Prevención en Alergia: Mitos y Realidades

SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIA Congreso del Centenario de la Sociedad Argentina de Pediatría Buenos Aires,13 al 16 de septiembre de 2011 Por un niño sano en un mundo mejor Mesa Redonda Enfermedades Alérgicas en el Siglo XXI: Proyección de la Especialidad a la Atención Primaria Jueves 15 de septiembre de 2011 14:30 a 16:00 hs Prevención en Alergia: Mitos y Realidades Dr. Ricardo J. Saranz Servicio de Alergia e Inmunología - Clínica Universitaria Reina Fabiola Cátedra de Inmunología -Facultad de Medicina Universidad Católica de Córdoba rsaranz@arnet.com.ar

ENFERMEDADES ALERGICAS UN PROBLEMA GLOBAL DE SALUD PUBLICA ELEVADA PREVALENCIA AFECTACION DE LA CALIDAD DE VIDA IMPACTO SANITARIO DE LAS ENFERMEDADES ALERGICAS ENFERMEDADES CO- MORBIDAS ALTOS COSTOS SANITARIOS

La Marcha Atópica Eccema Alergia Alimentaria Asma Rinitis Incidencia 0 5 10 15 Edad (años) Niveles de IgE en sangre de Barnetson RS, Rogers M. BMJ 2002;324:1376 9

INDICE PREDICTIVO DE ASMA (API) API original* (Castro-Rodriguez J.et al. AJRCCM 2000) Criterios mayores Historia familiar de asma. Diagnóstico médico de dermatitis atópica. Criterios menores Diagnóstico médico de rinitis alérgica. Sibilancias sin resfrío. Eosinofilia hemática 4%. API modificado** (Guilbert T et al. JACI 2004) Criterios mayores Historia familiar de asma. Dermatitis atópica. Sensibilización a 1 aeroalergeno. Criterios menores Sensibilización a leche, huevo o maní. Sibilancias sin resfrío. Eosinofilia hemática 4%. *Se define indice (+) cuando se reportan episodios recurrentes de sibilancias en el último año y 1 de 2 criterios mayores o 2 criterios menores. **Se define indice (+) cuando se reportan 4 o más episodios de sibilancias con al menos uno confirmado por el médico y 1 criterio mayor o 2 criterios menores.

IL-5 IL-4 IL-13 IL-4/5/13 T H 2 La Marcha Atópica Inmunopatología IgE Dermatitis Atópica Alergeno Entorno Atópico Th IgE IL-13 sistémico p IL-4 IL-5 IL-4 T IL-13 IL-4 H 2 cell IL-5 IL-4 IL-5 Eos IL-4 IL-4 IgE IL-13 IL-13 IL-5 Proliferation IL-13 TNF-α IgE L.B IgE IgE Mastocitos APC Asma Proliferacion Cel. Epitelial Activacion Musculo liso

Es la Constitución Atópica Hereditaria? Individuos con historia familar de atopia tienen un riesgo incrementado de desarrollo de sensibilización mediada por IgE. El riesgo de desarrollar enfermedades mediadas por IgE (asma, rinitis, eccema) está relacionada con historia familiar para cada enfermedad. Los estudios han estimado la contribución de factores genéticos para el desarrollo de sensibilización mediada por IgE en 70-80%. Cada fenotipo atópico es probablemente el resultado de una herencia poligénica y una compleja interacción entre genes y factores ambientales. Johansson SGO et al. J World Allergy Org 2004; 16:176-85

Epigenética e Influencias Prenatales en el Desarrollo de las Enfermedades Alérgicas Martino D et al. Chest 2011;139:640-647 647

Programación In Utero e Interacción Genes-Medio Ambiente en Asma Alérgico Normal subject Allergic asthmatic Pregnancy Birth Childhood Bousquet J et al. Allergy 2004;59:138-147 147

IFN-γ, TGF-β, IL-2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 IL-2, IL-3, IL-10, IL-13, GM-CSF Busse WW. N Engl J Med 2001; 344 (5): 350-362

Factores de Riesgo para el Desarrollo de Asma Factores Predisponentes (Niños de alto riesgo) Atopia Herencia Género Raza Factores Contribuyentes (Evidencias epidemiológicas) Infecciones respiratorias Uso de antibióticos Número de hermanos Orden de nacimiento Asistencia a guarderías Bajo peso al nacer Polución ambiental Factores potenciales de Prevención Primaria Alergenos del Indoor Acaros Domésticos Mascotas Alergenos de cucarachas Hongos Alergenos del Outdoor Pólenes y Hongos Sensibiliz. ocupacionales Exposición pre-post natal al humo de cigarrillo No lactancia materna Dieta - Obesidad? Modificado de Peat J. JACI 1999;103:1-10 y GINA Guidelines 1998; Postma DJ. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:1588-1594

