Síndrome ictérico CAPÍTULO 34

Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA CAPÍTULO 34 Síndrome ictérico Dr. Fernando Calmet Bruhn DEFINICIÓN La ictericia es la pigmentación amarilla de la piel, escleras, membranas mucosas y plasma que resulta de la acumulación en los tejidos de bilirrubina, un pigmento producto del metabolismo de la hemoglobina. La hiperbilirrubinemia puede deberse a anormalidades en la formación, transporte, metabolismo y excreción de la bilirrubina. El rango normal de la bilirrubina en el suero es de 0,5 a 1,2 mg/dl con predominio de bilirrubina no conjugada o indirecta. La ictericia puede ser clínicamente detectable cuando la bilirrubina total es mayor a 3 mg/dl. La ictericia se detecta mejor con luz natural que con luz artificial y es más fácil de diagnosticar en los pacientes de raza blanca. La ictericia se detecta primero en la esclera debido a la alta concentración de elastina que tiene afinidad con bilirrubina conjugada. El segundo lugar donde se encuentra es debajo de la lengua. La ictericia debe distinguirse de otras causas de pigmentación amarillenta tales como la excesiva ingesta de zanahorias, papaya o tomates que contienen caroteno. En ellos se puede apreciar el color amarillo en la piel, sobre todo en las palmas de las manos y plantas de los pies, pero no hay pigmentación de las escleras. En ictericia prolongada, a predominio directo, la piel se torna verdosa debido a la oxidación de bilirrubina a biliverdina. Etiología y patogenia La bilirrubina es un tetrapirrol que es el producto final de la degradación del heme. En un adulto sano la producción diaria de bilirrubina es alrededor de 4 mg/kg. (200 a 300 mg.). El 80-90% proviene del catabolismo de la hemoglobina de glóbulos rojos viejos o dañados que sufren la acción fagocítica mononuclear en el sistema retículo endotelial localizado en el bazo, hígado y médula ósea. El 10-20% restante, proviene de otras fuentes como eritropoyesis inefectiva (destrucción prematura de precursores de eritrocitos en la médula ósea) y de hemoproteínas tales como mioglobina, citocromo P-450, catalasas, peroxidasas y triptofano pirolasas. No hay evidencia de síntesis directa de bilirrubina de los precursores del heme. La bilirrubina, un pigmento orgánico relacionado a las porfirinas y otros tetrapirroles, es insoluble en agua que para ser excretado debe convertirse en hidrosoluble. Independiente de la fuente, la enzima microsomial heme oxigenasa oxida el heme a biliverdina. Esta reacción controla la tasa de producción de bilirrubina. Luego la biliverdina reductasa, una enzima citosólica, cataliza la reducción de biliverdina a bilirrubina. Esta bilirrubina no conjugada o indirecta es insoluble en agua pero se liga firmemente a la albúmina sérica. Este complejo no es filtrado por el glomérulo, por lo tanto no se encuentra en la orina y una muy pequeña porción es dializable. En casos de hemólisis severa o de presencia de sustancias como ácidos grasos, aniones orgánicos, fármacos como sulfonamidas y salicilatos que compiten con la bilirrubina por la albúmina, hay un aumento de la bilirrubina no conjugada liposoluble que difunde a los 432

tejidos como el sistema nervioso central. Esto en neonatos puede causar kernícterus. La bilirrubina es captada rápidamente por la membrana sinusoidal del hepatocito por transporte activo. Varios transportadores han sido propuestos pero no hay certeza de cuales son, uno probable es el polipéptido transportador de aniones orgánicos 2 (OATP- 2). La captación de bilirrubina es inhibida competitivamente por sulfobromoftaleína y verde de indocianina. Una vez dentro del hepatocito, la bilirrubina se mantiene en solución unida a varias glutation-stransferasas, antes llamadas ligandinas. En el hepatocito ocurre la conjugación. La bilirrubina es conjugada con una o dos moléculas de ácido glucorónico para formar mono o diglucoronato de bilirrubina respectivamente. Esto ocurre por la enzima uridin difosfato glucoroniltransferasa, localizada en el retículo endoplásmico y en la cubierta nuclear del hepatocito. Estos productos, mono o diglucoronato de bilirrubina, son altamente hidrosolubles. La conjugación de bilirrubina también puede ser catalizada por glucosa o xilosa o inducida por fármacos como fenobarbital, clofibrato y rifampicina. Los niveles de las enzimas de la conjugación están reducidas en el síndrome de Gilbert y Crigler-Najjar causando hiperbilirrubinemia indirecta. La bilirrubina conjugada (mono y diglucoronato de bilirrubina) es excretada activamente a través de la membrana plasmática canalicular (apical) al canalículo biliar por un proceso transportador dependiente de ATP mediada por una proteína de la membrana canalicular llamada proteína asociada a resistencia a múltiples drogas 2 (MRP2). Mutaciones de esta proteína MRP2 resulta en el síndrome de Dubin-Johnson causando hiperbilirrubinemia directa. Normalmente la bilirrubina no conjugada no es transportada al canalículo biliar. La bilirrubina conjugada es excretada junto con otros constituyentes de la bilis. La mayoría de la bilirrubina es deconjugada en el íleon terminal y colon por betaglucoronidasas bacterianas de la flora fecal a urobilinógeno, un tetrapirrol incoloro. La mayoría del urobilinógeno es oxidado en el Síndrome ictérico - Dr. Fernando Calmet Bruhn colon a estercobilinógeno un tetrapirrol que le da el color