Interacciones hipolipemiantes. Generalidades de las dislipemias y aspectos farmacológicos de los hipolipemiantes

Interacciones hipolipemiantes. Generalidades de las dislipemias y aspectos farmacológicos de los hipolipemiantes Antonio Zarzuelo Zurita Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada. Margarita Cueto Sola Becaria FPU. Universidad de Granada. Recuerdo fisiopatológico de las dislipemias El colesterol y los triglicéridos son lípidos absolutamente necesarios para el organismo. En este sentido, el colesterol forma parte de las membranas celulares y es el punto de partida para la síntesis de ácidos biliares y hormonas esteroideas como los corticoides o las hormonas sexuales. Los triglicéridos son una de las principales fuentes de energía para el organismo. El problema es que tanto el colesterol como los triglicéridos son sustancias insolubles en agua, por lo que para ser transportados por el plasma van unidos a fosfolípidos y proteínas específicas o apolipoproteínas, formando macrocomplejos hidrosolubles, denominados lipoproteínas. En función de su estructura, densidad, movilidad elecroforética y acción biológica se diferencian 4 tipos de lipoproteínas: Quilomicrones: son las de mayor tamaño y menor densidad, se forman en el intestino y transportan los lípidos de la dieta. VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad, transportan los triglicéridos y el colesterol sintetizado en el hígado hacia los tejidos periféricos. LDL-C: lipoproteínas de baja densidad, representan el principal sistema de transporte de colesterol hacia las células de los tejidos periféricos. HDL: lipoproteínas de alta densidad que transportan el colesterol de los tejidos al hígado para su excreción a través de la bilis. Origen del colesterol El colesterol circulante tiene 2 orígenes: Vía exógena. Para su absorción, el colesterol se emulsiona en el intestino por los ácidos biliares formándose unas micelas lipídicas que se absorben por el enterocito gracias a unos transportadores específicos, recientemente descubiertos. En el interior del enterocito el colesterol se esterifica y tras unirse a los triglicéridos y a las apolipoproteínas se forman los quilomicrones, que a través de la linfa pasan a la circulación sistémica. FEBRERO 2009 41

Figura 1. Transporte colesterol tiglicéridos hígado-colesterol-hígado. LPL = lipoprotein lipasa; QM = quilomicrón; Rm = quilomicrón remanente Vía endógena. Aproximadamente el 80% del colesterol endógeno es sintetizado en el hígado y se libera a la circulación en forma de VLDL. El colesterol se sintetiza a partir del acetilcoenzima A, siendo la enzima limitante de la síntesis la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A- reductasa (HMG-CoA-reductasa), que convierte la 3-HMG-CoA en ácido mevalónico. Los triglicéridos se sintetizan en el retículo endoplásmico y, gracias a una proteína microsomial de transferencia (MTP), se unen a la apo-b100, incorporan el colesterol y se forman las VLDL nacientes. Posteriormente fijan las apo-e y apo-c, también sintetizadas en el hígado, formando las VLDL que salen a la circulación sistémica. Transporte del colesterol y triglicéridos al hígado-tejido-hígado En los capilares sanguíneos del músculo estriado y del tejido graso, las VLDL sufren el ataque de las lipoproteinlipasas (LPL), que hidrolizan los triglicéridos y liberan ácidos grasos que son captados por estos tejidos. De esta forma las VLDL se transforman en IDL (de muy corta semivida) y éstos en las LDL. Por tanto las LDL proceden de las VLDL (figura 1). El 70% del colesterol plasmático se encuentra en las LDL circulantes. Las apo-b100 de las LDL son reconocidas por los receptores de las membranas celulares, produciendo su endocitosis al interior celular, donde son atacadas por enzimas lisosomiales, formándose colesterol libre. La reducción en la expresión de los receptores para las LDL, la presencia de receptores no funcionantes o defectos del dominio de la apo-b100, que se fija al receptor, inhiben la endocitosis de las LDL, aumentando los niveles plasmáticos de las LDL-C, siendo responsables de la hipercolesterolemia familiar. Este aumento de las LDL-C facilita la formación de depósitos grasos en las arterias, provocando las