Prevención en Alergia : Objetivos Reducir la incidencia de sensibilización y de enfermedades alérgicas Disminuir el riesgo de desarrollo de nuevas manifestaciones de atopia en individuos previamente enfermos Reducir la severidad de la enfermedad y la proporción de pacientes con enfermedad alérgica severa Aumentar la posibilidad de remisión Mejorar la calidad de vida de los pacientes

PREVENCION PRIMARIA Conjunto de medidas preventivas destinadas a la población aun sana pero con riesgo de enfermedad Incluye medidas a implementar antes de cualquier evidencia de sensibilización atópica. Intervenciones perinatales. Debe reunir las siguientes condiciones: Aplicable a toda la población Ausencia de riesgo Bajo costo

PREVENCION SECUNDARIA Conjunto de medidas preventivas destinadas a aquéllos niños que aún no tienen un fenotipo alérgico definitivo pero que poseen marcadores que indican un alto riesgo de subsecuente manifestación de enfermedad Se implementa luego que ha ocurrido la sensibilización a alergenos (o los primeros síntomas de la marcha atopica ) y antes que se evidencie definitivamente la enfermedad. Foco en los primeros años de la vida.

PREVENCION TERCIARIA Conjunto de medidas destinadas a suprimir los síntomas y la progresión y deterioro de la enfermedad una vez manifiesta. Se desarrolla cuando la enfermedad alérgica está instalada.

Factores de Riesgo para Enfermedades Alérgicas y Niveles de Prevención Alergenos Humo cigarrillo,dep, Polutantes Infecciones Genes Herencia PREVENCION PRIMARIA Sensibilización PREVENCION SECUNDARIA Inflamación Hiperreactividad Daño PREVENCION TERCIARIA Zeiger RS. JACI 2000;106:995-1018. 1018.

Medidas de Prevención 1.- Manipulación genética 2.- Medidas medio-ambientales e higiénico-dietéticas 3.- Intervención farmacológica 4.- Intervención inmunológica

Maternal smoking Carcinogens Toxins Maturation of pulmonary immune system Deficits in small airways function Birth weight Altering critical developmental pathways leading to lower lung function Increased BHR Permanent predisposition to asthma and wheezing

Odds ratio (95%CI) In utero exposition to maternal smoking without subsequent ETS exposure (N=5.762 school-aged children) Physician diagnosed asthma Asthma current symptoms Asthma with medication last 12 mo Lifetime history of wheezing Current wheezing with colds Current wheezing without colds Persitent wheezing Wheezing with exercise Attacks with shortness of breath Awakening at night 12 mo Wheezing requiring medication ER visits 12 mo -1 0 2 4 6 8 Gilliland et al. Am J Resp Crit Care Med 2001;163:429-36 36

Odds ratio (95%CI) to current ETS exposure Physician diagnosed asthma Asthma current symptoms (N=5.762 school-aged children) Asthma with medication last 12 mo Lifetime history of wheezing Current wheezing with colds Current wheezing without colds Persitent wheezing Wheezing with exercise Attacks with shortness of breath Awakening at night 12 mo Wheezing requiring medication Emergency room visits 12 mo 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 Gilliland et al. Am J Resp Crit Care Med 2001;163:429-36 36

Influencia del Medio-Ambiente: ETS El hábito de fumar materno durante el embarazo deteriora el desarrollo pulmonar fetal y aumenta el riesgo de sensibilización alérgica y de sibilancias en la infancia La exposición al humo de cigarrillo (ETS) en los primeros años de la vida es desencadenante de sibilancias y agrava el asma. Todos los niños se benefician con la evitación de la exposición al humo de cigarrillo en el medio ambiente Johansson SGO et al. J World Allergy Org 2004; 16:176-85 Hamelmann E et al. Pediatr Allergy Immunol 2008: 19 (Suppl. 19): 4-16