característico a las heces. El uro y estercobilinógeno es excretado en las heces y sólo un 20% del urobilinógeno es absorbido en el íleon y colon, retorna al hígado y es reexcretado con la bilis. Esto se conoce como circulación enterohepática. Sólo una pequeña porción es excretada en la orina. La Ictericia ocurre con elevación de la bilirrubina que puede ser hasta valores tan altos como 40 mg/ dl. La ictericia se presenta cuando ocurre una o más de las siguientes alteraciones: 1) Producción excesiva de bilirrubina, 2) Reducción en la captación hepática, 3) Alteración en la conjugación, 4) Reducción en la excreción hepática, 5) Alteración en el flujo biliar, intra o extrahepático. Los primeros tres producen hiperbilirrubinemia no conjugadas (indirecta) y las dos últimas hiperbilirrubinemia conjugadas (directa). CUADRO CLÍNICO El síndrome ictérico se manifiesta por la coloración amarillenta de la piel, escleras y membranas mucosas, muchas veces asociado a coluria y acolia. El cuadro clínico va a depender de la causa de la ictericia por lo tanto para hacer un buen diagnóstico se debe obtener una buena historia clínica y examen físico. Luego se procede con análisis de laboratorio, estudios de imágenes (radiológicos, ecográficos, tomográficos, gammagráficos, resonancia magnética entre otros) y en ocasiones estudios invasivos (endoscópicos, percutáneos, biopsias, etc.). Historia clínica Es importante obtener una historia familiar en el síndrome de Gilbert, Dubin-Johnson, Rotor, en colestasis intrahepática recurrente benigna, deficiencia de alfa-1-antitripsina y colelitiasis. Averiguar sobre el lugar de origen del paciente y los viajes que ha realizado. Es importante en enfermedades como hepatitis B que es más frecuente en países asiáticos y en nuestro país es más frecuente en la selva amazónica y en la ceja de selva del centro y sur del país. La 433

Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA hepatitis A se va a encontrar más frecuentemente en países en desarrollo como el Perú. Indagar sobre factores de riesgo para hepatitis viral como la historia de contacto con otros pacientes ictéricos, consumo de mariscos, viaje a lugares de alta incidencia de hepatitis A, B, C o D, historia de transfusiones sanguíneas, pacientes en hemodiálisis, trabajadores en unidades de diálisis, laboratorios, sala de operaciones o personal hospitalario en general. En países desarrollados son de riesgo las personas que abusan drogas endovenosas, en el Perú los que usan cocaína por inhalación. Averiguar si los pacientes son sexualmente promiscuos que no usan condones, si se han practicado tatuajes o colocado múltiple aretes (piercing) sin las medidas higiénicas adecuadas o si han tenido tratamientos dentales. Preguntar por medicamentos. Los que causan hiperbilirrubinemia no conjugada son la rifampicina, novobiocina y el agente colecistográfico iodipamida. Otros medicamentos que causan colestasis son fenotiazinas, trimetroprimsulfametoxazol, estolato de eritromicina, antiinflamatorios no esteroideos, esteroides andrógenos y anticonceptivos orales. La isoniacida, alfa-metildopa y halotano pueden causar una hepatitis. El tetracloruro de carbono y acetaminofen pueden causar una necrosis centrolobulillar aguda y la amiodarona una hepatitis con cambios histológicos similares a hepatitis alcohólica. Es importante determinar el consumo de alcohol muchas veces a través la información proporcionada por familiares ya que frecuentemente el paciente lo va a negar. La edad del paciente es importante, hepatitis viral es frecuente en niños, leptospirosis en niños y jóvenes, obstrucción biliar de origen maligno es más frecuente en pacientes mayores. El sexo del paciente es importante en algunas enfermedades como por ejemplo colangitis esclerosante primaria que predomina en hombres mientras que la coledocolitiasis y cirrosis biliar primaria predominan en mujeres. Una historia de cólico abdominal a predominio del hipocondrio derecho sugiere coledocolitiasis pero ictericia con prurito con o sin dolor abdominal sugiere colestasis. Dermatitis o artalgias se ven en reacción a drogas o hepatitis viral y fiebre con escalofríos en colangitis. Dolor abdominal puede estar presente en hepatitis aguda debido a la distensión de la cápsula hepática. El dolor en hipocondrio derecho si es cólico se ve en coledocolitiasis. Si el dolor es epigástrico e irradiado a la espalda se debe sospechar una lesión pancreática (cáncer, absceso, pancreatitis aguda o pseudoquiste). Tumores en el hígado pueden causar ictericia y dolor constante en hipocondrio derecho. La Ictericia en pacientes operados recientemente de la vía biliar puede ser causada por daño o ligadura del conducto biliar común. Si aparece semanas o meses después puede ser por cálculos residuales o estenosis traumática del conducto. Ictericia posoperatoria suele ser multifactorial, por procedimientos prolongados, hipoxia, transfusiones sanguíneas, sepsis, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca y el uso de ciertos fármacos y anestésicos especialmente halotano. 2. Examen clínico En el examen clínico es importante detectar la ictericia. Esta será amarilla en hemólisis, naranja en disfunción hepatocelular y verdosa en colestasis crónica. En cirrosis se verá eritema palmar y telangiectasias. En colestasis crónica como cirrosis biliar primaria se puede detectar xantomas y xantelasmas. Se evidencia púrpura con coagulopatía y petequias con trombocitopenia, comunes en cirrosis con hipertensión portal e hiperesplenismo. En la enfermedad de Wilson se aprecian los anillos de Keiser- Fleischer, usualmente necesitando una lámpara de hendidura para el examen. Sufusión conjuntival estará presente en leptospirosis (enfermedad de Weil). En cirrosis alcohólica puede detectarse hipertrofia parotidea, ginecomastia, contracturas de Dupuytren y atrofia testicular. El examen abdominal es fundamental y se pueden apreciar en el, venas superficiales prominentes (circulación colateral) y venas periumbilicales dilatadas 434