lesiones ateroescleróticas. Finalmente, las HDL se sintetizan en el hígado y en el intestino, pero también en la sangre circulante a partir de los fosfolípidos y las apo-ai, apo-cii y apo-e que se liberan durante la hidrólisis de los quilomicrones y VLDL por la LPL. Estas HDL captan el colesterol libre de la superficie de las membranas celulares mediante la interacción de unos receptores que se acoplan a la apo-ai y lo llevan al hígado para ser eliminado. Este receptor permite el paso de colesterol desde las células espumosas de la pared arterial hacia las HDL, de forma que su sobreexpresión disminuye el riesgo de ateroesclerosis, mientras que su supresión lo acelera. Una vez que el colesterol está en las HDL es esterificado por la acción de la lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT), proceso que requiere la presencia de apo-a1 como cofactor. Por ello, los pacientes con déficit en las apo- A1 o con defectos en la LCAT presentan bajos niveles de HDL-C, con un alto riesgo de padecer cardiopatía isquémica en edad temprana 42 FEBRERO 2009

Tabla 1. Clasificación fenotípica de las dislipemias Lipoproteína aumentada QM LDL LDL RM VLDL QM VLDL IDL VLDL Colesterol aumentado * * * Triglicéridos aumentados * * * * * Frecuencia Rara Común Común Rara Común Rara Aterogénica NO SI SI SI SI? Causas genéticas SI SI SI SI SI SI Causas nutricionales NO SI SI NO SI SI Otras: enfermedades, NO SI SI NO SI SI alcohol, medicamentos Clasificación de Fredrikson (aceptada por la OMS) I IIa IIb III IV V Tipos de dislipemias Las dislipemias son alteraciones en el metabolismo lipídico que cursan con un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol, triglicéridos o de ambos. Las dos clasificaciones más utilizadas son la clasificación fenotípica y la etiopatogénica. Clasificación fenotípica de las dislipidemias En la tabla 1 indicamos la clasificación fenotípica de las dislipemias y en la figura 2 sus mecanismos genéticos. las LDL-C, debido a una deficiente respuesta de los receptores LDL, mientras que los niveles de triglicéridos son normales. Se corresponde con el fenotipo IIa y cursa con suero transparente Se clasifican en: Homocigótica. Niveles muy elevados de colesterol y LDL-C, que puede superar los 500 mg/dl. Heterocigótica. Figura 2. Mecanismos genéticos de las dislipemias Clasificación etiopatogénica de las dislipidemias A. Dislipemias primarias En este caso los trastornos lipídicos tienen una base genética. Se clasifican en: 1. Hipercolesterolemia aislada. Destaca la hipercolesterolemia familiar monogénica (la más importante), se caracteriza por un aumento de FEBRERO 2009 43

Figura 3. Fármacos hipocolesteremiantes: 1) Estatinas inhiben la síntesis de colesterol. 2) Ezetimibe inhibe selectivamente la absorción de colesterol. 3) Resinas de intercambio iónico inhiben el ciclo enterohepético de sales biliares y la absorción de colesterol. 2. Hipertrigliceridemia aislada Hipertrigliceridemia familiar, en la que suele existir un aumento exclusivo de triglicéridos entre 200-800 mg/dl y revela un incremento en la producción de las VLDL. Se corresponde con el fenotipo IV. Cursan con suero turbio. Deficiencia familiar en la LPL y de la apo-cii (actúa como cofactor de la LPL), de herencia autosómica recesiva con niveles de triglicéridos superiores a 800 mg/dl que indican que se encuentran elevados los quilomicrones (fenotipo I). Aparece anillo cremoso en el sobrenadante. Hiperlipemia mixta familiar o hiperlipemia familiar, de herencia autosómica dominante, debido a un aumento de apo CIII (impide la unión de apo E al receptor). Es debida al aumento de quilomicrones y VLDL (fenotipo tipo V) y se manifiesta con suero turbio y anillo cremoso sobrenadante. 