Prevención en Alergia: Uso de Probióticos Estudio Criterios de enrolamiento Medidas preventivas Objetivo primario Resultados Kalliomaki et al 2001 y 2003 RCT n:159 1 o 2 padres atópicos Follow-up 0-2 y 0-4 años A) Lact LGG B) Lactant BF madres LGG C) Lactantes Placebo Incidencia y severidad de AD y sensibilización 2a: Grupos A y B <AD; = sensibilización 4a: Grupos A y B <AD;= sensibilización Viljanen N et al 2005 DBPC n:230 Lactantes con CMA y AD se incluyó dieta eliminación y trat.tópico A) Lactantes CMA y AD LGG 4 w B) Lactantes CMA y AD Placebo 4 w Severidad de AD (SCORAD) SCORAD en Lactantes IgE(+) vs Placebo (p=0.036) No efecto en Lactantes IgE(-). AD:Dermatitis atópica; LGG:Lactobacillus GG; CMA:Alergia Leche de Vaca

Efecto del Lactobacillus GG sobre la Producción de IFN-gamma en Lactantes con Alergia a Leche de Vaca IFN-gamma (pg/ml) 1200 900 600 300 0 Alergia Leche Vaca IFN-gamma(pg/ml) Pre-tratamiento 1200 LGG * p: <0.05 Placebo IFN-gamma (pg/ml) 1200 900 600 300 Dermatitis IgE(-) Dermatitis IgE(+) Placebo * p: <0.05 LGG 900 Post -tratamiento 0 LGG Pre-tratamiento * p: NS Post -tratamiento 600 Placebo 300 0 Pre-tratamiento Post -tratamiento Pohjavuori E et al. JACI 2004;114:131.

Meta-análisis de RCT con Probióticos en la Prevención del Eccema Yao T-C et al. Pediatr Allergy Immunol 2010: 21: 900-919

Meta-análisis de RCT con Probióticos en la Prevención del Asma y la Rinitis Alérgica Yao T-C et al. Pediatr Allergy Immunol 2010: 21: 900-919

Probióticos en la Prevención de Alergias: Cuándo Administrar? Yao T-C et al. Pediatr Allergy Immunol 2010: 21: 900-919

Efectos Clínico-Inmunológicos de los Probióticos Bifidobacterium lactis y Lactobacillus GG previenen y mejoran la dermatitis atópica en niños previamente alimentados con LM Incrementan IgA, IL-10, IL-12 y suprime TNFα Modifica la flora intestinal para prevenir la captación antigénica a travez de la barrera intestinal Favorecen desarrollo de células dendríticas tolerogénicas e incrementan niveles de IFNγ en células mononucleares de sangre periférica Favorecen la inmunodesviación hacia Th1 Özdemir Ö. Allergy Asthma Proc 2010; 31:103-111 Pan S-J. Pediatr Allergy Immunol 2010: 21: e659 e666

Lactancia Materna Exclusiva y Riesgo de Enfermedad Atópica: Resúmen de Tres Metanálisis Metanálisis Efecto medido Bloch et al 2002 Gdalevich et al 2001 Gdalevich et al 2001 Bloch et al 2002 Gdalevich et al 2001 Gdalevich et al 2001 Rinitis alérgica -HRP Asma a los 2 años -HRP Dermatitis atópica- HRP Rinitis alérgica (global) Asma a los 2 años (global) Dermatitis atópica (global) 0 0.5 1 1.5 2 Odds Ratio HRP:Población de alto riesgo con herencia atópica

Lactancia Materna (LM) y Enfermedad Atópica El rol protector en alergia de la LM es controvertido La mayoría de los estudios le asignan un efecto protector del desarrollo de alergia a alimentos (LV) y dermatitis atópica La LM puede contribuir para una menor incidencia de sibilancias en los primeros años de la vida Sin embargo este efecto puede declinar con el tiempo y otros estudios han demostrado resultados opuestos La lactancia materna es la dieta de elección más allá de su influencia sobre el desarrollo de alergias Johansson SGO et al. J World Allergy Org 2004; 16:176-85 Greer FR et al. Pediatrics 2008;121:183-91 Hamelmann E et al. Pediatr Allergy Immunol 2008: 19 (Suppl. 19): 4-16

Efecto Preventivo de las Medidas Dietéticas Ninguna dieta especial para la madre en lactancia Cuando LM es insuficiente, las fórmulas con hidrolizados de LV reduce el riesgo de alergia a LV* Los hidrolizados extensos de LV pueden contribuir a reducir el desarrollo de AD y asma* Las fórmulas de hidrolizados parciales puede reducir el riesgo de enfermedad atópica pero en menor grado* Ninguna utilidad preventiva de fórmulas a base de soja Evitar introducción de alimentos sólidos hasta 6º mes* *Efecto demostrado en lactantes de alto riesgo atópico Johansson SGO et al. J World Allergy Org 2004; 16:176-85 Greer FR et al. Pediatrics 2008;121:183-91 Hamelmann E et al. Pediatr Allergy Immunol 2008: 19 (Suppl. 19): 4-16