(caput medusae) que corresponden a hipertensión portal debido entre otros a cirrosis o trombosis de vena porta. Ascitis es común en cirrosis, síndrome de Budd-Chiari, insuficiencia cardiaca congestiva, pericarditis constrictiva, mixedema, tuberculosis y carcinomatosis entre otros. La palpación de hígado va a permitir encontrar un hígado grande y ligeramente doloroso en hepatitis, pequeño en necrosis masiva del hígado, de superficie nodular en cirrosis y se palpará una masa dura en hepatoma. En obstrucción mecánica de la vía biliar el hígado estará grande y suave. También habrá hepatomegalia en pericarditis crónica constrictiva, insuficiencia tricuspídea, insuficiencia cardiaca congestiva, esteatosis hepática, amiloidosis y enfermedad hepática poliquística. En el síndrome de Budd-Chiari el hígado estará grande y doloroso. La auscultación del hígado permitirá escuchar un soplo arterial en hepatoma y otros tumores vasculares y un frote en perihepatitis, absceso hepático o después de una biopsia hepática. Dolor a la palpación del hipocondrio derecho y un signo de Murphy positivo sugieren enfermedad vesicular. Una vesícula dilatada (signo de Courvoisier) se asocia con cáncer de páncreas o colangiocarcinoma u otras causas de obstrucción crónica del conducto biliar. Esplenomegalia se encontrará en hipertensión portal o en enfermedades pancreáticas como pancreatitis que presentan con trombosis de la vena esplénica. El examen de extremidades permitirá encontrar contracturas de Dupuytren en enfermedad hepática alcohólica y edema en hipoalbuminemia a consecuencia de insuficiencia hepática. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de ictericia es eminentemente clínico, por la información que da el paciente y al examinarlo. Se confirma con el examen de bilirrubinas séricas en las cuales se puede determinar si se trata de una ictericia por hiperbilirrubinemia directa o indirecta. Para determinar la causa de la ictericia se recurre a un conjunto de exámenes auxiliares. Síndrome ictérico - Dr. Fernando Calmet Bruhn Laboratorio a) Estudios hematológicos: La hemólisis como causa de ictericia se puede diagnosticar con el hallazgo de anemia, reticulocitosis, reducción en la haptoglobina, elevación de la deshidrogenasa láctica, prueba de Coombs y el estudio de frotis periférico y de la médula ósea. El frotis periférico en enfermedad hepática no complicada tendrá macrocitosis, codocitos (target cells) y esquistocitos y en enfermedad hepática avanzada tendrá acantocitos (spur cells), equinocitos (burr cells) y crenocitos. Una eritrocitosis sugiere la presencia de hepatoma como síndrome paraneoplásico. En enfermedad hepática hay anemia por múltiples razones como sangrado digestivo, hiperesplenismo, hemólisis, deficiencia de ácido fólico y en caso de alcohólicos, toxicidad del alcohol en la médula ósea. En hiperesplenismo se verá trombocitopenia y leucopenia y en metástasis al hígado se verá ferropenia o trombocitosis. Habrá leucocitosis en hepatitis tóxica, hepatitis alcohólica, colangitis, leptospirosis y hepatitis fulminante. El tiempo de protrombina está prolongado en ictericia obstructiva pero se corrige con vitamina K administrada parenteralmente. En enfermedad parenquimal hepática la prolongación del tiempo de protrombina no corrige con vitamina K. b) Estudios bioquímicos: La elevación de la bilirrubina es variable dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad. En pacientes con hemólisis y función hepática normal rara vez excede 4 mg/dl., en obstrucción biliar por cálculos está elevada hasta 10 mg/dl., en obstrucción biliar por tumor se eleva hasta 30 mg/dl. y se encuentran valores mayores cuando hay además insuficiencia renal o hemólisis. Los valores más altos de bilirrubina se ven en la anemia a células falciformes. Hipoalbuminemia se verá en cirrosis, en malnutrición severa, en cáncer y en enfermedad hepática asociada a síndrome nefrótico como en amiloidosis o hepatitis B. 435

Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA Las transaminasas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) estarán elevadas por encima de 400 UI en hepatitis viral aguda o hepatitis inducida por drogas pudiendo llegar a 1000-2 000 UI. En hepatitis alcohólica estarán debajo de 300 UI con una relación AST:ALT mayor a 2. En ictericia obstructiva las transaminasas estarán debajo de 400 UI salvo en obstrucción aguda del conducto biliar por cálculos en la cual las transaminasas pueden elevarse a más de 1 000 UI por poco tiempo. En necrosis hepática aguda por acetaminofen y en isquemia hepática las transaminasas pueden estar por encima de 3 000-4 000 UI. La fosfatasa alcalina (FA) está elevada significativamente en enfermedad infiltrativa, granulomatosa, colestásica y en tumores hepáticos. La especificidad hepática de la FA se confirma con la elevación simultánea de la gamma-glutamil transpeptidasa (GGTP), 5 nucleotidasa o leucina-aminopeptidasa. En colestasis, la ictericia estará acompañada de elevación de la FA, hipercolesterolemia, prolongación del tiempo de protrombina y mínima elevación de transaminasas y el paciente tendrá prurito. c) Estudios especiales: La serología de hepatitis viral A, B, C y delta así como de Epstein-barr virus, Citomegalovirus, Echo y Coxsackie permitirán el diagnóstico de infección aguda o crónica por estos virus. La cuantificación de inmunoglobulinas ayudará en ciertas enfermedades hepáticas como la elevación de la IgG en hepatitis autoinmune, IgM en cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria y la IgA en enfermedad hepática alcohólica. El anticuerpo antimitocondrial estará elevado en cirrosis biliar primaria, el anticuerpo antinuclear y antimúsculo liso en hepatitis autoinmune. Elevación de la ferritina y saturación de la transferrina sugiere hemocromatosis. Un cobre y ceruloplasmina bajos en suero y cobre elevado en orina sugiere enfermedad de Wilson y la medición de la enzima alfa-1 antitripsina permite diagnosticar su deficiencia. Serología para hidatidosis y amebiasis son útiles cuando se sospecha lesiones hepáticas por estos parásitos. Marcadores tumorales como alfa-feto proteína (AFP) es útil en hepatoma y antígeno carcinoembrionario (CEA) y CA 19-9 son útiles en tumores metastásicos al hígado. Estudios por imágenes Después de hacer los análisis de laboratorio necesarios se procede con estudios por imágenes en los cual hay una significativa variedad de posibilidades. a) Ecografía abdominal: Es probablemente la más utilizada por ser no invasiva, no usar radiación ni agentes de contraste, poder hacerse el estudio en la cama del paciente y su relativo bajo costo. La calidad del estudio depende del operador. En obesos el estudio es pobre así como cuando hay mucho gas en el abdomen. Se puede diagnosticar tumores benignos o malignos dentro y fuera del hígado. Permite determinar las presencia de otras lesiones como abscesos o quistes y la presencia de hipertensión portal (ascitis, esplenomegalia y dilatación de las venas porta y esplénica). La mayor utilidad en pacientes ictéricos es en determinar si hay obstrucción biliar, determinada por la dilatación de los conductos biliares. Los conductos biliares derecho e izquierdo miden normalmente 1-3 mm. de diámetro y el conducto hepático común mide 8 mm. Después de una colecistectomía puede medir hasta 11 mm. En pacientes ictéricos se puede determinar obstrucción biliar con una sensibilidad de 55-91% y una especificidad de 82-95%. Fácilmente se puede determinar la presencia de cálculos en la vesícula biliar, no así de cálculos del colédoco, los cuales se pueden diagnosticar en sólo 30% de los casos. La ecografía con doppler es útil en determinar el flujo sanguíneo en la vena 436

porta, arteria y venas hepáticas y detectar la presencia de coágulos dentro de ellas. Es útil en el síndrome de Budd-Chiari y en los casos de trombosis de la vena porta. b) Tomografía axial computada (TAC): Con sus variantes tomografía helicoidal y tomografía espiral multicorte (TEM), han sido después de la ecografía la técnica de más ayuda en pacientes ictéricos. Las ventajas son que a diferencia de la ecografía, tiene mayor resolución y no depende del operador y también es una técnica no invasiva. Las desventajas son el mayor costo, la utilización de radiación y de contraste endovenoso que es un riesgo por la potencial nefrotoxicidad y la posibilidad de reacciones alérgicas. La obesidad y el gas abdominal no impiden un buen estudio. Pueden determinar dilatación de los conductos biliares con una sensibilidad de 63-96% y una especificidad de 93-100%. A diferencia de ecografía la tomografía es más exacta en determinar el lugar y la causa de la obstrucción y se puede estudiar bien el extremo distal del conducto biliar. La dilatación de conductos intrahepáticos se verán como densidades redondas en el lóbulo derecho y tubulares en el izquierdo. Normalmente los conductos no se ven en tomografía. Con tomografía se pueden detectar cálculos dentro de los conductos en un 90% de casos, para esto se deben hacer cortes cada 5 mm. y dar contraste endovenoso. También se pueden detectar lesiones desde 5 mm de tamaño. Estos pueden ser tumores benignos (adenoma, hemangiomas, hiperplasia focal nodular, etc.), tumores malignos (primarios como hepatoma o metastásicos) y otras lesiones focales (abscesos, quistes, esteatosis focal) o difusas (cirrosis, esteatosis, hemocromatosis, enfermedades de depósito, etc.). La tomografía así como la ecografía permite guiar en la realización de biopsias o toma de muestras para citología o de la aspiración de abscesos o quistes. También pueden ser de guía para tratamiento local de tumores malignos con inyección de alcohol absoluto o ablación con radiofrecuencia. Síndrome ictérico - Dr. Fernando Calmet Bruhn c) Resonancia magnética con colangiopancreatografía (RM y CPRM): Más recientemente la resonancia magnética ha entrado a la batería de estudios disponibles para pacientes ictéricos. Es una técnica no invasiva que no usa radiación y sus contrastes son no iónicos por lo tanto sin reacciones alérgicas o de nefrotoxicidad. El costo es mayor que con los métodos anteriores. Pueden