ESQUIZOFRENIA Concepto La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica crónica que no afecta por igual a todos los pacientes. La sintomatología de la esquizofrenia se suele dividir en síntomas positivos (alucinaciones, delirios, conductas extravagantes, etc.) y síntomas negativos (silencios prolongados, falta de emotividad y afectos, etc.), que configuran cuadros altamente variables entre pacientes. En líneas generales, el paciente psicótico es un sujeto con problemas en la estructuración del pensamiento, con un deterioro en la capacidad para tomar decisiones y para controlar su emotividad y con déficit en su relación con otras personas. En general, se considera que un tercio de los pacientes presentan un solo brote psicótico en su vida, otro tercio presentará varias crisis y un ultimo tercio permanecerá con la enfermedad activa, con altibajos, incluso bajo tratamiento. Epidemiología Según la Organización Mundial de la Salud, la esquizofrenia afecta a 52 millones de personas en todo el mundo, estimándose en unos 300.000 el número de pacientes en España, y cada año se diagnostican entre 15 y 30 casos nuevos por cada 100.000 habitantes. Desde la perspectiva asistencial, los pacientes esquizofrénicos utilizan un 40% del tiempo hospitalario dedicado a enfermos crónicos y consumen entre un 20-30% de los recursos sanitarios de los países industrializados. Etiología La etiopatogenia de este trastorno psiquiátrico se fundamenta en un desorden cerebral provocado posiblemente por factores variables: predisposición genética, alteraciones bioquímicas cerebrales, cambios morfofuncionales cerebrales, antecedentes de alteraciones (víricas, traumáticas, anóxicas, etc.) durante el embarazo y nacimiento, etc. Entre las alteraciones bioquímicas implicadas en la esquizofrenia y en su tratamiento ocupa un lugar predominante el funcionalismo dopaminérgico, cuya disminución está relacionada con el efecto antipsicótico ocasionado por los fármacos empleados en esta patología, así como el funcionalismo serotoninérgico, relacionado con una menor producción de efectos adversos extrapiramidales y con una mayor eficacia en los denominados síntomas negativos de la esquizofrenia. Tratamiento La evolución de la enfermedad está condicionada por una serie de factores, entre los que cabe mencionar el entorno socio-laboral y familiar y, por supuesto, la continuidad del tratamiento, no solo farmacológico, sino también de tipo psicoterapéutico. No obstante, el tratamiento de la esquizofrenia conlleva enormes problemas desde el punto de vista clínico, pues, a la severidad y complejidad del propio trastorno psicótico se le añade la necesidad de integrar y dirigir componentes biológicos, psicosociales y ambientales, que influyen de forma importante sobre la evolución de la enfermedad.
La introducción en terapéutica de la clorpromazina en el año 1952 inauguró una nueva era en el manejo del paciente psicótico, tanto desde el punto de vista médico como social, pudiéndose pasar de realizar un tratamiento fundamentalmente hospitalario, a poder tratar a estos pacientes a nivel ambulatorio. Tras el descubrimiento de la clorpromazina, se sintetizaron e introdujeron en terapéutica una gran cantidad de agentes neurolépticos de diferentes familias químicas. Estos son los denominados antipsicóticos clásicos, de los que son prototipo la propia clorpromazina y el haloperidol, descubierto por Paul Janssen en 1958. Pese al importante avance que suponen los antipsicóticos clásicos, éstos presentan una serie de limitaciones. Por un lado, su eficacia es parcial y un determinado número de pacientes, que oscila entre el 20 y el 40%, no exhiben una respuesta adecuada al tratamiento. Además, incluso aquellos pacientes que responden a la medicación lo esquizofrenia y, en mucha menor medida, o incluso nula, sobre la sintomatología negativa. Por otra parte, el 35% de los pacientes tratados con estos fármacos recae cada año, pese a no abandonar la medicación. Además, un porcentaje muy elevado de pacientes abandona la medicación debido a la presencia de efectos adversos producidos por estos agentes. Tras la reintroducción en Estados Unidos de la clozapina en 1990, se produjo un gran interés por el descubrimiento de nuevos antipsicóticos, dotados, al menos, de la misma eficacia que los agentes clásicos, pero