3. Hiperlipemia combinada. Se manifiesta con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia; cursa con suero turbio. La más importante es la hiperlipemia familiar combinada con aumento de las LDL y VLDL (fenotipo IIb). Existe un sobreexpresión de la apo-b100, lo que lleva a una mayor producción de las VLDL y en consecuencia de las LDL-C. B. Dislipemias secundarias Son fruto de una entidad o alteración metabólica más generalizada, subyacente y que se pone de manifiesto en el estudio de la hiperlipoproteinemia. Tienen un gran interés por su elevada frecuencia y por su asociación a enfermedades muy frecuentes. Tratamiento de las dislipemias El tratamiento de las dislipemias engloba 3 pilares fundamentales: Tratamiento dietético. Corrección de los factores de riesgo. Tratamiento farmacológico. En función del tipo de hiperlipoproteinemia, los fármacos utilizados se clasifican en: Disminuyen los niveles plasmáticos de colesterol (figura 3). Inhiben la síntesis hepática: estatinas Inhiben selectivamente la absorción de colesterol: ezetimibe Inhiben el ciclo enterohepático de las sales biliares: resinas de intercambio iónico. Disminuyen los niveles plasmáticos de triglicéridos, por aumentar su metabolismo y el de las VLDL: fibratos. Estatinas Son los compuestos más eficaces y mejor tolerados para el tratamiento de las dislipemias. Mecanismo de acción a) Reducen la síntesis endógena de colesterol y los niveles circulantes de LDL-C: 44 FEBRERO 2009

Son inhibidores competitivos y reversibles de la HMG-CoA-reductasa. Las estatinas son análogos estructurales del ácido mevalónico, por lo que se une de forma competitiva con el enzima pero con una afinidad mucho mayor que el sustrato natural. Por este mecanismo las estatinas reducen la síntesis de colesterol. Al ser el colesterol necesario para las células, estas responden aumentando la expresión, particularmente en el hígado, de los genes que codifican los receptores celulares de las LDL, aumentando su captación para así conseguir el colesterol suficiente para sintetizar las membranas celulares, hormonas esteroideas y ácidos biliares (figura 4). Si a esto añadimos que las estatinas reducen también la degradación de estos receptores, el resultado final es un aumento de la captación celular de esta lipoproteína, con la reducción consecuente de sus niveles plasmáticos. Este mecanismo explica la necesidad de esperar un tiempo para que el tratamiento con estatinas muestre su total eficacia (2-3 semanas). b) Acciones pleiotrópicas de las estatinas: Recientemente se ha demostrado que las estatinas presentan múltiples acciones independientes de los cambios producidos en los niveles plasmáticos de LDL-C, aunque relacionados con su mecanismo de acción. Así, en la ruta de síntesis de colesterol se forman también unos precursores, que regulan ciertas funciones celulares, denominados lisoprenos. Estos son necesarios para que determinadas proteínas muy importantes en las vías de señalización intracelular se puedan activar, ya que los isoprenos al unirse a estas proteínas le confieren el carácter lipofílico necesario para migrar hasta la membrana y activarse. Entre éstas destacan las proteínas G de pequeño tamaño que intervienen en procesos relacionados con la proliferación celular, la inflamación o la generación de radicales libres. Las estatinas al inhibir la síntesis de los isoprenos impedirían la activación de estas proteínas G. Acciones farmacológicas a) Efectos sobre las lipoproteínas: Reducen de forma dosis-dependiente los niveles de colesterol total (20-45%) y LDL-C (25-65%). Este efecto va a depender de la dosis y del tipo de estatina. Las estatinas reducen discretamente los triglicéridos (5-20%) debido posiblemente al hecho de que, al disminuir la síntesis de colesterol, se reduciría la producción hepática de VLDL (ya que el colesterol es un componente necesario de éstas). Por un mecanismo no bien conocido pueden elevar ligeramente las HDL-C (5-15%). b) Efectos sobre la placa de ateroma: Además de la disminución en los niveles de LDL-C, las estatinas, debido a los efectos pleiotrópicos que anteriormente hemos comentado, son capaces de producir efectos beneficiosos en la prevención del proceso aterogénico: Reducen la oxidación de las LDL, ya que inhiben la activación de la NADPH-oxidasa y por tanto la formación del anión superóxido, principal agente implicado en la formación de las LDL-ox. Mejoran la función endotelial al aumentar la expresión de la oxido nítrico sintasa endotelial (NOSe), con la consiguiente formación de óxido nítrico por las células endoteliales. Este es el principal agente vasodilatador y antiagregante fisiológico. FEBRERO 2009 45

