FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA Candidiasis perianal-estudio comparativo de mupirocina y nistatina PETER M. DE WET, HEINZ RODE, ANNA VAN DYK, ALASTAIR J.W. MILLAR Departamento de Cirugía Pediátrica y Departamento de Microbiología, Instituto de Salud Infantil, Hospital Infantil Memorial de la Cruz Roja, Rondebosch, Sudáfrica Resumen Objetivo: Valorar la eficacia y los resultados clínicos del tratamiento de la candidiasis del pañal con mupirocina al 2% en base de polietilenglicol y con una crema de nistatina. Diseño: Estudio aleatorio, prospectivo y comparativo. Métodos In vitro: Se evaluó la sensibilidad de 20 cultivos clínicos de Candida albicans a mupirocina al 2%, nistatina, y a otros cinco antifúngicos, usando la prueba Nathan de difusión en agar-placa. Se determinó la concentración inhibitoria mínima (CIM) de mupirocina frente a las especies de Candida, usando un método de dilución en tubo. In vivo. Veinte pacientes (edad media 12 meses, intervalo 1 mes a 4 años) con dermatitis grave del pañal, debida a Monilia, recibieron una pomada de mupirocina o una crema de nistatina en la zona infectada, cada ocho horas, o en cada cambio de pañal, durante un período de 7 días. Se realizaron exámenes microscópicos de los raspados de la piel y cultivos micológicos y microbiológicos antes del tratamiento y todos los días durante 7 días, y se valoró el progreso clínicamente. Resultados In vitro: La aplicación tópica de mupirocina consiguió una zona de inhibición mayor que la crema de nistatina, es decir, una media de 27,2 mm (DE 1,55) en comparación con una media de 17,3 mm (DE 1,08). Se obtuvo la CIM de mupirocina de los 20 cultivos de origen clínico y ésta fue de 512 µg/ml en un caso, de 256 µg/ml en seis casos, de 200 µg/ml en diez casos y de 400 µg/ml en tres casos. C. albicans también mostró una sensibilidad universal a mupirocina y nistatina. In vivo. Se consiguió la erradicación de todos los microorganismos de la especie Candida en 2-6 días (media 2,6 días) en los pacientes que recibieron tratamiento tópico con mupirocina, observándose una cicatrización rápida de las excoriaciones cutáneas (media 4,7 días). Se erradicaron todas las bacterias Gram positivas y Gram negativas del área infectada durante el período del estudio. Diez pacientes recibieron crema tópica de nistatina y, en todos los casos, se eliminaron satisfactoriamente las especies de Candida en cinco días (media 2,8 días). Sin embargo, sólo cicatrizaron clínicamente tres heridas en el período del estudio. Las siete heridas restantes mejoraron, pero permanecía la dermatitis excoriada y una gran cantidad de microorganismos de varias especies. Conclusiones: Ambos fármacos erradicaron las especies de Candida, siendo la mayor diferencia la marcada respuesta de la dermatitis del pañal a mupirocina. Debería aplicarse mupirocina tópicamente 3-4 veces al día o cada vez que se cambiara el pañal. Mupirocina además es un excelente antifúngico. Introducción La candidiasis perianal afecta frecuentemente a niños y se caracteriza por lesiones diseminadas o lesiones confluyentes eritematosas, papulovesiculosas o pustulosas. Aunque no se han identificado todos los factores etiológicos de esta enfermedad, parece ser que juegan un importante papel en la patogenia de esta infección las infecciones secundarias debidas a microorganismos aerobios y anaerobios facultativos, especialmente especies de Staphyloccus y Streptococcus, Escherichia coli y Candida albicans (1-3). Generalmente, el tratamiento de las infecciones leves o moderadas por Candida con nistatina tópica es eficaz. Sin embargo, también son frecuentes las recaídas debido a la nueva recolonización del reservorio, a la de Wet PM, Rode H, van Dyk A, Millar AJW. Perianal candidosis-a comparative study with mupirocin and nystatin. International Journal of Dermatology 1999; 38: 618-622. Blackwell Science Ltd. 23