determinar dilatación de los conductos biliares con una sensibilidad de 82-100% y una especificidad de 92-98%. La posibilidad diagnóstica de la colangiopancreato resonancia (CPRM) en enfermedades del tracto biliar es similar a métodos más invasivos como la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (CPER) y la colangiografía percutánea transhepática (CPT) y no presenta las posibles complicaciones de éstas. La CPRM puede detectar cálculos del colédoco con una sensibilidad de 90-93% y una especificidad de 96-100%. Siendo la CPRM mejor que la ecografía y las TAC y pudiendo detectar cálculos tan pequeños como de 2 mm. de diámetro. Estrechamientos tempranos sin dilatación de conductos pueden ser difíciles de diagnosticar pero estrechamientos más avanzados son más fáciles. Hay características que permiten en muchos casos diferenciar estrechamientos benignos de malignos. d) Colangiografía percutánea trans hepática (CPT): Este procedimiento invasivo es realizado por el radiólogo intervencionista, bajo fluoroscopia. Se introduce una aguja a través de la piel y tejido subcutáneo al parénquima hepático y se avanza hasta ingresar a un conducto biliar intrahepático. Una vez que se aspira bilis se introduce un catéter al conducto y a través de él, se inyecta contraste. La tasa de éxito en realizar el procedimiento en mayor a 95% cuando los conductos están dilatados y de alrededor a 70% cuando no lo están. La sensibilidad para diagnosticar obstrucción es de 98-100% y la especificidad de 89-100%, similar a la con CPER. Se pueden 437

Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA realizar procedimientos terapéuticos como dilatación de estenosis, colocación de stents internos y/o externos y colocación de material radiactivo en pacientes con colangiocarcinoma. La presencia de ascitis masiva o coagulopatía imposibilita este procedimiento. Hay complicaciones en el orden de 3-10% que incluyen sangrado, sepsis, fuga biliar, neumotórax, reacción vasovagal, fístula arteriovenosa y reacción al contraste. La mortalidad del procedimiento está en el orden de 0,2-0,9%. Este procedimiento es muy útil en casos de dilatación del árbol biliar, en tumores de la bifurcación o más altos y en pacientes en los cuales cirugías previas dificultan la realización de la CPER. e) Colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (CPER): Este procedimiento realizado por los gastroenterólogos es un procedimiento invasivo realizado bajo sedación y guiado por fluoroscopía. Se introduce un endoscopio de visión lateral hasta el duodeno, se visualiza la ampolla de Vater y a través de un catéter se inyecta contraste al conducto biliar y en algunos casos también al conducto pancreático. Tiene una sensibilidad en el diagnóstico de obstrucción biliar de 89-98% y una especificidad de 89-100%. Además del diagnóstico radiológico es útil para tomar biopsias o cepillado para citología y se puede además realizar manometría del esfínter de Oddi para diagnostico de estenosis papilar. Terapéuticamente se puede realizar una esfinterotomía, dilatación de estenosis, extracción de cálculos del colédoco, colocación de stents de plástico o metálicos expansibles. El éxito del procedimiento es mayor a 90% y falla cuando no se puede canular la ampolla de Vater. El éxito depende de la experiencia del endoscopista. Las complicaciones son del orden de 2-7% e incluyen sangrado, perforación, colangitis y pancreatitis. La mortalidad es de 0,1-0,2%. f) Estudios gammagráficos: Los estudios por medicina nuclear con el uso de radioisótopos son útiles en colecistitis pero no tanto en ictericia. Los derivados del ácido 438 iminoacético (IDA) marcado con Tecnecio 99m permiten el estudio de la vesícula y del árbol biliar. En colecistitis aguda tiene una eficacia diagnóstica de 98%. Los productos marcados con Tecnecio 99m como ácido paraisopropil acetanilidoiminodiacético (99mTC-PIPIDA) y ácido diisopropiliminodiacético (99mTC-DISIDA) son los más usados. Se pueden usar sólo con bilirrubinas menores a 5 mg/dl. Si después de 4-6 horas de inyectado el radioisótopo en pacientes con función hepática normal, no ha entrado a la vesícula, se considera obstrucción del conducto cístico. Si en 60 minutos no ha entrado el radioisótopo al duodeno se considera obstrucción del conducto biliar. Es un procedimiento útil en neonatos ictéricos en el diagnóstico de atresia biliar. g) Biopsia hepática: En los casos de ictericia donde no hay dilatación de los conductos biliares el diagnóstico se puede complementar con una biopsia hepática. Esta es realizada por laparoscopía, percutánea (a ciegas o guiada por ecografía o TAC de abdomen) o en casos de pacientes con coagulopatía se puede realizar vía transyugular. Es el estudio definitivo para determinar la causa y la severidad de la enfermedad hepática. Es particularmente útil en hepatitis viral, hepatitis autoinmune, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, deficiencia de alfa 1 antitripsina, hígado graso del embarazo, cirrosis biliar primaria, granulomatosis hepática y neoplasias. Los hallazgos histológicos compatibles con obstrucción biliar son la presencia de infartos, lagos y tapones biliares en los conductos interlobulares y neutrófilos en la pared o la luz de los conductos biliares interlobulares. Las complicaciones de la biopsia hepática dependen del método usado, en general están en el orden de 0,5% de los casos con una mortalidad de 0,1%. Diagnóstico diferencial (ver Tabla 1) Por fines prácticos en el diagnóstico diferencial de ictericia se empieza por determinar si el paciente tiene una hiperbilirrubinemia

