Nutrición y Metabolismo Energético en Helmintos Parásitos

Nutrición y Metabolismo Energético en Helmintos Parásitos

Platelmintos

Clases Turbelaria Vida libre Aspidogastrea Endoparásitos moluscos Monogenea Ectoparásitos de peces Digenea Parásitos con ciclos complejos Cestoda- Endoparásitos

Información restringida Tremadodes: Schistosoma mansoni y Fasciola hepatica Cestodes: Hymelonepis diminuta

Estadíos de vida libre vs parásitos Estadíos de vida libre Huevo, miracidio, cercaria, metacercaria No se multiplican Capacidad biosintética limitada o inexistente Acuáticos, sólo necesitan O 2 del ambiente Dependen de reservas energéticas para encontrar hospedero

Estadíos de vida libre vs parásitos Estadíos parasitarios Nutrientes abundantes Reproducción Evitar ser eliminados por el sistema inmune del huésped

Nutrición Estadíos de vida libre Reservas limitadas de glucógeno Buscan huésped (miracidio, cercaria) o entran en estado latente (huevo, metacercaria) Fh: huevos maduran en el exterior, tienen células de vitelo Sm: huevos maduran en el huéped, sin vitelo Cubierta porosa: ingresan glucosa y aa, excretan proteínas

Nutrición Estadíos parasitarios Monogenea: sólo por tracto alimentario, primero digiere y luego absorbe Digenea: 2 superficies: tegumento y epitelio intestinal, contribución desconocida Cestoda: Tegumento, sin tracto alimentario, todos parásitos

Intestino de Trematodes A) Schistosoma: sincitial B) Fasciola: celular

Intestino de Trematodes Hematófagos: sangre fuente de nutrientes Enzimas proteolíticas Cisteína proteasas: Catepsinas L y B Aspartil proteasas Serina proteasas Roles en invasión y evasión de respuesta inmune

Tegumento de Trematodes Rol absortivo favorecido por canales, pits, invaginaciones Transportadores de glucosa y peptidasas Absorción de colesterol y otros lípidos Receptor de LDL humana: evasión

SGTP 4 Transportadores de glucosa en el tegumento de Schistosoma SGTP 1 y 4

Metabolismo Energético Completamente dependientes de hidratos de carbono Adultos: escasa disponibilidad de O 2, por tanto tienen metabolismo fermentativo Glúcidos: reducción y oxidación Lípidos: no se usan en la producción de ATP Vida Libre: Metabolismo aerobio Podrían utilizar lípidos para producir ATP (no demostrado) Reservas de glucógeno: tanto en parásitos como en vida libre Aminoácidos: contribución no significativa al metabolismo energético.

Vías de degradación aeróbica y anaeróbica en platelmintos

Estadíos de vida libre Degradan reservas endógenas a CO2 vía glicólisis clásica y ciclo de Krebs Glucosa - Piruvato (citosol) ACoA (mitocondria)- Krebs ATP producido por cadena respiratorioa y fosforilación oxidativa

Estadíos parásitos Ninguno degrada glúcidos completamente a CO2 No usan O2 como aceptor final Degradación de substratos debe estar en balance redox: el número de reacciones productoras de NADH debe ser igual al de consumidoras de NADH 2 vías para mantener balance redox: 1) glicólisis anaeróbica 2) dismutación del malato

Glicólisis anaeróbica Algunos platelmintos adultos fermentan sus substratos glucídicos a lactato, adaptación clásica del metabolismo sin O2 2 ATP por molécula de glucosa degradada Vía de Embden-Meyerhof Schistosoma spp., Clonorchis sinensis, Echinococcus granulosus, Taenia spp. excretan grandes cantidades de lactato

Dismutación del malato Usado por la mayoría de los platelmintos Glúcidos son degradados a PEP que es carboxilado a oxalacetato por la PEPCK y luego reducido a malato que ingresa a la mitocondria Una porción del malato es oxidado a acetato y otra porción reducido a succinato y eventualmente a propionato

Dismutación del malato vía oxidativa Enzima málica oxida el malato a piruvato que es oxidado a A-CoA por la piruvato deshidrogenasa un complejo enzimático adaptado a la anaerobiosis en Ascaris suum y posiblemente trematodos como F. hepatica y Dipylidium caninum Fasciola usa una acetato:succinato CoA transferasa (ASCT) para producir acetato ATP se forma cuando Succ CoA se recicla a succinato por la succinil CoA sintetasa (SCS) La reducción del NADH se compensa con la reducción de otra porción de malato a succinato

Dismutación del malato vía Malato a succinato por dos reacciones que revierten parte del ciclo de Krebs Fasciola: succinato es metabolizado a propionato por vía reversa a la formación de succ CoA desde propionato en mamíferos Descarbolixación del succinato a propionato se acompaña de fosforilación de ADP Balance redox se mantiene cuando se produce tanto pripionato como acetato FUM a SUCC se acopla a fosforilación de ADP ligada a transporte de e en el sitio I de la cadena resporatoria reductora

Aspectos inusuales de la glicólisis Búsqueda de blancos terapéuticos Hexoquinasa: reguladora, crítica. Sm sólo una isoforma, homología con HK de mamíferos, rol en transición energética durante el ciclo PFK: principal enzima reguladora. Estudiada en Fh, similar a huésped. Activada por fosforilación con proteínquinasa dependiente de camp. FBPasa: reciclado del sustrato en Fh, consume ATP pero permite regular flujo glicolítico neto en forma más eficiente PK: Fh similar a hepática, inhibida por ATP, cinética cooperativa con PEP

