Enteropatía por antiinflamatorios no esteroideos Carlos Martín de Argila de Prados Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son uno de los grupos farmacológicos más empleados en los países occidentales por su alta eficacia en el control del dolor agudo y crónico. Es dificil conocer con exactitud el número de pacientes que consume estos medicamentos ya que en la mayoría de los casos se dispensan sin receta médica. En los EE. UU., alrededor del 20% de la población consume un AINE de modo regular. Los antiinflamatorios no esteroideos, a pesar de ser unos fármacos muy eficaces para tratar el dolor, la inflamación y la fiebre, tienen como contrapartida su capacidad en causar efectos adversos con elevada frecuencia. En los países de la esfera occidental, los AINE son responsables de aproximadamente el 25% del total de las reacciones adversas de los medicamentos. Es a nivel del tracto gastrointestinal donde se concentran la mayoría de las reacciones adversas producidas por los AINE. En general se considera que al menos entre el 10 y el 20% de los pacientes que consumen AINE presentan síntomas dispépticos, aunque la prevalencia de esta clínica varía dependiendo de los estudios entre el 5 y el 50%. 41
XVII CURSO DE POSTGRADO SEPD-AGA 17 th POST-GRADUATE COURSE SEPD-AGA Entre los pacientes que consumen de forma crónica AINE, durante periodos de al menos un año, se estima que el riesgo de desarrollar una complicación grave por este tipo de medicamentos es de 13 pacientes de cada 1.000. En EE. UU. se les considera responsables de más de 70.000 hospitalizaciones/año y de 10.000-20.000 muertes/año; y si se tienen en consideración los perjuicios derivados del absentismo laboral y las pérdidas de productividad de las empresas, los gastos derivados de las complicaciones gastrointestinales producidas por los AINE sobrepasan los 4 billones de dólares. La primera definición que recoge de un modo formal el daño a nivel del tracto gastrointestinal producido por estos fármacos se debe a Roth en el año 1986, quien la denominó gastropatía por AINE. No cabe duda de que los síntomas y lesiones provocadas por los AINE en el tracto gastrointestinal superior (estómago y duodeno) son los efectos adversos más frecuentes de los AINE. Sin embargo, cada vez son más conocidas otras manifestaciones y lesiones secundarias al empleo de estos medicamentos provocadas por la afectación a cualquier nivel del aparato digestivo (esófago, estómago, intestino delgado e intestino grueso). Es por ello que probablemente sea más apropiado hablar de gastroenteropatía por AINE que referirse únicamente a la gastropatía por AINE. EPIDEMIOLOGÍA Estudios realizados en necropsias han observado que hasta un 8,4% de los pacientes que habían utilizado AINE de forma reciente presentaban pequeñas ulceraciones no específicas a nivel intestinal, frente al 0,6% de aquellos que no habían consumido esos medicamentos. En pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con AINE a los que se les realiza un estudio enteroscópico se detectan ulceraciones en yeyuno o íleon hasta en un 47%. Pero, además, la aparición de estas lesiones intestinales con el consumo de AINE se asocia a una importante morbilidad y mortalidad. En 42
Enteropatía por antiinflamatorios no esteroideos este sentido, datos de un estudio reciente prospectivo y aleatorizado realizado por Laine y Cols. en 8.076 pacientes con artritis reumatoide a los que se les dio bien naproxeno o rofecoxib, observaron que en el grupo tratado con naproxeno la tasa de complicaciones intestinales bajas graves (por debajo de duodeno) fueron de 0,89/100 pacientes año; y estas complicaciones representaron el 39% de todos los efectos adversos gastrointestinales producidos por estos medicamentos. Etiopatogenia A nivel del tracto gastrointestinal superior, el daño provocado por los AINE es fundamentalmente consecuencia de la inhibición en la síntesis de prostaglandinas a través de la inhibición de la ciclooxigenasa. Sin embargo, la patogénesis de la enteropatía por AINE es de origen multifactorial. Los AINE provocan una combinación de efectos bioquímicos a nivel de la pared intestinal (por efecto directo y a través de la inhibición de las prostaglandinas) que compromete la integridad de la mucosa, provocándose un incremento de la permeabilidad epitelial que permite la exposición de la mucosa a todos los agentes agresores de la luz intestinal (bacterias y sus productos de degradación, sales biliares, etc.) condicionando una reacción inflamatoria de la pared intestinal. Esta inflamación condiciona la aparición de erosiones o úlceras en la mucosa que se acompaña de un sangrado más o menos intenso intestinal, de una pérdida de proteínas y de reacciones fibrosas secundarias al proceso de cicatrización de las erosiones y/o úlceras con potencial riesgo de causar cuadros obstructivos. Manifestaciones clínicas A nivel de intestino delgado los efectos de los AINE pueden ser clínicamente silentes o con manifestaciones clínicas evidentes. La enteropatía silente se caracteriza por los efectos derivados de la alteración en la permeabilidad intestinal y la subsiguiente translocación bacteriana que genera reacciones inmunológicas responsables de las manifestaciones clínicas. 43