Tabla 1. Clasificación de ictericia I. Hiperbilirrubinemia indirecta A.Sobreproducción 1.Hemólisis a) Hereditaria: esferocitosis b)adquirida: Coombs positiva 2. Eritropoiesis inefectiva: anemia perniciosa, porfiria eritropoiética, 3. Reabsorción de hematomas B.Disminución en la captación y almacenaje de bilirrubina 1.Idiopático a) Hereditaria: síndrome de Gilbert b)adquirida poshepatitis viral 2. Drogas: rifampicina C. Disminución en la conjugación de bilirrubina 1.Deficiencia de glucoronil transferasa a) ictericia fisiológica del recién nacido b)síndrome de Gilbert c) síndrome de Crigler-Najjar 2.Inhibición de la glucoronil transferasa a) Esteroides anormales en leche de pecho de plasma materno: Lucey-Driscoll b)drogas: cloramfenicol, pregnanediol, novobiocina II. Hiperbilirrubinemia directa A.Alteración en la excreción intrahepática 1.Desórdenes familiares o hereditarios a) síndrome de Dubin-Johnson b) síndrome de Rotor c) Colestasis intrahepática recurrente benigna d) Ictericia colestásica del embarazo e) Síndrome de Alagille f) Enfermedad de Byler 2.Desórdenes adquiridos a)enfermedades hepatocelulares (agudas o crónicas) - Cirrosis - Hepatitis - Enfermedad hepática alcohólica - Hepatitis medicamentosa b)colestasis medicamentosa c) Sepsis d)cirrosis biliar primaria e)ictericia poscirugía f) Enfermedad de Hodgkin g)sarcoidosis B.Obstrucción biliar extrahepática 1.Coledocolitiasis 2.Cáncer de la vía biliar, páncreas o ampolla de Vater 3.Estenosis benigna del conducto biliar 4.Colangitis esclerosante 5.Quiste del colédoco 6.Atresia biliar en infantes 7.Compresiones extrínsecas: neoplasias, pancreatitis Síndrome ictérico - Dr. Fernando Calmet Bruhn indirecta o directa. Dentro de las más importantes causas de hiperbilirrubinemia indirecta están los cuadros de hemólisis y las ictericias congénitas como el síndrome de Gilbert y de Crigler-Najar. Las hiperbilirrubinemia directas pueden ser por un defecto en la excreción intrahepática congénita como en el síndrome de Dubin-Johnson y Rotor o un defecto adquirido como en la hepatitis viral, hepatitis alcohólica, hepatitis inducida por drogas y colestasis entre otras y finalmente por obstrucción del conducto biliar por cáncer o cálculos del colédoco. 1. Hiperbilirrubinemia indirecta a) Sobreproducción: Hay varios mecanismos por los cuales va a incrementarse la producción de bilirrubina, estos son hemólisis, eritropoyesis inefectiva, reabsorción de hematomas sobre todo en politraumatizados y transfusiones masivas. Los trastornos hemolíticos hereditarios son la esferocitosis, anemia a células falciformes, deficiencia de enzimas del glóbulo rojo como piruvato kinasa o glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Los trastornos adquiridos son el síndrome urémico hemolítico, la hemoglobinuria paroxística nocturna y las hemólisis inmunes. La eritropoyesis inefectiva ocurre en deficiencia de vitamina B12, ácido fólico y fierro. En los pacientes con hemólisis, la bilirrubina no sobrepasa usualmente de 5 mg/dl. y como tienen un hígado sano, las enzimas hepáticas estarán normales. b) Disminución en la captación y almacenaje de bilirrubina: La disminución en la captación de la bilirrubina por el hepatocito puede ser por fármacos como la rifampicina, probenecid, o la novobiocina o por anomalías congénitas como en el síndrome de Gilbert donde hay una reducción en la actividad de la bilirrubina UDP-glucoronil transferasa (bilirrubina UGT-1). c. Disminución en la conjugación de bilirrubina: La deficiencia de glucoronil transferasa es la causa de la ictericia fisi- 439

Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA ológica del recién nacido, del síndrome de Gilbert y del síndrome de Crigler- Najjar. La ictericia fisiológica del recién nacido es debida a un retraso en el desarrollo de bilirrubina UGT-1. Ocurre entre el 2do y el 5to día después de nacido con bilirrubinas usualmente hasta 10 mg/ dl que luego rápidamente normaliza en 1-2 semanas. En prematuros o asociado a hemólisis la bilirrubina puede elevarse a 20 mg/dl lo cual debe ser tratado con fototerapia para evitar el Kernícterus. El síndrome de Gilbert, el más común de estos, está presente en un 8% de la población con predominio de hombres. Su causa es una reducción en la transcripción del gen de la bilirrubina UGT-1. La bilirrubina se eleva durante el estrés, consumo de alcohol, ayuno, deshidratación o enfermedades intercurrentes con valores de hasta 4-6 mg/dl. La administración de fenobarbital la normaliza. Las enzimas hepáticas son normales y la biopsia hepática es normal salvo la presencia ocasional de pigmentos de lipofucsina. El síndrome de Crigler-Najjar, mucho menos común puede ser de tipo I donde hay ausencia de la actividad de la bilirrubina UGT-1 y muchos pacientes mueren por Kernícterus con bilirrubinas de hasta 45 mg/dl. Las pruebas hepáticas son normales, la biopsia hepática es normal excepto por tapones de bilis en los canalículos y estos pacientes no responden a fenobarbital. El trasplante hepático es una solución. El tipo II, es algo más común que el tipo I, presenta solo una reducción en la actividad de la bilirrubina UGT-1. Estos pacientes no mueren y llevan una vida normal sin daño neurológico. El diagnóstico puede ser hecho años después de nacido. Los niveles de bilirrubinas son entre 6-25 mg/dl, menores que en tipo I. Con fenobarbital la bilirrubina baja a niveles de 3-5 mg/dl. Las pruebas hepáticas son normales y la biopsia hepática es normal. La inhibición de la actividad de glucoronil transferasa se da con ciertas drogas como cloramfenicol, pregnanediol y novobiocina o en el síndrome de Lucey- Driscoll por presencia de esteroides anormales en la leche materna. 