Nuevos anticoagulantes. Cómo seleccionarlos?

nuevos fármacos para uso Diario en cardiopatía isquémica Moderadores: Dr. José Luis López Sendón (Madrid) Dra. Lina Badimón (Barcelona) Nuevos anticoagulantes. Cómo seleccionarlos? resumen de la ponencia presentada por el: Dr. esteban López de Sa Madrid. españa resumen elaborado por la Dra. esther Gargallo y el Dr. pedro pablo casado el porcentaje de complicaciones que pueden surgir tras un síndrome coronario agudo va disminuyendo muy rápidamente a medida que nos alejamos del episodio inicial. en uno de los registros más importantes sobre síndrome coronario agudo se observó que la mortalidad o tasa de reinfarto o la aparición de un ictus son mucho mayores en los 4 primeros días y a medida que nos vamos alejando en el tiempo la tasa de complicaciones es muy inferior. por lo tanto, si los nuevos fármacos anticoagulantes pueden tener un papel importante en estos pacientes probablemente su utilidad sea mayor a medida que nos acercamos al episodio agudo (fig. 1). en la fig. 2 podemos ver una lista de los nuevos fármacos anticoagulantes que se están estudiando. en la práctica clínica diaria queda reducido a prácticamente 5 anticoagulantes que son los únicos que o están disponibles ahora o van a estarlo con indicación en los próximos meses para este tipo de pacientes. tenemos el fondaparinux, la bivalirudina (ambos de uso parenteral) y dentro de los fármacos anticoagulantes de uso oral, que son probablemente los que están diseñados más para la fase crónica, estarían el apixaban (no disponible todavía comercialmente pero lo estará el próximo año), el rivaroxaban y el dabigatran (fig. 2). tanto la bivalirudina como el fondaparinux no son fármacos anticoagulantes nuevos del todo ya que llevan más de 5-6 años en el mercado. no se sabía bien cómo emplearlos en la cardiopatía isquémica aguda o cómo encajaban cada uno de ellos en diferentes escenarios y esto se ha ido perfilando a lo largo de la última década. Lo que sí está claro es que cuando un paciente ingresa con un síndrome coronario agudo en el hospital hay que tomar una decisión acerca de realizar o no cateterismo urgente. Si se realiza intervencionismo inmediato el fármaco anticoagulante más seguro es la bivalirudina cuya acción es muy rápida, tiene una vida 45

nuevos fármacos para uso Diario en cardiopatía isquémica % 3 2,5 2 Muerte iam/reiam ictus 1,5 1,5 4 d 5 15 d 16 3 d 31 6 d 61 12 d 121 18 d nat clin pract cardiovasc Med. 28;5:58-9 fig. 1. Mortalidad, reinfarto e ictus tras un síndrome coronario agudo. nuevos anticoagulantes indirectos Directos Mediado por at fondaparinux idraparinux SSr12517e Sr123781a Mediado Mediado factor ixa factor Xa trombina por Hcii por pcr odiparcil art-123 rb6 ttp889 apixaban Betrixaban DX965a argatroban Bivalirudina Dabigatran inhibidores fvlla-tf fvllai napc2 tifacogin edoxaban LY-517717 otamixaban rivaroxaban YM-15 flovagatran Hirudina pegmusirudina Ximelagatran fig. 2. nuevos fármacos anticoagulantes. 46

nuevos anticoagulantes. cómo seleccionarlos? media muy corta y si existe una complicación hemorrágica dentro del procedimiento es un fármaco más seguro que la heparina convencional o la enoxaparina. Si se decide no realizar intervencionismo inmediato, es decir, va a ser demorado, habrá que decidir si se va a realizar trombólisis o no. probablemente el fármaco que tiene un perfil de seguridad y eficacia mayor en el paciente con un síndrome coronario agudo con elevación del St tratado con trombólisis es la enoxaparina. en el paciente con infarto no q, angina inestable o infarto que llega tarde al hospital el tratamiento más recomendado, por su seguridad, para uso por vía parenteral en la fase hospitalaria es el fondaparinux. en el registro Grace se vio que los pacientes que tienen un síndrome coronario agudo a largo plazo, seguidos en el tiempo, un 5% (dependiendo de si tuvieron un infarto con elevación o sin elevación del St) durante los 2 años siguientes pueden fallecer. un aspecto importante es que cuando existen complicaciones tras un infarto solamente en la mitad de las ocasiones la muerte es de origen cardiaco, es decir, con este tipo de fármacos, sólo vamos a poder prevenir en principio las muertes cardiovasculares y, por tanto, sólo podrían estar dirigidos a prevenir el 5% de las complicaciones que tienen o que pueden tener los pacientes que han tenido un síndrome coronario agudo. en un paciente que ha tenido un síndrome coronario agudo en el medio extrahospitalario nos podemos encontrar varias situaciones en las que pudieran ser útiles los nuevos fármacos anticoagulantes. uno podría ser la prevención secundaria, es decir, tratamiento rutinario de los enfermos para prevenir nuevas complicaciones. otro podría ser pacientes con cardiopatía isquémica pero que además tienen asociada fibrilación auricular, enfermedad tromboembólica o prótesis cardiaca. Los nuevos fármacos anticoagulantes sólo se han estudiado dentro de la cardiopatía isquémica en su posible papel como prevención secundaria para evitar nuevos eventos y todavía no se ha estudiado qué papel pueden tener asociados a otros antiagregantes en fibrilación auricular y cardiopatía isquémica, enfermedad tromboembólica y cardiopatía isquémica o prótesis cardiacas asociadas a cardiopatía isquémica. Lo que sí se sabe es que hay un porcentaje de pacientes en los que dependiendo del riesgo hemorrágico y trombótico pudiera quizá estar recomendado la utilización de fármacos anticoagulantes asociados a los antiagregantes. Hay un subgrupo de pacientes en los que el riesgo hemorrágico es muy alto y, sin embargo, el beneficio de reducir las complicaciones trombóticas no compensaría el riesgo hemorrágico de tener este tipo de tratamientos con lo cual es un tema que ha sido investigado en los últimos 3-4 años para poder ver si existe 47