con una mejor tolerancia hacen primordialmente sobre la sintomatología positiva de la esquizofrenia y, en mucha menor medida, o incluso nula, sobre la sintomatología negativa. Además, un porcentaje muy elevado de pacientes abandona la medicación debido a la presencia de efectos adversos producidos por estos agentes. Por todo lo expuesto, es importante destacar que tras la reintroducción en Estados Unidos de la clozapina en 1990, se produjo un gran interés por el descubrimiento de nuevos antipsicóticos, dotados, al menos, de la misma eficacia que los agentes clásicos, pero con una mejor tolerancia y una menor incidencia de extrapiramidalismos. A estos nuevos fármacos, cuyo prototipo es la clozapina, se les ha denominado antipsicóticos atípicos. Varios de estos agentes han sido ya introducidos en nuestro medio, como la risperidona, la olanzapina, la quetiapina y la ziprasidona. En relación con la terminología, a los agentes antipsicóticos se les denominó clásicamenteneurolépticos o tranquilizantes mayores, acepción esta última, además de inapropiada, abandonada en la actualidad. Hoy en día, el término neuroléptico va siendo sustituido por la acepción de agentes antipsicóticos, reservándose la denominación neuroléptico para aquellos agentes clásicos que poseen efectos adversos de tipo extrapiramidal. Además, el término actual incluye la reducción, en los pacientes psicóticos, de la confusión y de la agitación, junto con una normalización de la actividad psicomotora y con efectos conductuales y cognitivos. Los neurolépticos son medicamentos de naturaleza química muy heterogénea, pero con mecanismo de acción común. Durante años se ha pensado que el bloqueo de receptores dopaminérgicos D2 era el mecanismo común y único que explicaba no sólo la acción antipsicótica, sino también los efectos secundarios de tipo extrapiramidal. Sin embargo, hay una serie de hechos que no encajan en la hipótesis
exclusivamente dopaminérgica de la etiología y el tratamiento de la esquizofrenia. Los principales son: Un porcentaje relativamente alto de los pacientes (un 20-40%) son refractarios al tratamiento con bloqueantes dopaminérgicos convencionales. Los llamados síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, desorden del pensamiento) responden al tratamiento antipsicótico mucho mejor que los síntomas negativos (aislamiento social, inhibición afectiva, descuido personal). No hay correlación entre potencia antipsicótica y capacidad de producir efectos extrapiramidales. En su forma más simple, es atípico el medicamento que tiene acción antipsicótica sin producir reacciones extrapiramidales. Pero aceptar esta definición tan simple puede llevarnos a clasificar como atípicos la tioridazina, las ortopramidas o la pimozida, y lo único que se conseguiría es dividir el muy heterogéneo grupo actual en dos subgrupos no menos heterogéneos. Por ello, parece más razonable clasificar como atípicos los antipsicóticos que se caracterizan por bloquear simultáneamente los receptores dopaminérgicos D2 y los receptores serotonérgicos 5-HT2, y de los que cabe esperar: Efectos extrapiramidales mínimos o nulos. Acción sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia (además de sobre los positivos). Un grado significativo de eficacia en cuadros refractarios a los antipsicóticos típicos. La eficacia terapéutica de todos los antipsicóticos tradicionales es prácticamente la misma. Cada paciente responde mejor a unos medicamentos que a otros, pero la variabilidad individual no se traduce en diferencias en los porcentajes globales de respuesta a cada fármaco. En cambio hay diferencias importantes en el perfil de reacciones adversas. Bajo el punto de vista clínico, los dos efectos más importantes son las reacciones extrapiramidales y la sedación. Algo menos importantes son los efectos anticolinérgicos y la hipotensión ortostática. Los efectos secundarios extrapiramidales constituyen, junto con la falta de respuesta, los principales factores limitantes de los tratamientos antipsicóticos. La tabla 1 recoge los más importantes. Cuadro iatrogenico Parkinsonismo 1 Distonía aguda TABLA 1. PRINCIPALES REACCIONES EXTRAPIRAMIDALES POR NEUROLÉPTICOS Caracteristicas Incidencia Aparicion tras inicio Rigidez, bradiquinesias, temblor, andar característico. Espasmos musculares en lengua, cara, cuello y espalda. Alta Baja Se da especialmente en niños y adolescentes Gradual 5 a 30 días Rápida 1 a 5 días Desaparicion al suspender farmaco lentamente rápidamente Aliviado por anticolinér gicos Otros tratamientos Diazepam I.V. 1 Los antiparkinsonianos tipo anticolinérgico alivian la mayoría de los cuadros, pero pueden agravar la discinesia tardía. No se recomienda su uso rutinario como preventivos de reacciones extrapiramidales
