en las exacerbaciones de la EPOC. Este aspecto es muy importante, ya que sabemos que el abuso de antibióticos conduce a un aumento de las resistencias antimicrobianas. La EPOC no es una excepción, ya que las infecciones con neumococos resistentes a los antibióticos en pacientes con EPOC crónica se asocian con la exposición antibiótica 11. Un metaanálisis de siete estudios de bacterias respiratorias, que incluyó un total de 2605 participantes, mostró una odds ratio de resistencia de 2,4 (intervalo de confianza [IC] 95 %: 1,4-3,9) den- PubEPOC. 2013;5:11-17 13

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 14 PUBEPOC - ANTIBIÓTICOS EN LAS EXACERBACIONES AMBULATORIAS DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA tro de los primeros 2 meses después de haber dado el tratamiento antibiótico, y de 2,4 también (IC 95 %: 1,3-4,5) dentro de los primeros 12 meses 12. Evidencia sobre el beneficio del tratamiento antibiótico en las exacerbaciones ambulatorias La recomendación de utilizar antibióticos en las exacerbaciones de la EPOC se ha basado clásicamente en los resultados del estudio publicado por Anthonisen et al., quienes observaron mayor beneficio del tratamiento antibiótico en aquellos pacientes con aumento de la disnea, incremento en la cantidad de expectoración y aumento de la purulencia del esputo 13. Sin embargo, de los tres criterios recomendados, el criterio que mejor predice la infección bacteriana es el cambio en la coloración del esputo (purulencia) 14. Una revisión reciente de la Cochrane Library sobre el beneficio del tratamiento antibiótico en las exacerbaciones de la EPOC, en el que se incluyeron un total de 16 ensayos clínicos con 2068 participantes, constata que el tratamiento antibiótico es claramente beneficioso en las exacerbaciones graves y muy graves en pacientes hospitalizados (sin incluir a los pacientes ingresados en las unidades de cuidados intensivos), alcanzando un riesgo relativo (RR) de fracaso de 0,77 (IC 95 %: 0,65-0,91) entre los tratados con antibióticos, comparado con los que no los tomaron 15. En el único ensayo clínico en el que se incluyeron pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos se observó que el tratamiento antibiótico era muy eficaz para reducir fracasos (RR: 0,19; IC 95 %: 0,08-0,45). Sin embargo, en el estudio de Anthonisen et al. se incluyeron pacientes con EPOC mayoritariamente grave y muy grave y su extrapolación a las exacerbaciones ambulatorias puede no ser real. En la misma revisión de la Cochrane Library, en la que se evaluó la efectividad del tratamiento antibiótico en siete ensayos clínicos controlados con placebo, realizados con exacerbaciones ambulatorias con un total de 931 individuos, no se observó evidencia clara del beneficio de la antibioterapia, aunque sí que se advirtió una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de fracasos terapéuticos entre los 7 días y 1 mes de haber iniciado el tratamiento antibiótico (RR: 0,75; IC 95 %: 0,60-0,94) (tabla 3) 15. En un ensayo clínico reciente, se observó cómo el tratamiento antibiótico fue efectivo en las exacerbaciones de la EPOC leve-moderada en atención primaria, comparado con el placebo, alcanzando un número necesario para tratar (NNT) de 8, de forma que, según este estudio, sería necesario tratar con antibióticos a ocho pacientes con exacerbación de EPOC con un volumen espiratorio máximo en un segundo (FEV 1 ) superior al 50 % para evitar un fracaso 16. Este beneficio se observó preferentemente entre los pacientes con esputo purulento y en aquellos con niveles de proteína C reactiva (PCR) superiores a 40 mg/dl. Sin embargo, en este estudio un 80 % de los pacientes no tratados con antibióticos tuvieron éxito clínico, principalmente entre aquellos pacientes con niveles bajos de PCR y sin esputo purulento (datos no publicados). No obstante, el número de eventos adversos fue mayor entre los pacientes en tratamiento con antibióticos (14 % frente a 8 % en el grupo placebo) 