un subgrupo de enfermos en los cuales es posible recomendar el empleo de 3 fármacos antitrombóticos (ácido acetil salicílico [AAS], clopidogrel y anticoagulantes) (Fig. 3). El registro nacional danés incluyó 4. pacientes con infarto agudo de miocardio y se observó que a medida que se van asociando tratamientos antitrombóticos las complicaciones hemorrágicas van aumentando. Si se emplea la asociación de AAS, clopidogrel y los anticoagulantes clásicos incluso teniendo controles de InR estrictos entre 2 y 3 el riesgo hemorrágico se multiplica por 4 y, sin embargo, no se ha podido demostrar ningún beneficio clínico en cuanto a reducción de reinfarto o complicaciones trombóticas. Los nuevos anticoagulantes orales parece que tienen un perfil de seguridad mayor que los anticoagulantes orales clásicos por lo que se sigue investigando para ver cuál es el posible papel de estos nuevos anticoagulantes en este tipo de patología (Fig. 4). Los 3 fármacos anticoagulantes que van a estar disponibles el próximo año para el tratamiento de la fibrilación auricular son apixaban, rivaroxaban y dabigatran (Fig. 5). A lo largo de este año han finalizado las investigaciones con apixaban con lo cual ya disponemos de información acerca de cuál es su posible papel administrándonuevos FáRMACoS para uso DIARIo En CARDIopAtÍA ISquéMICA 18 18 18 Alto (3%) 25 Medio (7%) 25 6 Bajo (1%) Riesgo de sangrado con warfarina 25 42 C 53 53 125 125 53 42 42 125 D E G F I 6 6 H J Bajo (4%) Medio (8%) Alto (19%) Riesgo de infarto con AAS solo Rothberg MB, et al. Ann Intern Med. 25;143:241-25 Fig. 3. Anticoagulación oral asociada a aspirina tras un síndrome coronario agudo 48

Nuevos anticoagulantes. Cómo seleccionarlos? Sangrado fatal y no fatal AAS solo Clopidogrel solo Antagonista de vitamina K solo AAS + clopidogrel AAS + antagonista de vitamina k Clopidogrel + antagonista de vitamina K Terapia triple Razón de riesgo (95% CI) HR 95% CI,1,3 1, 2, 3, 1, Todas las causas de mortalidad AAS solo Clopidogrel solo Antagonista de vitamina K solo AAS + clopidogrel AAS + antagonista de vitamina k Clopidogrel + antagonista de vitamina K Terapia triple 1, 1,33 1,23 1,47 1,84 3,52 4,5 Referencia 1,11-1,59,94-1,61 1,28-2,23 1,51-2,23 2,42-5,11 3,8-5,33 Razón de riesgo (95% CI) HR 95% CI,1,3 1, 2, 3, 1, 1, 1,1,65,79,87 1,22 1,4 Referencia,9-1,13,56-,76,72-,87,77-,98,87-1,7,78-1,39 Sorensen R, et al. Lancet 25;374:1967-74 n = 4,812 Fig. 4. Registro nacional danés post-infarto agudo de miocardio. lo rutinariamente tras un infarto. Uno de los primeros estudios que se realizó con apixaban analizó qué dosis podía ser segura (APPRAISE-1). Se comenzó con dosis bajas y una vez que se vio que la seguridad era aceptable se pasó a administrar dosis mayores que hubo que suspender prematuramente, dado que el exceso de hemorragias era mayor y desproporcionado. Se observó que a medida que se iba incrementando la dosis o el tratamiento antitrombótico tras la enfermedad coronaria las complicaciones hemorrágicas iban aumentando. Las complicaciones trombóticas fueron disminuyendo a medida que se fue incrementando la dosis. A medida que se añadieron fármacos antitrombóticos la tasa de complicaciones se incrementó y la tasa de isquemia se redujo, dependiendo también de la dosis administrada (Figs. 6, 7, 8, 9 y 1). Otro estudio importante fue realizado con apixaban a dosis de 5 mg cada 12 horas (dosis que se va a recomendar para el tratamiento de la fibrilación auricular sin asociación con AAS ni clopidogrel). El objetivo primario de eficacia fue la combinación de muerte-infarto o ictus isquémico. El estudio se suspendió tras incluir 7.392 pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo en los últimos 7 días 49