Acatisia Discinesia tardía Temblor perioral síndrome del conejo Agitación motora, sin sintomatología psíquica. Movimientos faciales de mascado y chupado, mov imientos coreiformes en extremidad distal, distonía del tronco. Movimiento rápido de los labios hacia delante y atrás Alta Alta Se da especialmente en ancianos Baja Gradual 5 días a 3 meses Lenta varios meses o años Lenta varios meses o años en varios días Generalmente no Puede incluso agravarse No BENZODIAZEPINAS, Propranolol Sin tratamiento conocido. Mejoría sintomática con vitamina E. Muy importante la prevención. Los antipsicóticos con alto poder sedante son útiles sobre todo en enfermos agitados o violentos, y deben ser evitados en los casos donde interese el mantenimiento de la actividad diaria normal. En cualquier caso es la acción específicamente antipsicótica, y no una reacción sedante, la que garantiza el control a largo plazo de los enfermos. Por tanto, la sedación sólo tiene un verdadero interés en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos (que son, por otra parte, los que responden mejor a la terapia antipsicótica: los enfermos crónicos retraídos son más difíciles de tratar). La Tabla 2 es una lista de los principales neurolépticos, con una estimación de la incidencia de los cuatro efectos secundarios. Pueden encontrarse tablas semejantes en la mayoría de las obras de referencia, pero tienen bastantes discrepancias en las estimaciones de la importancia de cada efecto. Hemos tratado de recoger la opinión mayoritaria para cada fármaco. TABLA 2. EFECTOS ADVERSOS DE ANTIPSICÓTICOS MEDICAMENTO SEDACION EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES FENOTIAZINAS Clorpromazina Flufenazina Levomepromazina Perfenazina Pipotiazina Tioproperazina Tioridazina Trifluoperazina EFECTOS ANTICOLINERGICOS HIPOTENSION ORTOSTATICA BUTIROFENONAS Haloperidol TIOXANTENOS Zuclopentixol ORTOPRAMIDAS Sulpirida Tiaprida OTROS Loxapina Pimozida El descubrimiento de las propiedades atípicas de la clozapina fue casual y accidentado, pero ha servido de modelo para el desarrollo de una serie de nuevos antipsicóticos. De momento hay tres disponibles: la risperidona, la olanzapina y la quetiapina, en tanto que el sertindol fue retirado a finales de 1998 por problemas de toxicidad. Todos ellos cumplen la definición de antipsicóticos atípicos: bloquean los receptores D2 y 5-HT2, tienen eficacia en los síntomas negativos de la esquizofrenia y en cuadros resistentes al tratamiento convencional; los efectos extrapiramidales aparecen a dosis
algo más altas que las terapéuticas (con más de 6 mg/día de risperidona o más de 10-15 mg/día de olanzapina). La ziprasidona actúa bloqueando los receptores D2 de la dopamina y 5HT2A de la serotonina, si bien la afinidad relativa es considerablemente superior hacia los receptores 5HT2A (ocho veces mayor que hacia D2). Además, el fármaco es capaz de bloquear los receptores 5HT1D y 5HT2C serotonérgicos, α1 adrenérgicos y H1 histaminérgicos. La ziprasidona actúa también como inhibidor moderado de la recaptación de serotonina y de noradrenalina, y como agonista de los receptores 5HT1A. En términos comparativos, la ziprasidona muestra (Tabla 4) un perfil bioquímico un tanto peculiar. Tiene un relativo parecido con la risperidona, aunque la ziprasidona tiene una afinidad relativa superior sobre receptores 5HT1, mientras que la risperidona tiene una mayor afinidad sobre receptores alfa-adrenérgicos y carece de efectos sobre la recaptación de neurotransmisores. Tabla 3. Afinidad relativa hacia receptores Fármaco Dopamin Serotonina 5HT2A/ D2 Noradren Histamina Acetilcol Inhibición de a alina ina recaptación receptores D1 D2 5HT1A 5HT1D 5HT2A 5HT2C a1 a2 H1 M1 5HT/NA Ziprasidona - 7,9 - - Risperidona - - - 7,6 - - Quetiapina - - - - 0,8 - - Olanzapina - - 6,1 - - Clozapina - - 9,0 - Haloperidol - - - 0,01 - - - - El bloqueo de los receptores D2 se