16. Por todo ello, se recomienda utilizar un antibiótico durante una exacerbación ambulatoria siempre que exista un aumento en la purulencia de la expectoración, como expresión indirecta de posible infección bacteriana, entre aquellos pacientes con una EPOC leve-moderada. En pacientes con un FEV 1 inferior al 50 %, también estará indicado cuando, en ausencia de purulencia, exista incremento de la disnea y del volumen del esputo. Selección de antibióticos La selección antibiótica óptima debe basarse en los factores de riesgo de pobre evolución 4. La tabla 2 indica cuáles son los principales antibióticos que 14 PubEPOC. 2013;5:11-17

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 15 PUBEPOC - ANTIBIÓTICOS EN LAS EXACERBACIONES AMBULATORIAS DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Tabla 3. Características de los ensayos clínicos controlados con placebo realizados en las exacerbaciones ambulatorias de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica para conocer el fracaso del tratamiento antibiótico hasta las 4 semanas Estudio Fracasos en el grupo asignado a antibioterapia Fracasos en el grupo asignado a placebo Riesgo relativo (IC 95 %) d: día; FEV 1 : volumen espiratorio máximo en un segundo; IC: intervalo de confianza. Modificada de Vollenweider et al. 15. Observaciones n Total n Total Elmes 20 4 42 9 46 0,49 (0,18-1,46) Antibiótico: oxitetraciclina 1g/d, 5-7 d. No hubo diagnóstico espirométrico Berry 21 0 26 5 27 0,09 (0,01-1,62) Antibiótico: oxitetraciclina 1g/d, 5 d. No hubo diagnóstico espirométrico, pacientes con bronquitis crónica incluidos Anthonisen 13 19 57 28 59 0,70 (0,45-1,11) Antibióticos: cotrimoxazol 1,9 g/d o amoxicilina 1 g/d o doxiciclina 0,1-0,2 g/d, 10 d. FEV 1 medio del 33,9 % Jørgensen 22 49 132 49 136 1,03 (0,75-1,41) Tratamiento: amoxicilina 1,5 g/d, 7 d. No hubo diagnóstico espirométrico Sachs 23 4 40 2 21 1,05 (0,21-5,27) Tratamiento: amoxicilina y ácido clavulánico 1,5 g/d o cotrimoxazol 1,9 g/d, 7 d ABC 24 3 18 3 17 0,94 (0,22-4,05) Tratamiento: amoxicilina y ácido clavulánico 1,5 g/d + prednisolona 30 mg, 7 d frente a prednisolona sola Llor 16 15 158 30 152 0,48 (0,27-0,86) Tratamiento: amoxicilina y ácido clavulánico 1,5 g/d, 8 d Total 94 473 136 458 0,75 (0,60-0,94) pueden utilizarse durante una exacerbación de EPOC. La elección del mismo dependerá en primer lugar del conocimiento de las especies bacterianas involucradas y de las resistencias antibióticas locales. En este sentido, es importante destacar que los porcentajes de las cepas de Haemophilus productoras de betalactamasas han disminuido en los últimos años en España, y ahora menos de un 15% las producen 17. Algo parecido pasa con los neumococos resistentes a la penicilina; en el estudio SAU- CE4, en el que se aislaron en 2006 y 2007 un total de 2559 cepas neumocócicas en distintos hospitales españoles, procedentes en un 54,3 % de muestras respiratorias, fueron resistentes frente a la penicilina oral (concentración mínima inhibitoria [CMI] >2 µg/ml) un 0,9 % de las cepas y presentaban resis- PubEPOC. 2013;5:11-17 15

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 16 PUBEPOC - ANTIBIÓTICOS EN LAS EXACERBACIONES AMBULATORIAS DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA tencia intermedia (CMI 0,12-1 µg/ml) un 22 %, siendo estos porcentajes del 1,2 % y 4,4 % frente a la amoxicilina 17. Por este motivo, debería recomendarse como tratamiento de elección en la exacerbación leve de la EPOC la asociación de amoxicilina y ácido clavulánico a dosis normales. Es importante que el médico de atención primaria conozca tan solo unos pocos antibióticos (tabla 2). La elección del antibiótico también dependerá de la gravedad de la propia exacerbación y del riesgo de infección por P. aeruginosa. Este riesgo se define por el uso de más de cuatro ciclos de tratamiento antibiótico en el último año, una función pulmonar con un FEV 1 inferior al 50 % del predicho, la presencia de bronquiectasias significativas