Tabla 2 Características más importantes de las estatinas Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Fluvastatina Máxima reducción en el colesterol LDL sérico (%) Reducción producida en los triglicéridos séricos (%) Semivida plasmática (h) 40 34 47 60 24 16 24 18 29 10 2 1 2 1 2 14 1-2 Horario óptimo de administración Con las comidas (mañana y noche) Noche Noche Noche Noche Excreción renal (%) 10 20 13 2 <6 Metabolismo hepático Citocromo P-450 3A4 Sulfatación Citocromo P-450 3A4 Citocromo P-450 3A4 Citocromo P-450 2C9 Reduce el proceso inflamatorio implicado en la formación de la placa de ateroma, ya que disminuyen la síntesis de las moléculas de adhesión necesarias para la fijación de los monocitos a las células endoteliales (que posteriormente se convertirán en células espumosas). En la tabla 2 indicamos las principales características de las estatinas. Farmacocinética Las estatinas se administran por vía oral, presentando una baja biodisponibilidad debido al fuerte aclaramiento de la mucosa intestinal y/o metabolismo de primer paso. Alcanzan sus concentraciones máximas en 1-3 horas. Por ello, como se administran en dosis única, ésta se suele hacer por las noches ya que la síntesis de colesterol es máxima entre la 0:00 y las 4:00 horas. Se fijan entre 90-95% a las proteínas plasmáticas (menos pravastatina un 50%). No obstante, no se han descrito interacciones de significación clínica por desplazamiento de las estatinas de su unión a proteínas plasmáticas. Sin embargo, el que las estatinas pudieran ser desplazadas por otro fármaco es un hecho que debe tenerse en consideración para descubrir alguna posible interacción. Se metabolizan en el hígado a través del isoenzima del citocromo P450, lo que implica la vigilancia de posibles interacciones (tabla 2). No obstante hay ciertas diferencias: Atorvastatina, simvastatina y lovastatina se metabolizan por CYP3A4. Fluvastatina se biotransforma por CYP2C9. Finalmente, debemos señalar que la pravastatina no se metaboliza por la vía del citocromo P450. Los metabolitos se eliminan por vía biliar (75-80%), por lo que los niveles plasmáticos de las estatinas aumentan en pacientes con hepatopatías. La semivida plasmática es de 1-3 horas, con 46 FEBRERO 2009

excepción de la atorvastatina que es superior a las 14 horas. Reacciones adversas Las estatinas son en general fármacos bien tolerados, aunque durante el tratamiento pueden aparecer reacciones adversas gastrointestinales como dispepsia, náuseas o flatulencia. Las dos reacciones adversas más importantes y que deben vigilarse con más cuidado son la hepatotoxicidad y la miopatía. La hepatotoxicidad se caracteriza por pérdida de apetito y de peso, aumentos reversibles de las transaminasas y hepatitis. Este efecto depende de la dosis y cuando las transaminasas se elevan más de 3 veces debe suspenderse el tratamiento, normalizándose los valores en 2-3 meses. La miopatía es la reacción adversa medicamentosa (RAM) más grave y se caracteriza por mialgia, debilidad y fatiga muscular asociada a un aumento de los niveles plasmáticos de creatinin kinasa (CK). Éste es un enzima que se encuentra en el interior del músculo estriado, por lo que su incremento plasmático indica daño muscular. Este efecto es dosis dependiente y en raras ocasiones puede progresar a rabdomiolisis (rotura muscular extensa), con mioglobinuria que puede llevar a insuficiencia renal y muerte. La mujer puede utilizar anticonceptivos durante el tratamiento con estatinas y suspender el tratamiento si se queda embarazada. Recordar que el colesterol es fundamental para la formación de las membranas y las hormonas esteroídicas. Tampoco deben utilizarse estos fármacos durante el período de lactancia y en pacientes con hepatopatías y miopatías. Ezetimibe El ezetimibe impide la absorción de colesterol por bloquear la NPC1L1, proteína transportadora específica de colesterol presente en el enterocito. Como consecuencia se reduce su incorporación a los quilomicrones, disminuyendo el transporte de colesterol al hígado por los quilomicrones residuales. Es un fármaco muy bien tolerado, dando resultados muy buenos en terapia combinada con las estatinas. Resinas de intercambio iónico Son resinas catiónicas insolubles capaces de captar sustancias cargadas negativamente. Los fármacos pertenecientes a este grupo