Control Ambiental de Ácaros (HDM) en Prevención Primaria El Manchester Asthma Allergy Study (MAAS) (RCT) demostró que la reducción de exposición a HDM en embarazo y en período postnatal inmediato se asoció con menos síntomas respiratorios al año de edad y mejor función pulmonar (sraw) a los 3 y 5 años pero existió un significativo aumento en el riesgo de sensibilización a HDM ( RR:1.61 95% CI 1.02-2.55) (Woodkock et al 2004) El Childhood Asthma Prevention Study (CAPS) (RCT) indicó que la evitación de HDM en primeros meses de la vida produjo una reducción en la sensibilización a los 3 años, pero ninguna influencia sobre los síntomas respiratorios (Peat J et al 2004)

EXPOSICIÓN A ALERGENOS DE ÁCAROS EN RELACIÓN A LA SENSIBILIZACIÓN Y PREVALENCIA DE SIBILANCIAS A LA EDAD DE 1 A 7 AÑOS % de niños sensibilizados a ácaros 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1 er quartilo (<0,002-0,032 µg/g) 4 to quartilo (<0,981-240 µg/g) 1 2 3 4 5 6 7 Edad (años) % de niños con sibilancias 14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 Edad (años) Wahn U. et al. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 567-74

Rol de los Factores Genéticos y la Exposición a Alergenos en la Sensibilización Específica y el Desarrollo de Asma Exposición a alergenos precoz (Primaria) Exposición a alergenos tardía (Secundaria) + + + Sensibilización a alergenos IgE específica + Inmuno-desviación IL4 Otros factores? HRB Inflamación Daño tisular Enfermedad IL5 Otros factores? Asma Susceptibilidad Cluster genético A Susceptibilidad Cluster genético B

Medidas de Control Ambiental en Prevención Secundaria Estudio Criterios de enrolamiento Medidas preventivas Objetivo primario Resultados Tsitoura et al 2002 (SPACE) RCT n:636 Padres con SPT(+) Niños 1.5-5 a HDM(-) Sin A,AD o RA Cobertura colchón + consejos específicos vs consejos gral Sensibilización HDM y síntomas de alergia en 12 meses Grupo activo: < sensiblilización HDM (p:0.04) Niños HDM(+) más síntomas Arshad et al 2002 (SPACE) RCT n:242 Padres Hx atopia Niños 5-7 a sensibles alergenos pero HDM(-) Cobertura colchón +consejos específicos vs consejos gral Sensibilización HDM y síntomas de alergia en 12 meses Grupo activo: < sensibilización HDM (p:0.03) Niños HDM(+) más síntomas A:Asma; AD:Dermatitis atópica; RA:Rinitis alérgica; HDM:Acaros polvo doméstico

Efecto de la Intervención Medio-Ambiental (HDM + C + ETS) en Niños con Asma P<0.001 P<0.001 (HDM+C+ETS) Morgan WJ et al. N Engl J Med 2004;351:1068

Eficacia de las Medidas de Evitación de Acaros en Rinitis y Asma Medida Fundas para colchones, almohadas y cubrecamas Lavado de la ropa de cama con agua caliente (56ºC) Eliminar alfombras fijas y reemplazarlas por pisos lisos Acaricidas y/o ácido tánico Minimizar objetos que acumulan polvo Aspiradoras con filtros HEPA y doble bolsa de recolección Remoción y/o lavado de peluches Efecto sobre nivel de alergenos Ib IIb Ib III IV IIb IV Eficacia clínica Ninguna (adultos) (Ia) Algύn efecto (niños) (Ib) Ninguna (IV) Ninguna (IV) Ninguna (IV) Ninguna (IV) Ninguna (IV) Ninguna (IV) Custovic A. Allergy 2005;60:1112-1115 1115 Bousquet J et al. ARIA Update 2008. Allergy 2008;63(suppl suppl.86):8-160

Control Ambiental de Alergenos en Enfermedades Alérgicas: De lo Ideal a lo Posible La idea del control o eliminación de alergenos domiciliarios es óptima En ambientes controlados, el éxito de la evitación de alergenos para el control de la enfermedad es posible En la práctica, la mayoría de las estrategias de evitación no son sustentables en el tiempo lo que contribuye a reducir su eficacia