o el aislamiento previo de Pseudomonas en esputo en fase estable o en una exacerbación previa 4. Distintos estudios han reportado que el fracaso clínico se observa en entre un 12 % y un 30 % de las exacerbaciones de EPOC 18,19, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y de cómo se defina el fracaso. Son factores de riesgo de fracaso un FEV 1 menor del 35 %, una historia frecuente de exacerbaciones previas, la presencia de cardiopatía isquémica y el uso de oxigenoterapia 18,19. En estos casos, deberá recomendarse la utilización de quinolonas (tabla 2). Conclusiones Existe en nuestro país un alto porcentaje de inadecuación de tratamiento antibiótico en las exacerbaciones ambulatorias de la EPOC. El uso apropiado de antibióticos es importantísimo en la prevención de las resistencias bacterianas. Para ello, es fundamental que el médico de atención primaria reconozca las situaciones en las que deberá tratar con antibióticos aquellas exacerbaciones de la EPOC que puede tratar en su ámbito. En este sentido, la purulencia del esputo sigue siendo el factor predisponente más importante de infección bacteriana en las vías aéreas bajas en la EPOC y su presencia es, en base a la evidencia científica, la única característica clínica predictora de etiología bacteriana en las exacerbaciones de la EPOC leve-moderada. En pacientes con EPOC grave, deberemos seguir confiando en los criterios de Anthonisen para guiar el uso de antibióticos. El médico de atención primaria deberá además conocer los pocos tratamientos antibióticos recomendados según la gravedad de las exacerbaciones, los criterios de derivación al hospital y los criterios de fracaso terapéutico. Bibliografía 1. Miravitlles M, Ferrer M, Pont A, Zalacaín R, Álvarez- Sala JL, Masa JF, et al. Exacerbations impair quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A two-year follow-up study. Thorax. 2004; 59(5):387-95. 2. Hurst JR, Vestbo J, Anzeto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010;363(12):1128-38. 3. Halpin DM, Miravitlles M. Chronic obstructive pulmonary disease: the disease and its burden to society. Proc Am Thorac Soc. 2006;3(7):619-23. 4. Grupo de Trabajo de GesEPOC. Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Arch Bronco - neumol. 2012;48(Supl 1):2-58. 5. Sapey E, Stockley A. COPD exacerbations. 2: aetiology. Thorax. 2006;61(3):250-8. 6. Patel IS, Seemungal TAR, Wilks M, Lloyd Owen S, Do - naldson GC, Wedzicha JA. Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character and severity of COPD exacerbations. Thorax. 2002;57(9):759-64. 7. Rosell A, Monsó E, Soler N, Torres F, Angrill J, Riise G, et al. Microbiologic determinants of exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med. 2005;165(8):891-7. 8. Miravitlles M, Espinosa C, Fernández-Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Chest. 1999;116(1):40-6. 9. Llor C, Bjerrum L, Munck A, Hansen MP, Córdoba GC, Stranderg EL, et al. Predictors for antibiotic pres- 16 PubEPOC. 2013;5:11-17

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 17 PUBEPOC - ANTIBIÓTICOS EN LAS EXACERBACIONES AMBULATORIAS DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA cribing in patients with exacerbations of COPD in general practice. Ther Adv Respir Dis. 2013;7(3): 131-7. 10. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Baranda F, Cordero P, Greses JV, de la Roza C. Previous outpatient antibiotic use in patients admitted to hospital for COPD exacerbations: room for improvement. Infection. 2013;41(2): 361-70. 11. Desai H, Richter S, Doern G, Heilmann K, Dohrn C, Johnson A, et al. Antibiotic resistance in sputum isolates of Streptococcus pneumoniae in chronic obstructive pulmonary disease is related to antibiotic exposure. COPD. 2010;7(5):337-44. 12. Costelloe C, Metcalfe C, Lovering A, Mant D, Hay AD. Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010;340:c2096. 13. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1987;106(2):196-204. 