son la colesteramina y el colestipol, que se dispensan como polvo higroscópico, y el filicol que se presenta como una cápsula dura que absorbe agua formando un material gelatinoso. Mecanismo de acción Las resinas no se absorben ni son degradadas por las enzimas digestivas y están cargadas positivamente. En el intestino delgado se unen a los ácidos biliares cargados negativamente, reteniéndolos en su matriz y evitando que se absorban. Como consecuencia inhiben la circulación enterohepática de los ácidos biliares y la absorción de colesterol, cuya eliminación por vía fecal aumenta hasta 15 veces. Al disminuir la cantidad de ácidos biliares, las resinas estimulan la conversión de colesterol endógeno en ácidos biliares necesarios para la formación de la bilis. Este efecto hace disminuir el contenido hepático de colesterol y como consecuencia: a) aumenta el número de receptores en las células hepáti- FEBRERO 2009 47

cas para las LDL-C y su captación hepática, por lo que disminuirán sus niveles plasmáticos; y b) aumenta la actividad de la HMG- CoA-reductasa para sintetizar más colesterol endógeno, con lo que disminuirá su efecto, hecho que constituye la base de asociar las resinas con las estatinas. Acciones farmacológicas Las resinas reducen los niveles de colesterol (20-40%), siendo su efecto máximo a las 2 semanas de tratamiento. Sin embargo, modifica poco los niveles de triglicéridos y prácticamente no afectan a las HDL-C. Las resinas se administran siempre antes del desayuno y antes de la cena. Reacciones adversas Al no absorberse, las principales RAM son gastrointestinales: náuseas, vómitos, distensión abdominal y meteorismo. Estos efectos disminuyen si el fármaco se prepara en una suspensión varias horas antes de tomarlo. Es frecuente la aparición de estreñimiento. La colesteramina y el colestipol presentan un mal sabor y difícil deglución que, unido a la necesidad de utilizar dosis elevadas (4-10 g), hacen que muchos pacientes abandonen el tratamiento. Por ello, se recomienda administrar las resinas con zumos de frutas que enmascaran el sabor. Pueden aumentar la incidencia de cálculos biliares de colesterol debido a la alteración en la concentración de ácidos biliares. A dosis altas puede afectar a la absorción de lípidos produciendo esteatorrea (heces con grasa) y disminuyendo la biodisponibilidad de vitaminas liposolubles (A, D y K), por lo que puede aparecer hipoprotombinemia en algunos pacientes que obligue a administrar suplementos de estas vitaminas durante el tratamiento. Fibratos El primero de los fibratos fue el clofibrato, que presentaba una alta incidencia de efectos adversos, por lo que en la actualidad ha sido desplazado por el gemfibrocilo, que es el mejor tolerado. Mecanismo de acción Los fibratos son ligandos del receptor PPAR (receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas), que modulan la expresión de genes que regulan el metabolismo lipídico, concretamente (figura 4): Aumenta la actividad de las enzimas implicadas en la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos en el hígado y músculo estriado, disminuyendo la síntesis de triglicéridos y la formación hepática de las VLDL. Aumenta la expresión de la LPL (liprotein lipasa) endotelial, disminuyendo el contenido de triglicéridos de los quilomicrones y VLDL. Incrementa la expresión de la apo-ai y apo- AII lo que aumenta la producción de HDL nacientes. Acciones farmacológicas Reducen los niveles plasmáticos de VLDL y triglicéridos (20-50%). El máximo efecto del gemfibrocilo se alcanza al cabo de 2-4 semanas. Los niveles de LDL-C pueden aumentar, no modificarse o disminuir (10%). Este efecto dependerá de que predomine el incremento en la expresión de la LPL endotelial (que fa- 48 FEBRERO 2009