NUEVOS FáRMACOS PARA USO DIARIO EN CARDIOPATÍA ISqUéMICA Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Mecanismo Inhibidor Inhibidor Inhibidor de acción directo Xa directo Xa directo II Unión de proteínas 87% 92-95% 35% Administración Oral Oral Oral Pro-fármaco No No Sí Efecto de la comida No No No Aclaramiento renal 25 % 66% 8% Vida media (T1/2) 8 15 h 9 13 h 12 14 h Concentración max. 1 3 h 2 4 h 1,5 3 h (T max) Sorensen R, et al. Lancet 25;374:1967-74 Fig. 5. Diferencias de los nuevos anticoagulantes orales. Síndrome coronario agudo reciente (< 7 días) Con el factor de riesgo adicional Fase A = 547 Placebo n = 184 Fase B = 1168 Fase A 1:1:1 Apixaban 2,5 mg/12 h n = 179 Apixaban 1 mg/12 h n = 184 Análisis intermedio Fase B 3:1:1:2:2 Aleatorizado, doble ciego Tratamiento 6 meses AAs < 165 mg/d Clopidogrel según médico (estratificado según su uso) Interrumpidos precozmente por exceso de sangrado en los que son tratados con doble antiagregación Placebo n = 427 Apixaban 2,5 mg/12 h n = 138 Apixaban 1 mg/día n = 134 Apixaban 1 mg/12 h n = 248 Apixaban 1 mg/día n = 221 Total = 1715 Objetivo primario de seguridad: ISTH sangrado grave o no-grave clínicamente relevante Objetivo secundario de eficacia: Muerte CV, IM, Isquemia recurrente grave o ictus isquémico Circulation 29;119:2877-2885 Fig. 6. Apixaban en el síndrome coronario agudo (APPRAISE-1). 5

nuevos anticoagulantes. cómo seleccionarlos? Sangrado: isth (international Society on thrombosis and Hamostasis) y clasificación timi 1% 8% 6% 5,7% 7,9% placebo, n = 599 apixaban 2,5 mg/12 h, n = 315 apixaban 1 mg/d, n= 315 4% 3,% 2% % isth grave/ isth grave timi grave/leve timi grave SnM cr circulation 29;119:2877-2885 1,6% 1,9%,8%,8% 1,% 1,3%,3% 1,%,% fig. 7. tasa de sangrado. 1% 8% 6% 8,7% 7,6% 6,% placebo, n = 611 apixaban 2,5 mg/12 h, n = 317 apixaban 1 mg/d, n= 318 5,2% 5,4% 4% 3,1% 3,5% 2% 1,8% 1,3% % Muerte cv, im, ir-g, ictus Muerte cv, im, ictus Muerte cv circulation 29;119:2877-2885 fig. 8. objetivos de eficacia (isquemia). 51

nuevos fármacos para uso Diario en cardiopatía isquémica 1% 8% 6% 5,7% 7,9% 7,% 9,1% placebo apixaban 2,5 mg BiD apixaban 1 mg qd 4% 2% 3,% 3,1% 2,7% 2,4% 4,1% % n todos clopidogrel no clopidogrel 599 315 315 453 23 241 146 85 74 circulation 29;119:2877-2885 fig. 9. Sangrado según régimen antiagregante. Muerte cv, im, ictus, isgr 18% 16% 14% 12% 1% 8% 6% 4% 2% % placebo apixaban 2,5 mg/12 h apixaban 1 mg/d 8,7% 7,6% 6,% 6,5% 5,6% 4,9% 15,4% 12,9% 9,3% circulation 29;119:2877-2885 todos clopidogrel no clopidogrel fig. 1. objetivos de eficacia (isquemia). 52