relaciona clínicamente con la acción sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero también con el incremento de la secreción de prolactina y muy especialmente con la aparición de efectos adversos sobre el movimiento de tipo extrapiramidal, tan característicos de los antipsicóticos convencionales. Por su parte, el bloqueo de los receptores 5HT2A está relacionado clínicamente con el control de los síntomas de tipo negativo y con la neutralización de los efectos extrapiramidales asociados al boqueo dopaminérgico. Los débiles efectos anti-adrenérgicos se relacionan también con un débil efecto hipotensor y, junto con el leve efecto antihistamínico es causa de la somnolencia que se observa en algunos pacientes, aunque menos que otros antipsicóticos atípicos. Es importante constatar la práctica ausencia de efectos anticolinérgicos (M), lo que reduce los riesgos de toxicidad asociada esta actividad (taquicardia, estreñimiento, sequedad de boca, retención urinaria, etc). Sin embargo, los dos elementos bioquímicos que diferencian la ziprasidona del resto de los antispicóticos actualmente comercializados es la actividad agonista sobre receptores 5HT1A que se traduce clínicamente en una mejora del control de los movimientos, reduciendo la incidencia de efectos extrapiramidales, así como en la prevención de la aparición de fenómenos de resistencia a la insulina. El potente efecto antagonista sobre receptores 5HT2C parece contribuir al efecto antipsicótico del fármaco. Asimismo, la inhibición de la recaptación de serotonina y de noradrenalina
en el SNC parece ser responsable de una cierta actividad antidepresiva y ansiolítica de la molécula. Un criterio práctico de selección entre antipsicóticos atípicos es el perfil de efectos adversos. TABLA 4. PERFILES DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICOTICOS ATIPICOS Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona Agranulocitosis Si No No No No Efectos extrapiramidales No A dosis altas No A dosis altas No Hipotensión ortostática Alta Baja Alta Moderada Baja Convulsiones Si No No Raras No Sedación Alta Baja Alta Baja Baja Efectos anticolinérgicos Si Si Moderado No No Taquicardia Si No Moderada Si No Aumento de peso Si Si Si Si Si Hipersecreción de prolactina No No No Si No Las características favorables (eficacia en síntomas positivos y negativos, efectos extrapiramidales mínimo) convierten teóricamente a los antipsicóticos atípicos en el tratamiento de elección. En la práctica, el grupo de los atípicos está constituido en estos momentos por un medicamento que necesita controles hematológicos estrictos y por fármacos poco experimentados que parecen intermedio entre la clozapina y los antipsicóticos típicos. Estas circunstancias (y consideraciones de coste de tratamiento) aconsejan iniciar los tratamientos con un antipsicótico típico y reservar los atípicos a casos que no respondan a los primeros o que desarrollen cuadros extrapiramidales severos o incontrolables. La eficacia de los antipsicóticos atípicos es prácticamente la misma, pero hay gran variabilidad individual de la respuesta. La selección suele hacerse por criterios como historial de respuesta del paciente o sus familiares próximos a un determinado medicamento, el perfil de efectos adversos y la familiaridad del médico con las características del fármaco. Valoración por el farmacéutico La esquizofrenia es una condición patológica que requiere un diagnóstico y un tratamiento médico especializado. Ello no obsta para que el farmacéutico pueda colaborar activamente en el control del tratamiento. Básicamente, esta colaboración farmacéutica se fundamenta en: - Controlar la continuidad del tratamiento por el paciente. - Vigilancia de los efectos adversos. Este aspecto es especialmente importante por dos cuestiones: o La frecuencia de los efectos adversos los antipsicóticos y la eventual gravedad de algunos de ellos. o La ausencia de efectos adversos puede ser un indicativo de falta de continuidad en el tratamiento. - Vigilancia de las potenciales interacciones de los fármacos antipsicóticos con otros medicamentos que el paciente utilice, muy especialmente con relación a los medicamentos no sometidos a control médico. - Vigilancia de la aparición de rebrotes psicóticos, incluso en pacientes que mantienen adecuadamente el tratamiento.