vorecería el paso de VLDL a LDL-C), o la de enzimas implicadas en la oxidación de ácidos grasos (en cuyo caso se forman menos VLDL e indirectamente de LDL-C). Aumentan la producción de las HDL nacientes al incrementar la expresión de las lipoproteínas apo-ai y apo-aii. Figura 4. Principales efectos de los fibratos sobre el metabolismo de las lipoproteínas. Es un agonista de los receptores PPARα, como consecuencia: 1) Estimula la síntesis de enzimas que queman los ácidos grasos. 2) Estimula la síntesis de LPL. Por estos dos mecanismos disminuye las VLDL. 3) Incrementa la formación de Apo A, aumentando las HDL Farmacocinética En general se absorben bien por vía oral, con una biodisponibilidad del 100% Se unen en alta proporción a las proteínas plasmáticas, por lo que pueden desplazar a otros fármacos de su unión a la albúmina. Se distribuyen ampliamente por el organismo y atraviesan barrera hematoencefálica y placenta. Son metabolizados en el hígado y se eliminan los metabolitos por el riñón. Por ello, los niveles plasmáticos se elevan en caso de insuficiencia hepática o renal. Reacciones adversas El clofibrato presenta numerosos efectos adversos que limitan su utilización clínica. Los demás fármacos del grupo son mejor tolerados, aunque durante el tratamiento pueden aparecer RAM. Entre estas destacan: Digestivas: náuseas, vómitos, diarrea, dolencia abdominal, flatulencia. Debido a que aumentan la excreción de colesterol pueden producir colelitiasis, particularmente en mujeres, obesos o con enfermedad de la vesícula biliar. En ocasiones puede producir miopatías, que cursan con mialgias, rigidez, debilidad muscular y aumento de la CK. Este efecto adverso debe vigilarse especialmente si se asocian con estatinas, pudiendo llevar a la producción de rabdomiolisis. Piel (eccemas y erupciones exantemáticas) y sistema nervioso central (cefaleas, mareo, somnolencia y fatiga). Resumen Las dislipemias son alteraciones en el metabolismo lipídico que cursan con un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol, triglicéridos o de ambos. El colesterol tiene 2 orígenes: Exógeno, procedente de los alimentos Endógeno, por síntesis hepática Desde un punto de vista terapéutico las dislipemias las podemos clasificar en: Hipercolesterolemia aislada Hipertrigliceridemia aislada Hiperlipemia combinada Los pilares en el tratamiento de las dislipemias son: Tratamiento higiénico-dietético Control de los factores de riesgo Tratamiento farmacológico FEBRERO 2009 49

Los grupos farmacológicos de fármacos hipolipemiantes son: Disminuyen los niveles plasmáticos de colesterol. - Inhiben la síntesis hepática: estatinas - Inhiben selectivamente la absorción de colesterol: ezetimibe - Inhiben el ciclo enterohepático de las sales biliares: resinas de intercambio iónico. Disminuyen los niveles plasmáticos de triglicéridos, por aumentar su metabolismo y el de las VLDL: fibratos y ácido nicotínico. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa La eficacia máxima tarda de 2-3 semanas. Fármaco bien tolerado. Vigilar toxicidad hepática y muscular Su uso está contraindicado en embarazadas Ezetimibe. Inhibe selectivamente la absorción de colesterol. Es muy útil la asociación estatinas + ezetimibe. Las resinas de intercambio iónico fijan los ácidos biliares, impidiendo su ciclo enterohepático e inhibiendo la absorción de colesterol. Los fibratos son los fármacos de elección en las hipertrigliceridemias: a) aumenta la actividad de las enzimas implicadas en la β oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, disminuyendo la formación hepática de las VLDL; b) aumenta la expresión de la LPL endotelial, disminuyendo el contenido de triglicéridos de los quilomicrones y VLDL; y c) incrementa la expresión de la apo-ai y apo-aii, lo que aumenta la producción de HDL nacientes. Bibliografía Burton JR, Burton I, Pearson GJ. Clopidogrel-precipitated rhabdomyolysis in a stable heart transplant patient. Ann Pharmacother 2007;41(1):133-137. Frishman WW and Horn J. Statin-Drug interaction. Cardiology in Review 2008;16:205-211. Mahley R, Bersot T. Farmacoterapia para hipercolesterolemia y dislipemia. En Goodman & Gilman Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11 edición, Ed McGrawHill, Madrid 2006, pag 953-966. Tamargo J. Fármacos hipolipemiantes. En P Lorenzo, A Moreno, JC Leza (ed) Velásquez, Farmacología Básica y Clínica 17 edición, Ed Panamericana, Madrid 2005, pag 457-476. Sudhop T. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-1948. Recursos on-line Sociedad Española de Arteriosclerosis www.searteriosclerosis.org Fundación Española del Corazón www.fundaciondelcorazon.com Fundación Hipercolesterolemia Familiar www.colesterolfamiliar.com 50 FEBRERO 2009