nuevos anticoagulantes. cómo seleccionarlos? Muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio, ictus isquémico,16,14,12,1,8,6,4,2 apixaban placebo placebo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 tiempo desde la randomización (meses) 375 3356 348 2799 2552 2312 225 1239 1525 1277 121 797 561 39 254 154 3687 3316 314 2751 2537 2272 23 1728 1495 1248 987 83 571 412 267 164 circulation 29;119:2877-2885 apixaban apixaban 279 (7,5%) placebo 293 (7,9 %) Hr,95; 95% ci,8 1,11; p =,59 fig. 11. objetivo primario (appraise-2). (planeado para incluir 1.8 pacientes). fueron aleatorizados a recibir placebo o apixaban y fueron tratados durante un período de tiempo de 18 meses. La dosis elegida es la misma que se había utilizado en otros estudios en pacientes con fibrilación auricular con la salvedad de que aquí eran pacientes tratados también con aas y la mayoría de ellos también con clopidogrel. respecto a los resultados de eficacia no hubo diferencias significativas, es decir, apixaban asociado a aas y clopidogrel no produce ningún beneficio en cuanto a la reducción de complicaciones trombóticas y, sin embargo, sí que produce un incremento de las complicaciones hemorrágicas. por ello parece que el empleo rutinario de este fármaco como prevención secundaria tras un episodio isquémico, por lo menos a esta dosis, no se debe recomendar en el futuro (figs. 11 y 12). con rivaroxaban también se ha completado la investigación. el primer estudio realizado intentó definir cuál es la dosis segura sin incrementar el riesgo de complicaciones hemorrágicas. Se probaron diferentes dosis y los resultados fueron parecidos a los obtenidos con apixaban. a medida que se va aumentando la dosis del fármaco anticoagulante la tasa de sangrado se incrementa, no siendo tan manifiesta cuando el paciente está en tratamiento solamente con aas pero sí mucho más manifiesta cuando está tratado con aas y clopidogrel (fig. 13). al sumar todas las 53

NuEvoS FáRMACoS PARA uso diario EN CARdIoPATÍA ISquéMICA,4 Apixaban 48 (1,3%) Placebo 18 (,5 %) Sangrado mayor TIMI,2 HR 2,59; 95% CI 1,5 4,46; p =,1 Apixaban Placebo Apixaban Placebo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 Tiempo transcurrido desde la aleatorización (meses) 3672 3187 2815 2558 2264 263 1794 1517 1326 114 884 698 55 344 225 143 3643 3178 2881 26 2339 2133 1884 1573 1359 1137 95 734 532 38 24 151 Nev Engl J Med. 211 Aug 25;365:699-78 Fig. 12. Sangrado grave (APPRAISE-2). dosis se vio que había una reducción de la tasa de complicaciones trombóticas (muerte, infarto agudo de miocardio, ictus, isquemia recurrente grave que requiere revascularización) y por ello se decidió hacer un estudio de eficacia a largo plazo, el estudio ATLAS (Fig. 14). Se eligieron dos dosis de rivaroxaban y una dosis de placebo para probarlo a largo plazo. La dosis que se ha probado en pacientes con cardiopatía isquémica es la mitad de la dosis que se administra en pacientes con fibrilación auricular, es decir, en este estudio se ha tenido la precaución de utilizar una dosis más baja dado que la mayoría de los pacientes estaban además tratados con AAS y clopidogrel. Se observó que la asociación de rivaroxaban con AAS y clopidogrel reduce la tasa de complicaciones trombóticas a la vez que incrementa la tasa de complicaciones hemorrágicas. El otro fármaco disponible es el dabigatran. El único estudio disponible que hay fue llevado a cabo en pacientes con enfermedad coronaria, se emplearon múltiples dosis y la estrategia utilizada fue parecida a la de los estudios descritos previamente así como los resultados. Al incrementar la dosis (hasta la dosis recomendada en fibrilación auricular) la tasa de complicaciones hemorrágicas cuando se asocia AAS y clopidogrel es mucho más alta pero sin embargo en el caso del dabigatran no hay una reducción de los componentes trombóticos sino que incluso se ha 54

Muerte/iM/ictus/isq. re. grave que rec. revasc (%) nuevos anticoagulantes. cómo seleccionarlos? 12 1 8 6 4 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 2,1,4 aas solamente placebo 5 mg 1 mg 2 mg placebo 5 mg 1 mg 2 mg placebo 5 mg 1 mg 2 mg Sangrado mayor timi Sangrado menor timi Sangrado ram 1,5 1,7,2,7 2 aas + clopidogrel,6,2,7,7 1,1,9 1,6 1,9 placebo 5 mg 1 mg 15 mg 2 mg placebo 5 mg 1 mg 15 mg 2 mg placebo 5 mg 1 mg 15 mg 2 mg Sangrado mayor timi Sangrado menor timi Sangrado ram 3,5 4,1 1 9,81,1 9,6 14,5 Lancet 29;374:29-38 fig. 13. tasa de sangrado. 8 placebo todos (n = 116) 7, % 6 5,6% 4 2 rivaroxaban todos (n = 2331) Hr,79 (,6-1,5) p =,1 3 6 9 12 15 18 Días desde la aleatorización Lancet 29;374:29-38 fig. 14. objetivo primario de eficacia. 55

