La evaluacion de nuevas vacunas

La evaluacion de nuevas vacunas Christopher B Nelson PhD MPH Director, Coalition against Typhoid (CaT) Secretariat Sabin Vaccine Institute COALITIONagainstTYPHOID.org CaT@Sabin.org

Outline Fundamentos de los ensayos clínicos Concepto de las fases de ensayos clinicos Fase I Fase II Fase III Concesión de licencias Fase IV Consideraciones éticas generales de los ensayos clínicos.

Fundamentos de los ensayos clínicos

Fundamentos de los ensayos clinicos Antes de que las vacunas sean licenciadas son probadas exhaustivamente para garantizar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia Los requisitos de los ensayos clinicos incluye: Revision etica de protocolos Consentimiento informado de los participantes El objetivo es lograr los estandares regulatorios (US FDA, EU EMA, Drugs Controller General of India (DCGI), etc) que permiten la licencia y comercializacion. El proceso de evaluación y concesión de licencias dura hasta 10 años Source: US CDC, Vaccine Safety. 2011

Concepto de las fases Las evaluaciones iniciales (fase I) Se llevan a cabo en pequeños estudios diseñados para descartar toxicidad imprevistos importantes, y Se llevan a cabo en los sujetos menos vulnerables, y no internados en instituciones Evaluaciones posteriores (fase II) Se llevan a cabo en un número cada vez mayor de sujetos representativos de la población objetiva Están diseñados para evaluar Seguridad Inmunogenicidad Respuesta a la dosis Desprendimiento y la transmisión La última evaluación (fase III) Está diseñado para evaluar el nivel de protección (eficacia) con un gran número de sujetos representativos de la población objetiva. J Clemens. IVI Vaccinology course. 2011.

MI Khan. IVI Vaccinology course. 2011. Clinical ensayo clinico phasing

MI Khan. IVI Vaccinology course. 2011. Program Demonstration Projects

Fase I Los ensayos de la fase I evaluara la seguridad básica de la vacuna y determina los efectos secundarios comunes Principal objetivo: descartar los candidatos con efectos graves Los objetivos secundarios: Evaluación preliminar de la inmunogenicidad, De búsqueda de dosis, y Evaluar derramamiento y transmisibilidad (para las vacunas vivas) Los ensayos de la fase I son los más cortos y los más pequeño que los ensayos clínicos Participantes: Menor numero (10-30) de adultos sanos voluntarios. Source: US CDC, Vaccine Safety. 2011

Fase II Los ensayos de la fase II están destinados a reunir información más detallada sobre la seguridad de las vacunas y la inmunogenicidad Estos datos determinan la composición de la vacuna, cuántas dosis son necesarias, y los efectos secundarios Los ensayos de fase II son más grandes y mas complicados Involucra cientos de participantes. Normalmente dura hasta 2 anos. Source: US CDC, Vaccine Safety. 2011

Proyecto de la vacuna contra la Meningitis (MenAfriVac: Men A conjugate vaccine) fase I / II

Africa s Meningitis Belt Approximately 450 million people are at risk of meningitis in Africa s meningitis belt Burkina Faso, Mali, Niger, Chad, Sudan, and Ethiopia are considered hyperendemic for meningitis Source: http://www.path.org/menafrivac/meningitis-belt.php

India phi: 2005-06; India Meningitis Vaccine Project: 74 healthy adults 1 : Seguridad ; 2 : Immunogenicidad (v PS) phii: 2007-08; India 345 2-10y 1 : Immunogenicidad (v PS); 2 : Seguridad phii: 2007-08; India 830 5-10y 1 : Immunogenicidad de 3 lotes; 2 : Seguridad trial summary African meningitis belt countries phii: 2006-09; Mali, Gambia 600 12-23m 1 : Immunogenicidad (dose ranging, concomitant use); 2 : Seguridad phii: 2007-09; Mali, SEN, Gambia 909 2-10y 1 : Immunogenicidad (v PS); 2 : Seguridad phii: 2007-08; Mali 6,000 1-29y 1 : Seguridad phii: 2012-13; Mali 1,500 9&12m 1 : Immunogenicidad (schedule)

MI Khan. IVI Vaccinology course. 2011. Clinical ensayo clinico phasing

Fase III Los ensayos de fase III son los más involucrados Involucra a miles de voluntarios Duran varios años En estudios de fase III, enfoque de eficacia Prospectivamente, las tasas de enfermedad en un grupo de voluntarios vacunados se compara con las tasas de enfermedad en un grupo de voluntarios no vacunados para identificar qué tan bien la vacuna protege contra la enfermedad e identificar los efectos secundarios (Ambos grupos deben reflejar la población objetiva y estar en alto riesgo de contraer la enfermedad en cuestión.) Source: US CDC, Vaccine Safety. 2011