2. Hiperbilirrubinemia directa a) Alteración en la excreción intrahepática por desórdenes familiares o hereditarios: Dentro de los más importantes se incluyen al síndrome de Dubin- Johnson, síndrome de Rotor, colestasis intrahepática recurrente benigna, ictericia colestásica del embarazo, síndrome de Alagille y la enfermedad de Byler. El síndrome de Dubin-Johnson, desorden raro autosómico recesivo causado por la ausencia en la expresión del transportador de aniones orgánicos multiespecífico de la membrana canalicular (MRP2). Presenta un curso benigno con buen pronóstico con hiperbilirrubinemia directa de 2-5 mg/ dl pero en ocasiones, hasta 25 mg/dl. El grado de hiperbilirrubinemia puede aumentar por enfermedades intercurrentes, uso de anticonceptivos orales o embarazo. El paciente está usualmente asintomático o con síntomas constitucionales vagos. Al examen hay ictericia y puede haber una leve hepatoesplenomegalia. En el laboratorio hay bilirrubinuria, enzimas hepáticas normales y en orina presencia de coproporfirina I. La prueba de bromosulftaleína es anormal con una lenta desaparición inicial y una secundaria elevación a los 90 minutos. La colecistografía oral presenta una captación muy tenue o nula y en la biopsia hepática se aprecia un pigmento negro en los hepatocitos centrolobulares. No hay un tratamiento específico salvo evitar estrógenos. 440

Síndrome ictérico - Dr. Fernando Calmet Bruhn El síndrome de Rotor también es un desorden autosómico recesivo cuyo mecanismo molecular no se conoce bien. Es clínicamente similar pero menos frecuente que el síndrome de Dubin-Johnson. Hay bilirrubinuria, enzimas hepáticas normales y una bilirrubina usualmente menor a 7 mg/ dl. La diferencia con el síndrome de Dubin-Johnson es que en éste no hay pigmentación negra en la biopsia hepática, en la colecistografía hay buena captación de la vesícula biliar y en la prueba de captación de bromosulphaleína no hay la característica elevación a los 90 minutos. El pronóstico es bueno y no hay tratamiento. La colestasis intrahepática recurrente benigna es un desorden familiar autosómico recesivo, raro, causado por episodios recurrentes de ictericia, prurito y malestar. Puede empezar en la niñez o de adulto con episodios de frecuencia y duración variable en la cual se encuentra elevación de bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina. Algunos episodios pueden durar meses. Entre episodios el examen clínico y los análisis de laboratorio son normales. Durante los episodios la biopsia muestra colestasis pero luego normaliza. Es un cuadro benigno que no degenera en cirrosis o insuficiencia hepática. El tratamiento es sintomático pero en casos muy severos con síntomas intolerables se considera el trasplante hepático. La ictericia colestásica del embarazo ocurre durante el tercer trimestre del embarazo y se presenta principalmente con prurito, raro con ictericia y resuelve después del parto. Tiende a repetirse con los embarazos siguientes o con el uso de estrógenos. b) Alteración en la excreción intrahepática por desórdenes adquiridos: Hay una larga lista dentro de este capítulo empezando por enfermedades hepatocelulares agudas donde hay elevación predominante de transaminasas de menos de 6 meses de duración. Se debe considerar en el diagnóstico diferencial a hepatitis viral aguda por hepatitis A, B, C, D y E así como Citomegalovirus y Epstein-Barr virus, Echo y Coxsackie. También toxinas hepáticas como acetaminofen y el hongo Amanita phalloides. Drogas que pueden causar un cuadro agudo son isoniacida, fenitoína y propiltiouracilo. Hepatitis alcohólica es una causa muy importante en alcohólicos. Isquemia hepática en pacientes hipotensos con insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad vascular oclusiva. síndrome de Budd- Chiari en pacientes con oclusión de la vena hepática y en enfermedad hepática venooclusiva en pacientes post trasplante de médula ósea. Las enfermedades hepatocelulares crónicas incluyen las hepatitis crónicas que presentan más de 6 meses de duración y la cirrosis causadas por hepatitis B, C y Delta, alcohol, exposición industrial a cloruro de vinilo o a la ingesta crónica de dosis altas de vitamina A. La estetohepatitis no alcohólica en obesos, diabéticos o dislipidémicos y la hepatitis autoinmune predominantemente en mujeres que presenta con otras manifestaciones autoinmunes, hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos. La colestasis intrahepática presenta prurito y en el laboratorio un predominio de elevación de la fosfatasa alcalina sobre transaminasas. Las causas son múltiples, de las más importantes son la colestasis medicamentosa con fármacos como los estrógenos, anticonceptivos orales, esteroides anabólicos, sales de oro, nitrofurantoína, clorpromazina, proclorperazina, sulindaco, cimetidina, estolato de eritromicina, tolbutamida, imipramina, ampicilina y otros antibióticos con base de penicilina. Estos pacientes también presentan 441

Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA artralgias, fiebre, erupción cutánea y eosinofilia. Se debe suspender los fármacos rápidamente pero la colestasis puede durar meses. Puede haber colestasis en pacientes sépticos, se cree que es por liberación de factor de necrosis tumoral alfa por los macrófagos hepáticos el cual reduce el flujo biliar. También hay colestasis como síndrome paraneoplásico en linfoma de Hodgkin, hipernefroma, cáncer medular de tiroides, sarcoma renal, linfoma a células T, cáncer de próstata y algunos tumores digestivos. Una enfermedad colestásica importante en mujeres es la cirrosis biliar primaria en la cual hay destrucción de los conductos biliares interlobulares. (Ver capítulo de cirrosis biliar primaria en este libro). Los pacientes presentan con fatiga, prurito y en estadios avanzados, con ictericia. Tienen elevación de la IgM, presencia del anticuerpo antimitocondrial (95% de pacientes) y cambios característicos en la biopsia del hígado. En hombres jóvenes es más frecuente la colangitis esclerosante primaria donde hay destrucción y fibrosis de los conductos biliares mayores extra e intrahepáticos. Se asocia a colitis ulcerativa y el diagnóstico se hace por una CPER o biopsia hepática. La ictericia posoperatoria es todo un reto, usualmente es multifactorial y las causas pueden ser los anestésicos (halotano), fármacos, pobre perfusión hepática por hipotensión o insuficiencia cardiaca, transfusiones sanguíneas, nutrición parenteral y sepsis. Por último puede haber colestasis por enfermedades infiltrativas como enfermedades granulomatosas hepáticas causadas por infecciones (tuberculosis, lepra, brucelosis, sífilis, hongos, parásitos y mononucleosis) toxinas (quinidina, allopurinol) y desórdenes sistémicos como sarcoidosis, linfoma de Hodgkin y granulomatosis de Wegener. Los que causan ictericia con más frecuencia son 442 sarcoidosis y tuberculosis. Usualmente hay fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso. El diagnóstico se hace con la biopsia hepática y el hallazgo del granuloma. c) Obstrucción biliar extrahepática: Usualmente determinada inicialmente por dilatación de los conductos biliares en los estudios de imágenes y estudiadas preferentemente por la CPRM, la CPER o la CPT. En estas últimas se puede no sólo diagnosticar sino dar tratamiento. Las causas se dividen entre malignas y benignas. Las causas malignas son colangiocarcinoma, cáncer de cabeza de páncreas, cáncer de vesícula biliar y ampuloma y las benignas coledocolitiasis, estenosis benigna del conducto biliar, colangitis esclerosante, quiste del colédoco, atresia biliar en infantes y las compresiones extrínsecas por pseudoquistes pancreáticos entre otros. Tratamiento El tratamiento se basa en tratar la enfermedad de fondo, los alcohólicos, deben dejar de tomar, en hepatitis B se usa interferón, lamivudina o adefovir, en hepatitis C se usa interferón pegilado mas ribavirina y así sucesivamente. En casos de colestasis se debe dar suplementos de vitamina A, D, E y K, así como prevenir la osteoporosis con calcio, vitamina D y fijadores de calcio como alendronato. La obstrucción biliar se debe resolver por vía endoscópica por la CPER en la cual se puede realizar una papilotomía, extracción de cálculos del colédoco, dilatar con balones o colocar stents de plástico o metálicos expansibles. Se puede también realizar dilatación y colocación de stents biliares por la CPT. En algunos casos se puede proceder con un acto quirúrgico abierto o laparoscópico y realizar una derivación bilio digestiva. El manejo del prurito es parte fundamental en el tratamiento de estos pacientes. Se dispone de un conjunto de fármacos en los

cuales se incluye a la colestiramina (4-6 gm. 30 minutos antes de alimentos), fenobarbital (120 mg. diarios), ácido ursodeoxicólico (13-15 mg/kg/día) y rifampicina (300 mg. dos veces al día). BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA 1. Berk PD, Niyer C: Bilirrubin metabolism and the hereditary hyperbilirubinemias. Semin Liver Dis 1994;14:321. 2. Lee WM. Drug induced hepatotoxicity. N Engl J Med 1995;333:1118. 3. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med. 1997;337:1733. 4. Trauner M. Molecular pathogenesis of cholestasis. N Eng J Med. 1998;339:1217. 5. Reyes H. The spectrum of liver and gastrointestinal disease seen in cholestasis of pregnancy. Gastroenterol Clin North Am. 1992;21:905. Síndrome ictérico - Dr. Fernando Calmet Bruhn 6. Borlak J. Molecular diagnosis of a familial nonhemolytic hyperbilirrubinemia (Gilbert s syndrome) in healthy subjects. Hepatol 2000;32:792. 7. Liang TJ. Pathogenesis, natural history, treatment and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med. 2000;132:296. 8. Green RM, et al. AGA technical review on the evaluation of liver chemestry tests. Gastroenterol 2002;123:1367. 9. Baron TH, et al. The role of endoscopy in the evaluation and treatment of patients with pancreaticobiliary malignancy. Gastrointest Endosc 2003;58:643. 10. Chuttani T, et al. Therapeutic ERCP: state of the art. Gastrointest Endosc Clin N Am 2003;13:539. 11. Romagnuolo J, et al Magnetic resonance cholangiopancreatography: a meta-analysis of test performance in suspected biliary disease. Ann Intern Med 2003;139:547. 443