nuevos fármacos para uso Diario en cardiopatía isquémica 6 placebo Dabigatran 5 x 2 Dabigatran 75 x 2 5 Dabigatran 11 x 2 Dabigatran 15 x 2 4,6 4,9 3,8 4 3,8 3,5 3 3,2 2,7 3 2,2 2,4 2,4 2,4 2,4 2,2 3 2,7 2,2 2,2 2,3 2,4 1,7 1,7 2 1,2 1,2 1,8 1,3 Mortalidad Mortalidad iam no ictus no isquemia Muerte cardiovascular fatal hemorrágico recurrente cardiovascular iam. ictus no hemorrágico eur Heart J. 211 May 7.[epub ahead of print] fig. 15. empleo de dabigatran tras un síndrome coronario agudo. observado un aumento en la tasa de reinfarto en los pacientes que habían sido tratados con este fármaco en asociación con otros (fig. 15). Se confirmó además lo que ya se había visto en el estudio rely, en pacientes con fibrilación auricular, un ligero incremento en la tasa de infartos con lo cual parece que este fármaco no es el ideal cuando estamos tratando a un paciente con enfermedad coronaria si además tenemos que anticoagularlo con otro tipo de fármacos ya que parece que puede incrementar la tasa de complicaciones trombóticas coronarias específicamente. otro fármaco en estudio es el darexaban. Se administraron diferentes dosis y se observó que a medida que se incrementaba la dosis la tasa de hemorragias era mayor, sin embargo, no se confirmó una reducción de la tasa de complicaciones trombóticas. es un fármaco con una vida media parecida a rivaroxaban y a apixaban. cuando se administra dos dosis al día la tasa de hemorragias es mayor en comparación con cuando se da una única dosis día y por ello surge la duda acerca de cómo hay que administrar este tipo de fármacos, sobre todo cuando se administran en combinación con otros fármacos antitrombóticos. tras analizar estos resultados el laboratorio que fabrica este fármaco ha decidido que no va a seguir la investigación y no va a ser comercializado. Las guías de la esc recomiendan el empleo de 3 fármacos antitrombóticos (aas, clopidogrel y un anticoagulante) si el paciente tiene fibrilación auricular y ha sido 56

nuevos anticoagulantes. cómo seleccionarlos? r. sangr alto riesgo sangrado bajo Situación tipo stent régimen antitrombótico { programada Metálico programada recubierto Metálico/ Sca recubierto { programada Metálico Sca Metálico 1 mes: aco (inr 2,-2,5) + aas 1 mg/d + clopi Hasta 12 meses: aco (inr 2, -2,5) + clopi (o aas) Después: aco (inr 2,-3,) solo 3(-olimus) a 6 (paclitaxel) meses: aco (inr 2, - 2,5) + aas 1 mg/d + clopi Hasta 12 meses: aco (inr 2, - 2,5) + clopi (o aas) Después: aco (inr 2, - 3,) solo 6 meses: aco (inr 2,-2,5) + aas 1 mg/day + clopi Hasta 12 meses: aco (inr 2, - 2,5) + clopi (o aas) Después: aco (inr 2, - 3,) solo 2-4 semanas: triple terapia aco (inr 2, - 2,5) + aas 1 mg/d + clopi Después: aco (inr 2, - 3,) solo 1 mes: aco (imr 2, - 2,5) + aas 1 mg/d + clopi Hasta 12 meses: aco (inr 2, - 2,5) + clopi (o aas) Después: aco (inr 2, - 3,) solo eur Heart J 21;31:2369-2429 fig. 16. Guías de la esc sobre fa y enfermedad coronaria. revascularizado con un stent. el régimen que vamos a seguir y el tiempo que lo mantenemos es complejo de decidir ya que va a depender del riesgo hemorrágico, de si el intervencionismo es urgente o no y del tipo de stent, entre otros. en conclusión: el empleo de los nuevos anticoagulantes en este tipo de pacientes son más seguros que los antivitamina K aunque no hay evidencia de su utilidad en uso rutinario. todos probados con doble antiagregación incrementan el riesgo hemorrágico. nunca se debe mantener el triple tratamiento antitrombótico más allá de los 6 meses, momento en el cual empieza a dispararse la tasa de complicaciones hemorrágicas. es mejor emplear una dosis reducida. parece que dabigatran tiene peor perfil si el paciente ha sido tratado de un síndrome coronario agudo. 57