Vol. 4, Núm. 1. Febrero 2001 Pruebas y resultados in vitro Figura 1. Área perianal eritematosa (a) antes de la aplicación tópica de pomada de mupirocina al 2% en cada cambio de pañal, (b) 5 días después de comenzar el tratamiento, se observa la resolución de todas las manifestaciones clínicas. discontinuación precoz del tratamiento, a la incapacidad de erradicar las infecciones bacterianas simultáneas, que pueden aumentar la patogenicidad de las infecciones por Candida, y a la resistencia ocasional a los antifúngicos. Nistatina, aunque es eficaz frente a C. albicans, tiene una actividad antibacteriana limitada. Usando el ensayo Nathan de difusión en agar-placa (4), 98 de 100 cultivos bacterianos procedentes de muestras clínicas (43 Gram positivos y 57 Gram negativos) de nuestra Unidad de Quemados mostraron una inhibición zonal de menos de 10 mm frente a nistatina. Por el contrario, la pomada de mupirocina al 2% produjo zonas de inhibición superiores a 10 mm en 83 de 100 cultivos, incluida C. albicans, lo que confirma la actividad antibacteriana y antifúngica previamente conocida de mupirocina (5,6). A la vista de estos hallazgos prometedores, se inició un estudio prospectivo, aleatorio y comparativo con mupirocina al 2%, en una base de polietilenglicol (Bactroban, SmithKline Beecham) y 100.000 unidades/g de crema de nistatina, en niños con infecciones perianales debidas a Candida. En comparación, se investigó la sensibilidad antifúngica in vitro de seis antifúngicos conocidos que se utilizan frecuentemente frente a C. albicans. Se evaluó la sensibilidad de 20 cultivos de C. albicans de origen clínico frente a mupirocina y nistatina, usando la prueba Nathan de difusión en agar-placa (4). Se inocularon las células de Candida (10 4 /ml) en un medio de agar Mueller-Hinton de un grosor normal (4 mm). Se incolularon 2 pocillos de 6 mm en el medio de agar y se introdujeron en cada pocillo ± 12-15 mg de pomada de mupirocina y de crema de nistatina con una jeringa. Las placas de agar se incubaron a 30ºC durante 18 horas y se examinaron después las zonas de inhibición. La pomada de mupirocina tópica produjo una zona de inhibición media de 27,2 mm (DE 1,55), mayor que la de la crema de nistatina, que produjo una inhibición media de 17,3 mm (DE 1,08). Se determinó la concentración inhibitoria mínima (CIM) de mupirocina frente a las distintas cepas de las especies de Candida, usando un método de dilución en tubo. Se utilizó el medio de cultivo de Mueller-Hinton y diluciones dobles de mupirocina. Se utilizaron 20,5 mg o 12,8 mg de ácido libre por cada tableta de mupirocina, para realizar la determinación (las tabletas de mupirocina se suministraron por SmithKline, Beecham). Se obtuvieron las CIM de los 20 cultivos clínicos utilizados, que fueron de 512 µg/ml en un caso, de 256 µg/ml en seis casos, de 200 µg/ml en diez casos y de 400 µg/ml en tres casos, dependiendo de la tableta utilizada. Se aplicó en la superficie el fármaco tópico en una concentración de 20.000 µg/g en el marco clínico, que es mucho mayor que la CIM determinada de 200-512 µg/ml. Se valoró la susceptibilidad y sensibilidad antifúngica de los cultivos de Candida frente a seis fármacos tópicos, nistatina, ketoconazol, anfotericina B, econazol, miconazol y 5-fluorocitosina, con discos de sensibilidad sobre medio de casitona y semisintético (pautas de Diagnosticos Pasteur) (tabla 1). Los veinte cultivos mostraron una sensibilidad universal a nistatina, ketoconazol, anfotericina B y econazol. Diecinueve cultivos fueron sensibles a 5-fluorocitosina y uno fue resistente a este antifúngico. Componente clínico Participaron en el estudio 20 pacientes pediátricos con dermatitis irritante, infectada secundariamente por C. albicans (edad media 12 meses, intervalo 1 mes a 4 años). Los problemas subyacentes eran síndrome de intestino con diarrea crónica (6 pacientes), enfermedad hepática (2 pacientes) y enfermedad debilitante (12 pacientes). Clínicamente, todos los pacientes presentaban un proceso inflamatorio en la zona del pañal, caracteriza- 24
Candidiasis perianal Tabla 1 Sensibilidad antifúngica de los cultivos clínicos Paciente 5-Fluo Nistatina Anf-B Econ Keto Mico Mupirocina CIM (µg/ml) TM S S S S S S S 256 FL S S S S S S S 256 NL S S S S S S S 256 PC S S S S S S S 256 DJ R S S S S S S 256 AH S S S S S I S 400 MJ S S S S S I S 200 AL S S S S S I S 200 LN S S S S S I S 400 CH S S S S S S S 200 BS S S S S S S S 256 AH S S S S S S S 512 KB S S S S S S S 200 JdV S S S S S S S 200 LN S S S S S I S 400 BY S S S S S S S 200 MS S S S S S I S 200 DP S S S S S S S 200 BB S S S S S I S 200 BL S S S S S S S 200 5-Fluo, 5-fluorocitosina; Anf B, anfotericina B; Econ, econazol; Keto, ketoconazol; Mico, miconazol; S, sensible; I, intermedia; CIM, concentración inhibitoria media do por un área de eritema intenso confluyente, con bordes marcados, donde había pápulas y pústulas satélites. Ninguno de los niños recibió fármacos antifúngicos o antibacterianos antes de su participación en el estudio. Se realizó un estudio aleatorio, prospectivo y clínico con pomada de mupirocina al 2% o 100.000 