Conviene recordar que los fármacos antipsicóticos desarrollan numerosos efectos farmacológicos: - Efecto Antipsicótico - ndrome deficitario de los neurolépticos - Efectos neurológicos: o Efectos extrapiramidales: acatisia, reaciones distónicas, agudas y tardías, parkinsonismo o Otros: efecto proconvulsivante, alteración de la temperatura corporal, síndrome neuroléptico maligno. - Efecto sedante - Efecto ansiolítico - Efecto antiemético - Efectos cardíacos - Efectos endocrinos y metabólicos - Efectos psicofisiológicos y conductuales - Tolerancia y dependencia física En este sentido, merece la pena destacar los siguientes aspectos: - El síndrome deficitario de los neurolépticos, inducido en mayor medida por los neurolépticos clásicos, puede provocar en el paciente una reducción de su bienestar y de su calidad de vida y, como consecuencia, una tendencia al incumplimiento de la medicación y, por ende, a un fracaso terapéutico. Este síndrome deficitario puede afectar de forma negativa al éxito de otras modalidades terapéuticas, como la psicoterapia o la terapia cognitivoconductual, pudiendo obstaculizar las medidas de rehabilitación de estos pacientes. - En ocasiones, el paciente presenta toda la sintomatología motora de la acatisia; sin embargo, esto no le produce disconfort ni malestar subjetivo, por lo que este cuadro es considerado como pseudoacatisia. Esta pseudoacatisia no es excesivamente frecuente y es más importante para el médico efectuar un diagnóstico diferencial entre la acatisia verdadera y la agitación, o la descompensación del paciente psicótico. - La aparición de distonías es una de las causas más frecuentes de abandono del tratamiento. La pérdida de control muscular ocasiona en el paciente: o Sensación de miedo a lo desconocido. o Aumento de la ansiedad. - Los pacientes psicóticos con alucinaciones paranoides sobre fuerzas externas que le controlan, se sienten especialmente molestos con las reacciones distónicas. - Las reacciones características de la discinesia tardía no deben confundirse con algunas distonías agudas que se prolongan durante el tiempo, como por ejemplo el síndrome del conejo, que no es más que una reacción parkinsoniana aguda, aunque duradera. Debe remitirse el paciente hacia el médico, ya que el diagnóstico diferencial con la discinesia tardía es importante, ya que la respuesta al tratamiento es diferente y la trascendencia clínica de la discinesia tardía es mucho mayor. El riesgo de padecer discinesia tardía está aumentado en relación con:
o Edad o Sexo femenino o Depresión unipolar o Tiempo de tratamiento y dosis o Diabetes mellitus de tipo 2. o Aparición de efectos extrapiramidales agudos o Potenciación de la discinesia tardía preexistente con el empleo de anticolinérgicos, que remite al suspender el tratamiento. - Los síntomas del síndrome neuroléptico maligno son: Hipertermia, rigidez muscular, temblor, movimientos anormales, elevación de la creatincinasa plasmática, confusión, mutismo, trastornos de tipo vegetativo (taquicardia, cambios tensionales, etc.), leucocitosis y acidosis metabólica. Cualquier indicio de los mismos debe conducir al paciente a la consulta médica de urgencia. - Las disfunciones sexuales asociadas más frecuentemente a los antipsicóticos típicos (son menos frecuentes con los atípicos): o En el varón: Galactorrea Dificultad en la erección Alteraciones de la eyaculación, sobre todo en aquellos fármacos con efecto anticolinérgico como la tioridazina o En la mujer: Anomalías en el ciclo menstrual Disminución de la libido Sequedad vaginal - Aumento de peso asociado al tratamiento con antipsicóticos atípicos: o En el caso de la olanzapina, se ha constatado un incremento superior al 7% del peso corporal en el 40% de los pacientes tratados. o Con el resto de agentes (risperidona y quetiapina), este efecto parece ser menor, estimándose una ganancia de peso, a las 6-8 semanas, de 1-4 kg. o La ganancia de peso parece menos manifiesta en el caso de la ziprasidona (0,5 kg), dada su escasa afinidad por los receptores H1.