XVII CURSO DE POSTGRADO SEPD-AGA 17 th POST-GRADUATE COURSE SEPD-AGA Las manifestaciones clínicas de la enteropatía varían desde la pérdida de sangre de manera oculta por las heces y la enteropatía exudativa con pérdida de proteínas y hipoalbuminemia, hasta cuadros más floridos y graves como el sangrado digestivo agudo y la perforación intestinal. Una entidad singular, relacionada con los AINE, es la denominada enfermedad de los diafragmas. Se caracteriza por la aparición de estenosis múltiples concéntricas de la luz intestinal, localizadas generalmente en yeyuno e ileon, que provocan mayor o menor grado de obstrucción de la luz y que son responsables de cuadros clínicos pseudoobstructivos o claramente obstructivos. En el colon y recto los AINE pueden provocar lesiones de la mucosa de mayor o menor intensidad (erosiones, úlceras) responsables de cuadros clínicos manifestados en forma de diarrea, sangrado intestinal y/o perforaciones intestinales. Además, se han descrito cuadros de colitis microscópica y colitis eosinofílica asociadas a estos medicamentos. Al igual que se ha mencionado en las lesiones del intestino delgado, los AINE pueden provocar estenosis por diafragmas en el colon (generalmente localizadas en el lado derecho) responsables de cuadros de dolor abdominal, obstrucciones y/o perforaciones. A nivel colónico, además de las lesiones de novo anteriormente descritas, los AINE pueden exacerbar o complicar lesiones o enfermedades previamente existentes. Así, pueden reactivar o agravar una enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) en los pacientes que toman estos medicamentos. En pacientes con enfermedad diverticular de colon, la toma de AINE se asocia a un mayor riesgo de complicaciones de esta enfermedad, en especial la aparición de perforaciones y el desarrollo de fístulas. Diagnóstico Una de las causas que probablemente explique porqué el clínico subestime o no repare en los posibles efectos indeseables de los AINE en el tracto gastrointestinal inferior sea la dificultad para realizar su diagnóstico. 44
Enteropatía por antiinflamatorios no esteroideos Se han desarrollado y utilizado diversas pruebas no invasivas para evaluar de forma indirecta el daño de la mucosa provocado por estos medicamentos (excreción fecal de calprotectina) y el aumento de la permeabilidad al alterarse la integridad de la mucosa (test urinarios que detectan soluciones administradas por boca). Recientemente, la disponibilidad para explorar endoscópicamente la mucosa del intestino delgado a través de la cápsula endoscópica y la enteroscopia ha permitido aumentar el diagnóstico de las lesiones provocadas por los AINE en el intestino delgado. Tratamiento Es bien conocido el efecto preventivo y curativo de los inhibidores de la bomba de protones en las lesiones gastrointestinales del estómago y del duodeno causadas por los AINE. Sin embargo, estos medicamentos no son útiles en el tratamiento y prevención de la enteropatía por AINE. El empleo de misoprostol se ha mostrado útil en la prevención de las lesiones intestinales provocadas por los antiinflamatorios al reducir las alteraciones de la permeabilidad de la mucosa provocadas por estos fármacos. Además, es posible que este fármaco sea también eficaz en la curación de lesiones provocadas por los AINE en el intestino. Se ha empleado en algún estudio la administración corta y cíclica de agentes antibacterianos para minimizar o eliminar la enteropatía provocada por los AINE con resultados esperanzadores. Sin embargo, no existen hasta el momento ensayos clínicos con rigor científico para evaluar el efecto de los antibióticos en la prevención de las lesiones intestinales de los AINE. La sulfasalacina también ha mostrado en algún estudio su eficacia en reducir la inflamación intestinal y las pérdidas de sangre en pacientes tratados con AINE. El empleo de AINE inhibidores selectivos de la COX-2 se dibuja como una posible alternativa a los AINE convencionales para preve- 45
XVII CURSO DE POSTGRADO SEPD-AGA 17 th POST-GRADUATE COURSE SEPD-AGA nir el daño de estos medicamentos en el tracto gastrointestinal inferior. Distintos estudios efectuados en voluntarios sanos han mostrado que este tipo de AINE selectivos produce menos daño y menos efectos adversos en el intestino delgado que los AINE convencionales. BIBLIOGRAFÍA 1. Adebayo D, Bjarnason I. Is non-steroidal anti-inflammaory drug (NSAID) enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? Postgrad Med J 2006; 82: 186-91. 2. Ballinger A. Adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the colon. Curr Gastroenterol Rep 2008; 10: 485-9. 3. Bonner GF, Walczak M, Kitchen L, Bayona M. Tolerance of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1946-8. 4. Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Aisenberg J, Bhadra P, Berger MF. Small bowel mucosal injury is reduced in healthy subjects treated with celecoxib compared with ibuprofen plus omeprazole, as assessed by video capsule endoscopy. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 1211-22. 5. Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Zlotnick S, Fort JG; Investigators. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 133-41. 6. Graham DY, Opekun AR, Willingham FF, Qureshi WA. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 55-9. 7. Hunt RH, Bowen B, Mortensen ER, Simon TJ, James C, Cagliola A, Quan H, Bolognese JA. A randomized trial measuring fecal blood loss after treatment with rofecoxib, ibuprofen, or placebo in healthy subjects. Am J Med 2000; 109: 201-6. 8. Laine L, Connors LG, Reicin A, Hawkey CJ, Burgos-Vargas R, Schnitzer TJ, Yu Q, Bombardier C. Serious lower gastrointestinal clinical events with nonselective NSAID or coxibuse. Gastroenterology 2003; 124: 288-92. 9. Laine L, Curtis SP, Langman M, Jensen DM, Cryer B, Kaur A, Cannon CP. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Gastroenterology 2008; 135: 1517-25. 10. Laine L, Smith R, Min K, Chen C, Dubois RW. Systematic review: the lower gastrointestinal adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 751-67. 11. Lanas A, Sopeña F. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and lower gastrointestinal 46
Enteropatía por antiinflamatorios no esteroideos complications. Gastroenterol Clin North Am 2009; 38: 333-52. 12. Scarpignato C. NSAID-induced intestinal damage: are luminal bacteria the therapeutic target? Gut 2008; 57: 145-8. 13. Thiéfin G, Beaugerie L. Toxic effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the small bowel, colon, and rectum. Joint Bone Spine 2005; 72: 286-94. 47