RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1/25

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NovoSeven 60 KUI (1,2 mg) - polvo y disolvente para solución inyectable 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 2.1 Composición cualitativa Factor de coagulación VIIa recombinante. El factor VII Humano se clonó y expresó en células de riñón de crías de hámster (células BHK). Las células BHK secretan el factor VII recombinante, el cual se activa durante el procedimiento de purificación. NovoSeven, factor de coagulación VIIa recombinante, es estructuralmente muy similar al factor VII activado derivado del plasma (Humano). DCI: eptacog alfa (activado) Disolvente para uso parenteral: Agua para inyectables. Lista de excipientes, en 6.1 2.2 Composición cuantitativa Factor de coagulación VIIa recombinante (rfviia), 60 KUI/vial (corresponden a 1,2 mg/vial). Agua para inyectables, 2,2 ml. Se advierte que las unidades antes citadas son unidades internacionales, medidas con referencia al primer standard internacional del factor VIIa 89/688. Por lo tanto, estas unidades no deben confundirse con unidades del factor de coagulación VII en plasma normal. 1 KUI es igual a 1000 UI (Unidades Internacionales). Tras la reconstitución con el volumen adecuado de disolvente, cada vial contiene 30 KUI/ml (0,6 mg/ml). 3. FORMA FARMACÉUTICA NovoSeven se presenta como polvo y disolvente para solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Episodios hemorrágicos e intervenciones quirúrgicas en pacientes con hemofilia heredada o adquirida con inhibidores a los factores de coagulación VIII o IX > 10 UB o en pacientes con título de anticuerpos < 10 UB, que se espera que tengan una respuesta anamnéstica alta al factor VIII o al factor IX. 4.2 Posología y forma de administración 4.2.1 Posología Dosis y rango de dosificación: Se recomienda una dosis inicial de 4,5 KUI (90 µg) por kilo de peso corporal administrada como inyección en bolo intravenoso. 2/25

Se puede administrar una dosis de 3-6 KUI (60-120 µg) por kilo de peso corporal por inyección después de la dosis inicial, dependiendo del tipo y gravedad de la hemorragia o de la cirugía realizada. El tiempo de administración para cada inyección individual en bolo es de 2-5 minutos. Intervalo de dosificación: Inicialmente cada 2-3 horas hasta conseguir la hemostasia. Si se precisa continuar el tratamiento, el intervalo entre las dosis se puede aumentar sucesivamente a cada 4, 6, 8 o 12 horas durante el período de tiempo que se considere que está indicado el tratamiento. Hemorragias leves y moderadas En el tratamiento domiciliario, la administración precoz de una dosis de 4,5 KUI (90 µg) por kilo de peso corporal ha sido eficaz para tratar hemorragias articulares, musculares y mucocutáneas leves y moderadas. Se administró de 1 a 3 dosis a intervalos de 3 horas para conseguir la hemostasia, y se administró 1 dosis adicional para mantener la hemostasia. La duración del tratamiento domiciliario no debe exceder de 24 horas. Hemorragias graves Se recomienda una dosis inicial de 4,5 KUI (90 µg) por kg de peso corporal que se puede administrar en el camino hacia el hospital donde el paciente es tratado habitualmente. La dosificación posterior variará según el tipo y gravedad de la hemorragia. La frecuencia de la dosis debe ser, inicialmente, cada dos horas hasta que se observe mejoría clínica. Si está indicado el continuar con la terapia, el intervalo entre las dosis se puede aumentar a 3 horas durante 1-2 días. A continuación, el intervalo entre las dosis se puede aumentar, sucesivamente, a cada 4, 6, 8 ó 12 horas durante el período que se considere que está indicado el tratamiento. Una hemorragia importante puede ser tratada durante 2-3 semanas pero se puede alargar más el tratamiento si está clínicamente justificado. Cirugía Se debe administrar una dosis inicial de 4,5 KUI (90 µg) por kg de peso corporal inmediatamente antes de la intervención. La dosis debe repetirse después de 2 horas y a continuación a intervalos de 2-3 horas durante las primeras 24-48 horas, dependiendo de la intervención practicada y del estado clínico del paciente. En cirugía mayor, se debe mantener la administración de la dosis a intervalos de 2-4 horas, durante 6-7 días. A continuación, se puede aumentar el intervalo de dosificación a 6-8 horas durante otras 2 semanas de tratamiento. Los pacientes sometidos a cirugía mayor pueden ser tratados durante 2-3 semanas, hasta que se haya producido cicatrización. En pacientes con inhibidores al factor IX o anticuerpos adquiridos al factor VIII, solamente existe experiencia con NovoSeven en cirugía menor. 4.2.2 Forma de administración Reconstituir el preparado según se indica en el punto 6.6 y administrar como una inyección en bolo intravenoso. No se debe mezclar NovoSeven con soluciones para infusión ni administrarlo en un goteo. 4.3 Contraindicaciones La hipersensibilidad conocida a proteínas de ratón, hámster o bovinas, puede ser una contraindicación para el uso de NovoSeven. 3/25