Fase III Objetivos principales: Evaluar la eficacia de la vacunación en la población objetiva que esta en riesgo de infección Evaluar la seguridad de la vacuna en el mayor número de sujetos Los objetivos secundarios: Establecer la correlación inmunológica (s) de protección Participantes: Personas naturales en riesgo de enfermedad, por las características demográficas, las características médicas, o conductas de riesgo Diseño: Double blind, Randomized, Controlled trial (RCT) Observational study Source: US CDC, Vaccine Safety. 2011

Side Effects Experimental Group Immune Responses Outcome of interest Target Population Study Population R Side Effects Control Group Immune Responses Outcome of interest Assembly Allocation Surveillance

Evaluacion de una vacuna de rotavirus (REST): Fase III - Resumen Double blind, randomized, controlled trial Safety endpoint 72,324 infants Americas and western Europe Endpoint intussusception Efficacy 6,983 infants Americas and western Europe Endpoints Any clinical rotavirus Severe rotavirus Rotavirus hospitalizations www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/5-4198s1_1.ppt

Licencia Si la vacuna funciona bien en el ensayo de la fase III, el laborotorio aplica a la institucion regulatoria para la concesión de siguientes licencias: Una licencia para la vacuna (la licencia del producto) y Una licencia para el proceso de producción (la licencia de establecimiento) La institucion regulatoria inspecciona cuidadosamente los datos de ensayos clínicos, etiquetado de los productos propuestos, y la planta de fabricación y el proceso antes de otorgar la licencia Source: US CDC, Vaccine Safety. 2011

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Despues de la licencia Después de que una vacuna ha sido autorizada es importante el seguimiento de calidad y seguridad Los fabricantes envian muestras a la autoridad regulatoria nacional para garantizar la calidad Vigilancia de Eventos Supuestamente Atribuidos a Vacunación o Inmunización (ESAVI) Source: US CDC, Vaccine Safety. 2011

Despues de la licencia, vigilancia de la seguridad La Vigilancia de Eventos Supuestamente Atribuidos a Vacunación o Inmunización (ESAVI) es para detectar raras adversidades Vigilancia pasiva: US FDA and CDC Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) Vigilancia activa: Laboratorio e Institucion regulatoria del gobierno (Estudio Fase IV) MI Khan. IVI Vaccinology course. 2011.

Consideraciones Eticas de los ensayos clinicos

Consideraciones generales: Clinical and Ethical Issues (ICH) Lo mas importante son los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes. El diseno de los ensayos clinicos debe ser cientificamente justificados y deben describir el protocolo detalladamente. Los Protocolos deben ser aprobados por la Comision Institucional de Investigacion y Etica. (IRB) Los investigadores y el staff de los ensayos clinicos deben de ser apropiadamente entrenados y calificados. Se debe mantener la confidencialidad. Los participantes deben dar consentimiento informado libremente. J Clemens. IVI Vaccinology course. 2011.

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References Clemens J. Fase I, II, and IIIa clinical ensayo clinico methods for vaccine evaluation. International Vaccine Institute 11 th Annual Vaccinology Course, May, 2011. Khan, MI. Methods for post-licensure evaluation of vaccine impact. International Vaccine Institute 11 th Annual Vaccinology Course, May, 2011. US Centers for Disease Control and Prevention. History of Vaccine Safety. 8 Feb 2011. Retrieved from: http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaccine_monitoring/history.html (Accessed 16 November 2011) WHO/V&B. Networking for new vaccine evaluation. 13 June 2000. Retrieved from: http://www.who.int/vaccines-documents/docspdf01/www571.pdf (Accessed 15 November 2011) UNAIDS. Media Handbook for HIV Vaccine ensayo clinicos in Africa. February 2001. Retrieved from: http://data.unaids.org/publications/irc-pub05/jc475- mediahandb_en.pdf (Accessed 16 November 2011)

Further Reading US CDC. Vaccines & Immunizations News and Media Resources: http://www.cdc.gov/vaccines/news/media.htm Chen RT, Hibbs B. Vaccine safety: Current and future challenges. Pediatric Annals 1998;27(7):445 455. Ellenberg SS, Chen RT. The complicated task of monitoring vaccine safety. Public Health Reports 1997;112(1):10 20. US FDA. Questions and Answers about Clinical ensayo clinicos. http://www.fda.gov/forconsumers/byaudience/forpatientadvocates /hivandaidsactivities/ucm121345.htm Clemens J, Brenner R, Rao M, et al. Evaluating new vaccines for developing countries. JAMA. 1996; 275(5): 390-397