14. Stockley RA, O'Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest. 2000;117(6): 1638-45. 15. Vollenweider DJ, Jarrett H, Steurer-Stey CA, Garcia- Aymerich J, Puhan MA. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(12):CD010257. 16. Llor C, Moragas A, Hernandez S, Bayona C, Miravitlles M. Efficacy of antibiotic therapy for acute exacerbations of mild to moderate. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(8):716-23. 17. Pérez-Trallero E, Herrero JE, Mazón A, García- Delafuente C, Robles P, Iriarte V, et al. Antimicrobial resistance among respiratory pathogens in Spain: latest data and changes over 11 years (1996-1997 to 2006-2007). Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(7): 2953-9. 18. Miravitlles M, Murio C, Guerrero T. Factors associated with relapse after ambulatory treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. A prospective multicenter study in the community. Eur Respir J. 2001;17(5): 928-33. 19. Beauchesne MF, Julien M, Julien LA, Piquette D, Forget A, Labrecque M, et al. Antibiotics used in the ambulatory management of acute COPD exacerbations. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(2): 319-22. 20. Elmes PC, Fletcher CM, Dutton AA. Prophylactic use of oxytetracycline for exacerbation of chronic bronchitis. Br Med J. 1957:2(5056):1272-5. 21. Berry DG, Fry J, Hindley CP, Hodson JM, Horder EJ, Horder JP, et al. Exacerbations of chronic bronchitis treatment with oxytetracycline. Lancet. 1960;1(7116): 137-9. 22. Jørgensen AF, Cooildge J, Pedersen PA, Petersen KP, Waldorff S, Widding E. Amoxicillin in treatment of acute uncomplicated exacerbations of chronic bronchitis. A double-blind, placebo-controlled multicentre study in general practice. Scand J Prim Health Care. 1992;10(1):7-11. 23. Sachs AP, Koëter GH, Groenier KH, van der Waaij D, Schiphuis J, Meyboom-de Jong B. Changes in symptoms, peak expiratory flow, and sputum flora during treatment with antibiotics of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease in general practice. Thorax. 1995;50(7):758-63. 24. Brusse-Keizer MG, van der Valk PD, Hendrix MG, Kerstjens HA, van der Palen J. Antibiotics in patients with a mild to moderate home-treated COPD exacerbation: the ABC trial. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:A1493. PubEPOC. 2013;5:11-17 17

05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 18 CASO CLÍNICO Espectro clínico del déficit de alfa-1-antitripsina MIRIAM BARRECHEGUREN FERNÁNDEZ Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d'hebron. Barcelona. Caso 1 Varón de 65 años natural de Portugal. Alérgico a la penicilina y el metamizol (exantema cutáneo), ex fumador desde hace 19 años con un factor de exposición de 50 paquetes/año. Historia de paludismo a los 33 años y dermatitis seborreica. En 1994, a los 46 años de edad, consulta por clínica de disnea de esfuerzo. Se realizó una espirometría que determinó una obstrucción grave, con unos valores de capacidad vital forzada (FVC) de 1510 ml y volumen espiratorio máximo en un segundo (FEV 1 ) de 580 ml. La radiología convencional y la tomografía computarizada (TC) mostraron un enfisema pulmonar bilateral avanzado (fig. 1). Dada su edad y la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se remitió al paciente para evaluación de trasplante pulmonar. Como parte del protocolo de evaluación, se realizó una determinación de alfa-1-antitripsina (AAT) en suero, obteniendo valores de 24 g/dl con un fenotipo PiZZ. Fue aceptado para trasplante pulmonar y se le incluyó en lista activa, que el paciente abandonó por voluntad propia, por lo que en el año 1996 se inició tratamiento sustitutivo con AAT a dosis de 8 g/15 días por vía intravenosa. Inició oxigenoterapia domiciliaria por insuficiencia respiratoria crónica en 1998. Ha requerido múltiples ingresos hospitalarios y consultas a urgencias por agudizaciones. En 2005, se detectó una infec- Figura 1. Radiografía de tórax con importante atrapamiento aéreo. 18 PubEPOC. 2013;5:18-20