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo En condiciones patológicas en las que el factor tisular sea mayor de lo que se considera normal, puede haber un riesgo potencial de desarrollar acontecimientos trombóticos o inducción de una coagulación intravascular diseminada (CID) asociada al tratamiento con NovoSeven. En dicha situación se pueden encontrar pacientes con enfermedad ateroesclerótica avanzada, traumatismo por aplastamiento, septicemia o CID, y cirugía con importante destrucción de tejido. Como NovoSeven, factor de coagulación VIIa recombinante, contiene cantidades mínimas de IgG de ratón (máximo 1,2 ng/mg rfviia), IgG bovina (máximo 30 ng/mg rfviia) y otras proteínas residuales del cultivo (proteínas de hámster y proteínas de suero bovino: máximo total de 20 ng proteína/mg rfviia), existe la posibilidad remota de que los pacientes tratados con este producto puedan desarrollar hipersensibilidad a estas proteínas. En caso de hemorragias intensas el producto debe administrarse en hospitales preferentemente especializados en el tratamiento de pacientes hemofílicos con inhibidores a los factores de coagulación VIIIoIXo,sinoesposible,enestrechacolaboraciónconunmédicoespecializadoeneltratamientode la hemofilia. En caso de hemorragias leves o moderadas, el producto se puede administrar en el domicilio, sin embargo, esto solo debe realizarse en estrecha colaboración con el centro hemofílico donde se controla regularmente al paciente. Todas las administraciones de NovoSeven y sus resultados deben ser comunicados inmediatamente (por ejemplo, por teléfono) al hospital supervisor. La duración del tratamiento domiciliario no debe exceder de 24 horas. Si no se puede controlar la hemorragia es obligatoria la atención en el hospital. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se desconoce el riesgo de una posible interacción entre NovoSeven y concentrados de factores de coagulación. Se debe evitar el uso simultáneo de concentrados de complejos de protrombina, activados o no. Se ha notificado que los antifibrinolíticos reducen la pérdida de sangre asociada a intervenciones quirúrgicas en pacientes hemofílicos, especialmente en regiones ricas en actividad fibrinolítica, tales como la cavidad bucal. La experiencia preliminar indica que el uso concomitante de terapia antifibrinolítica en cirurgía menor y mayor, es clínicamente seguro. Pruebas de laboratorio Se ha investigado en un laboratorio de referencia, la relación entre el tiempo de la protrombina (TP), y los niveles de la actividad coaguladora del factor VII plasmático (FVII:C). SemidióFVII:CenunsistemadecoagulacióndeunpasoconteniendoplasmadeficitarioenfactorVII (inmuno-empobrecido, Novo Nordisk A/S) y tromboplastina de cerebro de conejo (tipo C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). La coagulación se inició añadiendo tromboplastina y Ca ++. Como calibrador se utilizó plasma con citrato obtenido de un conjunto de sujetos normales sanos y se le asignó una potencia arbitraria de 1 U/ml. El TP se acorta a 7 segundos y parece que alcanza una meseta en niveles plasmáticos de FVII:C de, aproximadamente, 5 U/ml. Los datos preliminares indican que una mejoría clínica va asociada con un acortamiento del TP de 3-4 segundos respecto al valor basal, y que este acortamiento (a 7 segundos) 4/25