Aspectos inusuales de la glicólisis: Crítica en producción citosólica de malato PEPCK Sin rol anabólico en neoglucogénesis de mamíferos Fh: aumenta importancia de PEPCK en el cambio a metabolismo anaerobio a PK disminuyendo PK/PEPCK

Aspectos inusuales del metabolismo mitocondrial Por dismutación del malato los distintos organismos producen variados metabolitos finales pero tienen vías mitocondriales muy similares Operan una porción del ciclo de Krebs (OXA a SUCC) y en algunos casos β-oxidación en dirección opuesta a los organismos aeróbicos Diferencias con mitocondrias aeróbicas: i) la enzima que cataliza la conversión de fumarato a succinato ii) la quinona que conecta esta transferencia de e - al complejo enzimático en la cadena de transporte de e - Iii) la presencia de la ASCT que convierte acetil-coa en acetato

Succinato deshidrogenasa vs fumarato reductasa Estadios de vida libre: e- se transfieren del NADH y succinato a la ubiquinona vía complejos I y II de la CR respectivamente. Luego los e - se transfieren del ubiquinol al O 2 vía los complejos III y IV de la CR. Estadios parásitos: hay una transición de la oxidación del succinato por la SDH en el Krebs de juveniles a la reacción reversa: reducción de fumarato a succinato en el adulto. Las bacterias tienen 2 complejos distintos, lo mismo que los nematodos A. suum y H. contortus pero falta evidencia en trematodos y cestodos.

Ubiquinona versus rodoquinona En bacterias se utiliza menaquinona cuando el fumarator es el aceptor final de e- En helmintos parásitos se demostró la presencia de rodoquinona sugiriendo que el rodoquinol funciona como donante de e- en la reducción del fumarato Fh: la cantidad de rodoquinona durante el ciclo se correlaciona con la importancia de la reducción del fumarato y ubiquinona con el metabolismo aerobio. Ambas se sintetizan de novo por la vía del mevalonato

Origen evolutivo de la mitocondria anaeróbica Las mitocondrias evolucionaron por endosimbiosis entre una archabacteria anaeróbica y una α- proteobacteria Las mitocondrias anaeróbicas no se habrían originado desde una mitocondria ancestral pluripotencial sino después a partir de la mitocondria de tipo aeróbico luego que ésta perdiera sus capacidades anaeróbicas FRDs están claramente relacionadas a las SDHs de las mitocondrias aeróbicas clásicas La rodoquinona y la ubiquinona son benzoquinonas en comparación con la menaquinona, una naftoquinona Los platelmintos parásitos evolucionaron desde gusanos de vida libre con metabolismo aerobio

Transiciones en el metabolismo energético durante el ciclo- Fasciola Cambios definitivos: el mismo organismo no volverá a encontrar su ambiente previo, ej. NEJ a adulto: de Krebs a fermentativo Gusanos inmaduros 1 s: Disminuye Krebs Parénquima y canalicular temprano: acetato se trasforma en el principal producto, necesita O 2 para la reoxidación del NADH, Canalicular tardío: producción de propionato y acetato Krebs queda confinado a las zonas externas limitado por la difusión de O 2

Transiciones en el metabolismo energético durante el ciclo- Schistosoma Cercarias: metabolismo aeróbico Adultos: fermentativo a lactato, aunque persiste Krebs y fosforilación oxidativa Cambio se produce por el ingreso a un medio con glucosa captada por SGTP4 Esporocistos: anaerobios facultativos, succinato via dismutación del malato en situaciones de anaerobiosis.

Capacidades biosintéticas Glúcidos: no sintetizados de novo, gluconeogénesis nunca demostrada. CH simples se obtienen del huésped y se utilizan para sintetizar glúcidos complejos AA: la mayoría son esenciales pero pueden sintetizar algunos por vías comunes con otros organismos. El esqueleto carbonado de algunos aa deriva de intermediarios de glucólisis o Krebs, y la transaminación provee el grupo NH2 donado por el glutamato Producen y excretan grandes cantidades de prolina. Fh usa arginina para producir prolina con enzimas mucho más activas que en mamíferos. Por otro lado la prolina oxidasa está ausente o es muy baja lo que explica los altos niveles de producción.- implicada en hiperplasia de conductos biliares

Metabolismo lipídico- AG Fosfolípidos, triacilgliceroles y colesterol no pueden ser sintetizados de novo por los paltelmintos: se obtienen directamente del huésped (colesterol) o se sintetizan desde bloques básicos (ácidos grasos) AG no se degradan para obtener ATP AG del parásito se producen por modificación de los AG del huéped Fh: no puede producir insaturados pero puede usar acetato para elongar la cadena de AG AG con o sin elongación se incorporan a los fosfolípidos y triacilgliceroles

Metabolismo lipídico Fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina son los fosfolípidos predominantes en Fh y Sm Fh: altos niveles de glicerofosfocolina, producto de degradación de FC indicando alto turnover Colesterol: se utiliza en la síntesis de ecdyesteroides La vía del mevalonato se utiliza para la sintesis de dolicoles para la glicosilación proteica.

Metabolismo lipídico

Bases Nitrogenadas No sintetizan purinas de novo: las obtienen del huésped, pero tienen vías de salvataje Las pirimidinas son sintetizadas de novo por todos los platelmintos Poliaminas: faltan enzimas de su síntesis, serían obtenidas del huésped

Resumen de diferencias entre estadios de vida libre y parásitos