nuevos fármacos para uso Diario en cardiopatía isquémica Moderadores: Dr. José Luis López Sendón (Madrid) Dra. Lina Badimón (Barcelona) Nuevos antiagregantes Cuáles? Cuánto tiempo? resumen de la ponencia presentada por la: Dra. Magda Heras Barcelona. españa resumen elaborado por la Dra. esther Gargallo y el Dr. pedro pablo casado Las plaquetas tienen receptores de membrana para diferentes sustancias. Las plaquetas se pueden activar cuando entran en contacto con la trombina que se genera tras romper una placa aterosclerótica. esta plaqueta que se activa lo que hará será cambiar de forma y secretar productos que tienen dentro de sus gránulos, como puede ser, por ejemplo, el adp. el adp, sustancia intraplaquetaria pero que también se puede obtener circulante de eritrocitos, va a activar el receptor de adp que tienen las plaquetas y finalmente la activación final de este receptor de adp lo que conlleva también es a la expresión del receptor de la glicoproteína iib-iiia que es donde se liga el fibrinógeno y lo que va a dar estabilidad al trombo porque va a reclutar plaquetas dando lugar a la trama final. La plaqueta también tiene tromboxano a2 que se secreta y puede ir reclutando plaquetas a todo este medio trombótico. el ácido acetil salicílico (aas) es un fármaco que inactiva de forma completa la cox, enzima que permite la producción de tromboxano a2 a partir de ácido araquidónico. cuando una plaqueta se expone a aas para toda su vida media, unos 7 días aproximadamente, es incapaz de producir tromboxano a2. otro grupo de fármacos disponibles actualmente son los que van a bloquear el receptor del adp, las tienopiridinas y otros fármacos nuevos. Hay un tercer grupo de fármacos que son los que van a bloquear el receptor de la glicoproteína iib-iiia y finalmente hay un cuarto grupo de fármacos que son inhibidores del receptor de la trombina y cuyo fármaco principal que se ha estudiado actualmente es el vorapaxar (fig. 1). el estudio risc es el fundamento real de por qué utilizamos aas en pacientes con cardiopatía isquémica a largo plazo. fue un ensayo pionero iniciado en el año 1991 en el que se incluyeron pacientes que habían tenido una angina inestable siendo aleatorizados a recibir 75 mg de aas vs placebo. el simple hecho de agre- 58

nuevos antiagregantes. cuáles? cuánto tiempo? clopidogrel prasugrel cangrelor ticagrelor X adp adp vorapaxar (par - 1) fibrinógeno receptor Gp iib/iiia (inhibit.) X ac. araq. cox tx a2 X trombina colágeno txa2 aas fig. 1. fármacos antiagregantes. probabilidad de muerte o reinfarto,25 placebo,2,15,1,5 apixaban 75 mg?, 3 6 9 12 Meses vallentin Lc et al. Jacc 1991;18:1587-1593 fig. 2. estudio risc. 59

NuEvOS FármACOS para uso diario EN CArdiOpATiA isquémica gar 75 mg de AAS consiguió reducir a la mitad la posibilidad de fallecer o de tener un reinfarto. El beneficio se prolongó durante 12 meses. Se observó un aumento discreto de las hemorragias pero el beneficio fue tan importante y evidente que a partir de entonces la indicación del empleo de AAS en el síndrome coronario agudo ha sido incuestionable. La indicación de uso de AAS tras un síndrome coronario agudo es de por vida (Fig. 2). Otros estudios realizados a finales de los años 9 se centraron en el problema de los stents intracoronarios. En esa época aparecieron los stents como tratamiento asociado a la angioplastia coronaria siendo este hecho un avance ya que evitaban complicaciones mecánicas iniciales y permitían que las arterias se mantuvieran abiertas en mejores condiciones pero el problema era que al tratarse de unas mallas metálicas con poder trombogénico importante había que evitar que se ocluyeran y por eso se estudiaron varias combinaciones de fármacos. Las primeras fueron la asociación de AAS + warfarina y ticlopidina + AAS (en aquella época no existía todavía clopidogrel). Se observó que la asociación de 2 antiagregantes era muy superior a la asociación de AAS con warfarina. En otro estudio se comparó AAS sola, AAS + warfarina y AAS + ticlopidina. Se demostró que la doble antiagregación era superior al empleo de AAS sola o a AAS + warfarina. Todas estas combinaciones siempre han implicado un exceso de hemorragias que si no son letales permiten estratificar a los pacientes: aquellos que se van a beneficiar más y los que van a tener menos hemorragias (Fig. 3). A principios del año 2 apareció clopidogrel, el cual significó un avance sobre ticlopidina ya que era mucho más seguro, fundamentalmente desde el punto de vista hematológico. Se realizó un estudio en el cual se incluyeron más de 12. pacientes que habían ingresado con un síndrome coronario agudo y fueron aleatorizados a recibir AAS + placebo o AAS + clopidogrel. El período de seguimiento tuvo una media de 9 meses pero la duración fue de hasta casi 1 año. La asociación de clopidogrel + AAS redujo mayormente y de forma significativa la mortalidad de causa cardiovascular, los infartos y los accidentes cerebrovasculares con una reducción del riesgo relativo de un 2% en comparación con AAS + placebo. A partir de ese momento las guías recomiendan que en pacientes que han ingresado por un síndrome coronario agudo al menos durante 1 año se asocie AAS y clopidogrel. Sin embargo, con el paso de los años se ha visto que clopidogrel no tiene el mismo efecto en todos los pacientes ( resistencia a clopidogrel? posiblemente sería más correcto denominarlo falta de respuesta). Clopidogrel es un pro-fármaco y su metabolización se realiza a través de un complicado sistema enzimático en el hígado y algu- 6