unidades/g de crema de nistatina. Se realizaron exámenes microscópicos de los raspados de la piel en KOH y cultivos micológicos y microbiológicos, antes del tratamiento y todos los días durante 7 días. El fármaco tópico se aplicó de forma generosa (2 mm de grosor) después de cada cambio de pañal, o al menos tres veces al día, para asegurar el contacto continuo con las áreas afectadas durante siete días consecutivos. Con cada cambio de pañal, el área se lavó cuidadosamente con agua corriente templada, se secó y se aplicó generosamente la sustancia tópica en la zona excoriada. No se aplicaron otras cremas barrera durante el tratamiento y la base de polietileno no tuvo actividad antifúngica en la prueba. Las áreas afectadas fueron examinadas diariamente por un observador independiente, después de eliminar los restos del fármaco tópico. Las heridas se consideraron cicatrizadas cuando se confirmaba la ausencia de Candida, y no se observaba eritema, vesículas con exudación ni pústulas. La decoloración de la piel persistió a veces, más allá de la fase de cicatrización. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética Humana e Investigación de la Universidad de Ciudad del Cabo. Resultados Se consiguió la erradicación de todos los microorganismos de la especie Candida en 2-6 días (media 2,6 días) en los 10 pacientes que recibieron tratamiento tópico con mupirocina, observándose una rápida cicatrización de las heridas excoriadas exudativas (media 4,7 días) (figura 1, tabla 2). Las muestras de exudado para determinar la presencia de levaduras después del tratamiento fueron negativos en todos los pacientes. Se aisló una gran cantidad de microorganismos Gram positivos de las áreas infectadas, antes del tratamiento, en todos los pacientes. Los días 1 y 2 del tratamiento sólo se observaron y se identificaron escasos microorganismos de las especies Staphyloccus aureus, Staphyloccus epidermidis, Streptococcus faecalis, Micrococcus y Bacillus. 25
Vol. 4, Núm. 1. Febrero 2001 Tabla 2 Estudio comparativo: características de los pacientes Paciente Edad Diagnóstico Zona Tratamiento Erradicación Periodo hasta la de Candida cicatrización (días) completa (días) TM 14/12 Síndrome de Perianal Mupirocina 2 3 intestino FL 8/12 Síndrome de Perianal/ Mupirocina 3 5 NL 8/12 Síndrome de Perianal/ Mupirocina 2 5 PC 6/12 Diarrea Perianal/ Mupirocina 3 5 crónica ingle DJ 14/12 Diarrea Perianal/ Mupirocina 2 4 crónica ingle AH 13/12 Atresia Ingle Mupirocina 4 6 biliar MJ 2 años Vólvulus Perianal/ Mupirocina 3 5 ingle AL 6/12 Reflujo Ingle Mupirocina 2 4 gastroesofágico LN 11/12 Síndrome de Perianal/ Mupirocina 3 6 CH 10/12 Diarrea Perianal Mupirocina 2 4 BS 1 año Síndrome de Perianal/ Nistatina 3 5 AH 3/12 Enfermedad Perianal Nistatina 2 4 hepática KB 1/12 Diarrea Perianal/ Nistatina 2 No cicatrizado hepática ingle JdV 15/12 Síndrome Perianal Nistatina 3 No cicatrizado Hirschsprung/ intestino LN 5/12 Síndrome de Perianal Nistatina 3 No cicatrizado intestino BY 1/12 Exonfalocele Perianal/ Nistatina 4 No cicatrizado lumbar MS 4 años Obstrucción Ingle Nistatina 2 No cicatrizado intestinal DP 6/12 Prolapso Perianal Nistatina 4 No cicatrizado rectal BB 18/12 Malformación Ingle Nistatina 3 No cicatrizado anorrectal BL 1/12 Hernia Ingle/ Nistatina 2 4 inguinal muslo Al mismo tiempo se aislaron microorganismos Gram negativos, que se redujeron, pero no se erradicaron (semicuantitativamente) desde el día 3 del tratamiento hasta el final del estudio. Estos microorganismos fueron Es- 26
Candidiasis perianal cherichia coli, especies de Klebsiella, de Proteus, Citrobacter freundii y Serratia marcescens. En los 10 pacientes tratados con crema de nistatina tópica, Candida se eliminó satisfactoriamente a los 5 días (media 2,8 días). Sólo tres heridas cicatrizaron clínicamente durante el período del estudio. En las siete heridas restantes se observó la mejoría de la dermatitis, pero ésta todavía persistía. Antes del tratamiento, las áreas excoriadas fueron colonizadas considerablemente por microorganismos Gram positivos y Gram negativos. Al contrario de la imagen observada en los pacientes tratados con mupirocina, las muestras tomadas de la superficie no mostraron una reducción significativa del número semicuantitativo de colonizaciones polimicrobianas. Discusión La dermatitis del pañal es un problema muy extendido, observándose tasas muy elevadas de esta enfermedad durante el período de la infancia. Existe una gran cantidad de causas, entre las cuales están la fricción