Estudio ETAC Early Treatment of the Atopic Child 1.0 ACAROS 1.0 GRAMINEAS Probabilidad de desarrollar asma 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 2 3 5 7 8 10 11 13 15 16 18 Meses Placebo (n=68) Cetirizine (n=56) Probabilidad de desarrollar asma 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 2 3 5 7 8 10 11 13 15 16 18 Meses Placebo (n=34) Cetirizine (n=36) Warner JO. ETAC Study Group. J Allergy Clin Immunol 2001;108:929 37

Prevención del Asma por Ketotifeno en Lactantes con Dermatitis Atópica Iikura Y, Naspitz CK, Mikawa H et al. Ann Allergy 1992 Población:121 lactantes con AD 61:Ketotifeno bid y 60 placebo (12m) Outcome: 2 o + episodios de sibilancias controladas c/ ß2 agonistas 45 n:25 % de niños con asma 40 35 30 25 20 15 10 5 n:8 P <0.001 0 Ketotifeno Placebo

Esteroides Inhalatorios en Niños Preescolares con Sibilancias y Alto Riesgo de Asma Guilbert TW et al. N Engl J Med 2006;354:1985-1997

Inmunoterapia Específica (SCIT) como Preventiva de Nuevas Sensibilizaciones 80 P:<0.0002 P:<0.0001 SIT Control 70 60 P:<0.005 % sin nuevas alergias 50 40 30 20 10 0 Pajno et al N:134 niños IT ácaros 3 años Purello- D Ambrossio et al n:8376 adultos IT DP-DF-Gra-Comp 4 años Des Roches N:44 niños IT ácaros 3 años

Desarrollo de Asma en Niños con Rinitis Estacional luego de 3 Años de SCIT Estudio PAT % de pacientes 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% n:68 n:19 OR:2.52 (1.3-5.1) (p <.05) n:40 n:32 No asma Asma 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% n:48 n:16 OR:2.50 (1.1-5.9) (p <.05) n:29 n:24 No asma Asma 10% 10% 0% 0% Grupo SIT 3 años Grupo control Grupo SIT 10 años Grupo control Moller C.et al.j Allergy Clin Immunol 2002;109:251-6 Jacobsen L. et al. Allergy 2007: 62: 943-8

Estrategias de Prevención en Alergia: Mitos y Realidades (I) Estrategia Lactancia materna prolongada Fórmulas con hidrolizados de LV Probióticos Retardo en la inclusión n de alimentos sólidoss (AS) Racionalidad La leche materna protege contra las alergias Prevención de alergia a la LV y otras alergias Su efecto inmunomodulador puede reducir las alergias La introducción temprana de alimentos sólidos favorece el desarrollo de alergias Realidad Es la alimentación natural y prioritaria en el lactante Efecto preventivo en DA y alergia a alimentos Escaso impacto en la prevención de alergia respiratoria Reduce la incidencia de alergia a la LV, DA y asma en niños de alto riesgo Sin efecto preventivo administrados después de los 6 meses Util en alergia a LV Previenen y mejoran la DA en niños No impacto sobre sensibilización y desarrollo de alergia respiratoria No evidencia que el retraso de inclusión de alimentos sólidos mas allá de los 6-8 meses sea útil en la prevención de alergia a alimentos Se considera una recomendación condicional DA: Dermatitis atópica ; LV: Leche de vaca

Estrategias de Prevención en Alergia: Mitos y Realidades (II) Estrategia Dieta materna durante embarazo y lactancia Evitación n de alergenos intradomiciliarios Evitación n de humo de cigarrillo (ETS) y polutantes Prevención farmacológica Inmunoterapia con alergenos (ITA) Racionalidad Alergenos alimentarios pueden sensibilizar al niño Exposición a alergenos favorece sensibilización y desarrollo de asma ETS y polutantes favorece sensibilización y desarrollo de sibilancias Puede modificar la evolución natural de las enfermedades alérgicas Puede modificar la evolución natural de las enfermedades alérgicas Realidad Se sugiere dieta balanceada Ninguna dieta especial salvo si la madre o el niño son alérgicos Puede contribuir a reducir el riesgo de sensibilización pero no de asma en la infancia Efecto no concluyente en Prevención Terciaria Fundamental para la salud Reduce el desarrollo de sibilancias y sensibilización y los síntomas de asma Cetirizina y ketotifeno pueden prevenir el desarrollo de sibilancias en niños con DA Esteroides inhalados no modifican la evolución natural de las sibilancias ITA puede prevenir el desarrollo de asma en niños con RA ITA puede prevenir el desarrollo de nuevas sensibilizaciones