Nuevos antiagregantes. Cuáles? Cuánto tiempo? Warfarina + AAS 12 p =,7 Ticlopidina + AAS % 8 p =,1 p =,1 8,3 11 AAS 4 6,2 5,7 5,6 p <,1 3,6 2,7 1,6,5 isar 1 Fantastic 2 mattis 3 Stars 4 n = 517 n = 485 n = 35 n = 1653 Sangrado grave 6,5 5,6 2,4 6,9 1,7 1,8 6,2 5,5 1 Schömig et al (1996), 2 Bertrand et al (1998), 3 urban (1998), 4 Leon et al (1998) Fig. 3. doble antiagregación en stents coronarios. mortalidad, infarto de miocardio y trombosis del stent. algunos de estos componentes, con lo cual producen menos metabolito activo (Fig. 4). prasugrel y clopidogrel son dos moléculas muy similares, ambas son tienopiridinas, son dos pro-fármacos que necesitan ser metabolizados para dar lugar a su metabolito activo. La ventaja es que prasugrel necesita simplemente dos pasos: que sea absorbido en el intestino por las esterasas, que sea metabolizado en el intestino y luego con un simple paso en el hígado se consigue el metabolito activo. un 85% de clopidogrel se excreta, sin tener que pasar por el doble paso que pasa prasugrel, en el hígado y, por tanto, el metabolito que se acaba obteniendo es reducido. Esto incide en la eficacia a la hora de inhibir la agregación plaquetaria. La diferencia en la reducción en la agregación plaquetaria de los pacientes que han tomado prasugrel en comparación con los que les damos clopidogrel es importante. prasugrel, a las dosis que se han estudiado, funciona mucho mejor que clopidogrel. La falta de inhibición plaquetaria, que es lo que realmente se quiere conseguir, se debe a que no se genera suficiente metabolito activo. por lo tanto, con la idea de que prasugrel es un profármaco que consigue mejores niveles de fármaco activo se diseñó el estudio TriTON en pacientes con síndrome coronario agudo (con elevación del ST, sin elevación del ST o angina inestable) en el medio 61

NuEvOS FáRMACOS PARA uso diario EN CARdiOPATíA isquémica Tasa acumulativa,14,12,1,8,6,4 Placebo + AAS Clopidogrel + AAS p =,9 n = 12.562 2% RRR,2, 3 6 9 12 Meses de seguimiento * Yusuf S et al. N Engl J Med. 21;343:494-52. Fig. 4. Objetivo primario (mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio e ictus). hospitalario que iban a ser tratados con intervencionismo coronario. Se incluyeron 13.68 pacientes que todos tomaban AAS. Fueron aleatorizados (doble ciego) a recibir clopidogrel (dosis de carga de 3 mg y luego dosis diaria de 75 mg) o prasugrel (dosis de carga de 6 mg y luego dosis diaria de 1 mg). El objetivo primario fue analizar la mortalidad, infarto o accidente cerebrovascular y el objetivo secundario fue la trombosis del stent. La duración del tratamiento fue de 6 a 15 meses. Prasugrel asociado a AAS es más eficaz que AAS asociado a clopidogrel, no sólo en la fase aguda sino también a lo largo del siguiente año, siendo la reducción del riesgo/mortalidad casi del 2%. Sin embargo, prasugrel proporcionó mayor porcentaje de hemorragias mayores en pacientes sometidos a este tratamiento. La eficacia secundaria de prasugrel es superior en los pacientes que se les ha colocado un stent coronario. En la fase inicial, en los primeros 3 días, prasugrel reduce en más de la mitad la incidencia de trombosis del stent manteniéndose dicha reducción a lo largo de 1 año. El porcentaje de trombosis del stent se reduce a medida que va pasando el tiempo pero aun así prasugrel sigue siendo eficaz en reducir la trombosis del stent (Fig. 5). Las hemorragias que se han observado con prasugrel han sido de varias categorías. Se ha observado un exceso de hemorragias que han puesto en peligro la vida 62