mecánica, la humedad, el contacto prolongado con la orina y las heces, la elevación de la actividad de enzimas fecales, las variaciones en el ph de la piel y las aplicaciones tópicas (8). La infección secundaria con bacterias y C. albicans, procedentes del tracto gastrointestinal, desempeña un papel patogénico importante en esta enfermedad (9,10). Otros factores que contribuyen son la escasa edad, la frecuencia de episodios de diarrea y las enfermedades infecciosas, el tratamiento con antibióticos, los fármacos inmunosupresores y el estado de salud del niño. El tratamiento, para que sea adecuado, debe dirigirse a las causas subyacentes y a la patología local. La dermatitis del pañal, generalmente, experimenta infecciones polimicrobianas secundarias. Los microorganismos que participan son, principalmente, bacterias aerobias Gram positivas y Gram negativas (Staphylococcus, Streptococcus, E. coli), especies anaerobias de Bacteroides, y Candida, como contaminante único o dentro de una flora mixta. Estos microorganismos contribuyen a la morbilidad cuando la densidad supera el número de 10 6 por cm de piel perianal (2). La sinergia entre Candida y las bacterias aumenta la patogenia de C. albicans. Las fimbrias tipo 1 de E. coli actúan como mecanismo de anclaje entre las células epiteliales y C. albicans, facilitando así la adhesión de las levaduras (11). Candida se aísla con poca frecuencia del área del pañal en niños normales (12,5%), pero se aísla en el 80% de los niños diagnosticados clínicamente de infecciones por Candida (2). Además, el tracto gastrointestinal sirve como reservorio de C. albicans, con diseminación secundaria al área del pañal (9,10). Los cultivos tomados de pústulas satélite, generalmente, darán resultados positivos. El diagnóstico exacto de la candidiasis perianal es difícil y tampoco es fácil diferenciarla de otras enfermedades, como dermatitis atópica, dermatitis psoriásica y dermatitis seborreica. Las afecciones leves a moderadas, generalmente, se tratan con éxito con crema de nistatina tópica. Las recaídas, sin embargo, son frecuentes y el tratamiento de las infecciones graves sigue siendo problemático. En estas circunstancias, es imperativo realizar investigaciones fúngicas y bacterianas (raspados de piel, análisis fecal, y cultivos bacterianos) para seleccionar el mejor sistema terapéutico (12). Se ha comprobado la eficacia de mupirocina en la candidiasis cutánea, que consigue la erradicación de todos los microorganismos de la especie Candida en 2-5 días, con cicatrización rápida de las heridas excoriadas exudativas (5). Además, mupirocina es un antibacteriano que tiene un amplio rango de actividad frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas aerobias y anaerobias. Mupirocina tiene un mecanismo de acción frente a las bacterias diferente del de otros antibióticos importantes clínicamente. Mupirocina se une específicamente y de forma reversible con la isoleucil-trna sintetasa bacteriana, evitando así la incorporación de isoleucina e inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas (14). La actividad antifúngica de mupirocina está relacionada con esto, siendo transportada activamente a las células de la levadura por un sistema de transporte de aminoácidos de alta afinidad (15). Por el contrario, nistatina, que es un antifúngico eficaz, tiene una actividad antibacteriana mínima. Mupirocina no es irritante y su consistencia es grasa, se adhiere al área del receptor y no se elimina fácilmente por la orina o por las heces. No es apropiado su uso sistémico ni su aplicación sobre membranas mucosas, y no puede utilizarse para tratar las aftas. La absorción de la base polietilenglicol es limitada y no produce efectos secundarios cuando se aplica a quemaduras importantes (16). El estudio clínico consiguió resultados satisfactorios. Ambos fármacos erradicaron a las especies de Candida en el período del estudio, siendo la mayor diferencia la marcada respuesta a mupirocina, con rápida resolución de los efectos clínicos y patológicos y reducción de los recuentos bacterianos. Nuestra recomendación para la dermatitis grave del pañal, debida a Candida y bacterias, es aplicar mupirocina al 2% en la zona afectada, tres o cuatro veces al día, hasta la curación. En la forma grave o con infecciones fúngicas clínicas simultáneas del tracto gastrointestinal, debería añadirse una dosis oral de 150.000 unidades de nistatina tres veces al día (17). 27
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