nuevos antiagregantes. cuáles? cuánto tiempo? de los pacientes y de hemorragias letales. estas hemorragias fundamentalmente se observaron en pacientes de edad avanzada, mayores de 75 años, en pacientes de bajo peso (menores de 6 Kg) y en aquellos que habían tenido un accidente cerebrovascular previo. por lo tanto, prasugrel es un fármaco que en las guías de tratamiento del síndrome coronario agudo que va a ser sometido a intervencionismo coronario tiene una recomendación de tipo ia salvo en pacientes con historia previa de enfermedad cerebrovascular y en otros grupos se podría administrar pero reduciendo la dosis de mantenimiento de 1 a 5 mg. ticagrelor es otro fármaco actualmente disponible. es un fármaco directo y por ello no tiene que ser metabolizado, tiene un inicio muy rápido de acción (menos de 1 hora), es más potente que clopidogrel y no hay pacientes no-respondedores. inhibe la agregación plaquetaria de una manera que sea proporcional a la concentración plasmática. Se une de manera reversible al receptor de adp de manera que cuando se disocia de este receptor vuelve a estar activo. Menor duración del efecto al suspender el fármaco y hay una recuperación funcional más rápida de las plaquetas. ticagrelor inhibe en las horas iniciales y de forma muy manifiesta la agregación plaquetaria. al comparar durante la fase aguda en los mismos sujetos sanos cuando se les daba clopidogrel la inhibición plaquetaria era alrededor del 2% y cuando se administraba ticagrelor era del 8%. en fases ya más crónicas la respuesta de clopidogrel puede ser diferente: pacientes que responden bien y otros cuyas plaquetas siguen agregando. este fármaco se ha estudiado en el estudio plato donde se incluyeron 18. pacientes con síndrome coronario agudo, angina inestable, elevación o no del St y pacientes que fueron tratados con cualquier estrategia, ya fuera invasiva con angiografía y revascularización con stent si fue necesario o médica, es decir, pacientes con tratamiento médico y evaluación posterior del riesgo isquémico residual o bien aquellos que fueron derivados para cirugía cardiaca. fueron distribuidos a recibir aas + clopidogrel (con una dosis de carga de 3 mg o de 6 mg si se iba a realizar intervencionismo coronario percutáneo) o aas + ticagrelor (dosis de carga de 18 mg o 9 mg dos veces al día). Los objetivos primarios fueron mortalidad cardiovascular, infarto o ictus. Se observó que los pacientes que habían recibido ticagrelor + aas en comparación con clopidogrel + aas tenían una incidencia menor de eventos al año (mortalidad cardiovascular, infarto e ictus) siendo la reducción de alrededor de un 2%. este fármaco no pierde efecto sino que al menos se mantiene con el paso del tiempo (fig. 6). 63

nuevos fármacos para uso Diario en cardiopatía isquémica % pacientes 2,5 2 1,5 1,5 trombosis inicial Hr,41 (,29-,59) p<,1 1,56% 59%,64% 5 1 15 2 25 3 Días 2,5 2 1,5 1,5 trombosis tardía Hr,6 (,37-,97) p<,3 clopidogrel prasugrel,82%,49% 4% 3 9 15 21 27 33 39 45 Días antman em, nyha 27 fig. 5. trombosis del stent. estudio triton. ticagrelor en principio ha sido el único antiagregante que en asociación con aas ha demostrado una reducción de la muerte cardiovascular al año, una reducción del riesgo de un 21%. además, en asociación con aas, reduce casi en un 3% la trombosis del stent tanto a corto como a largo plazo. La asociación de un fármaco más potente con aas aumenta las hemorragias mayores pero de alguna forma los pacientes que fueron intervenidos que habían sido tratados con ticagrelor no tuvieron un exceso de hemorragias y eran similares a los que habían tomado aas y clopidogrel. otro grupo de fármacos son los antagonistas del receptor de trombina. al bloquear el receptor par-1 anula la respuesta de las plaquetas a la trombina y es una diana terapéutica atractiva de la inhibición de la activación plaquetaria y, por tanto, de la agregación. vorapaxar es un derivado de la himbacina y antagonista oral del par-1 (bloquea la acción de la trombina en el par-1). Los antagonistas del pap-1, como vorapaxar, no actúan sobre la trombina y, por tanto, no interfieren con la acción de la trombina en la cascada de la coagulación. Los antagonistas del par- 1 pueden tener un perfil más adecuado de eficacia/seguridad. Se ha realizado un ensayo, en fase ii, con este fármaco en prevención secundaria, el tra-pci. Se incluyeron 573 pacientes. vorapaxar se administró asociado a aas y clopidogrel, a las dosis habituales siendo el objetivo primario la seguridad. no se evidenció un 64