se mantiene a lo largo del tratamiento con dosis terapéuticas. No se puede utilizar el TP para diferenciar niveles plasmáticos de FVII:C >5 U/ml. La prueba TP se realiza de acuerdo con las instrucciones que se dan en el kit "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: tromboplastina cálcica para la determinación simultánea in vitro del Tiempo de Protrombina (TP) y Fibrinógeno en plasma", de Instrumentation Laboratory. Hay que advertir que las penicilinas ocasionan una reducción en el tiempo de protrombina. Aunque la administración de NovoSeven acorta el tiempo de la tromboplastina parcial activada (TTPA), generalmente no se observa normalización con dosis que han demostrado que inducen mejoría clínica. La experiencia obtenida hasta la fecha indica que un acortamiento de 15-20 segundos va asociado con una mejoría clínica, aunque no se sabe si el TTPA es útil en la monitorización del tratamiento. La prueba TTPA se realiza de acuerdo con las instrucciones dadas en el kit "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cefalina con sílice micronizada para la determinación in vitro del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) en plasma" de Instrumentation Laboratory. En todas las pruebas, el uso de diferentes tromboplastinas puede dar resultados diferentes. 4.6 Embarazo y lactancia En un estudio de reproducción animal se concluyó que la administración intravenosa de NovoSeven a ratas macho y hembra, en niveles de dosis de hasta 150 KUI (3,0 mg) por kilo de peso corporal por día, no tuvo ningún efecto sobre apareamiento, fertilidad y camada. No se sabe si NovoSeven puede causar daño al feto, cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar a la capacidad de reproducción. Sólo se debe administrar NovoSeven a una mujer embarazada si es claramente necesario. Uso durante la lactancia: No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna. Se debe tener cuidado cuando se administra NovoSeven a una madre en periodo de lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conoce ninguno. 4.8 Reacciones adversas Durante los estudios clínicos realizados en pacientes hemofílicos A y B que incluían 1939 episodios de tratamiento, hubo una frecuencia de reacciones adversas graves relacionadas del 1% y una frecuencia de reacciones adversas no-graves relacionadas del 8%. Cuando se analizaron por sistemas corporales, la mayoría de las reacciones adversas relacionadas ocurrieron con una frecuencia del 1% o menor, excepto en los siguientes sistemas corporales: plaquetas, hemorragia y coagulación (3%), piel y musculoesquelético (2%) y corporal en general (2%). Las reacciones adversas relacionadas reportadas con mas frecuencia consistían en: dolor, fiebre, dolor de cabeza, vómitos, cambios en la presión sanguínea y reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la piel. Se ha informado de anomalías en la coagulación incluyendo bajo número de plaquetas, fibrinógeno bajo y presencia de FDP y Dímero-D así como acontecimientos trombóticos (tales como infarto de miocardio, infarto intestinal, fallo renal, ataxia, disfunción hepática, transtorno cerebrovascular, tromboflebitis y embolia pulmonar). Durante un ensayo clínico en pacientes con trombocitopenia, un paciente que tenía historia de reacciones alérgicas a otros medicamentos, experimentó una reacción anafiláctica después de la administración de NovoSeven. Dos pacientes con déficit de factor VII han desarrollado anticuerpos contra factor VII tras tratamiento con NovoSeven. 5/25

4.9 Sobredosis En uso humano no se han notificado complicaciones trombóticas en caso de sobredosificación, incluso tras la administración accidental de 40 KUI (800 µg) por kilo de peso corporal. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factores de coagulación, código ATC : B02B D08. NovoSeven contiene factor de coagulación VII activado recombinante. El mecanismo de acción del factor VIIa en la inducción de la hemostasia incluye una activación directa del factor X a factor Xa, el cual inicia la conversión de protrombina en trombina, llevando a la formación de un trombo hemostático al convertir el fibrinógeno en fibrina. Además, el factor VIIa activa el paso del factor IX a factor IXa. En consecuencia, un efecto farmacodinámico del factor VIIa debe dar lugar a un aumento en la formación de factor IXa, factor Xa, así como trombina. Sin embargo el factor VIIa es prácticamente inactivo a menos que forme un complejo con el factor tisular/fosfolípido, expuestos localmente tras un daño en la pared del vaso. Por consiguiente, la actividad del factor VIIa recombinante solamente inducirá hemostasia local. La activación sistémica del sistema de coagulación puede ocurrir en pacientes que padezcan enfermedades subyacentes que les predisponen a CID. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Se investigaron las propiedades farmacocinéticas de NovoSeven en 25 episodios sin hemorragia y 5 con hemorragia utilizando un ensayo de coagulación del factor VII. Se administró NovoSeven en dosis única de 0,875 KUI (17,5 µg), 1,75 KUI (35 µg) y 3,5 KUI (70 µg) por kilo de peso corporal. La farmacocinética de dosis únicas de NovoSeven, 0,875, 1,75 y 3,5 KUI (17,5, 35 y 70 µg) por kilo de peso corporal, presentó un comportamiento lineal. Se analizaron las actividades de coagulación del factor VII, medidas en plasma extraído antes de y durante un período de 24 horas después de la administración de NovoSeven. En los episodios sin hemorragia, el volumen medio de distribución aparente en estado estacionario y a la eliminación, fue de 106 y 122 ml/kg, y en episodios con hemorragia las cifras fueron de 103 y 121 ml/kg, respectivamente. El aclaramiento medio fue de 31,0 ml/h x kg en episodios sin hemorragia y de 32,6 ml/h x kg en episodios con hemorragia. También se ha descrito la eliminación del medicamento por el tiempo medio de permanencia y la vida media. En episodios sin hemorragia el tiempo medio de permanencia fue 3,44 h y la vida media 2,89 h (valores medios). En episodios con hemorragias, la eliminación pareció más rápida, siendo el tiempo medio de permanencia 2,97 h y la vida media 2,30 h (valores medios). La recuperación media in vivo en plasma fue 45,6% en episodios sin hemorragia y 43,5% en episodios con hemorragia. Se observó una recuperación en plasma significativamente mas baja en episodios con hemorragia que en episodios sin hemorragia, lo que indica un consumo de factor VIIa recombinante en relación con el daño del tejido. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Todos los hallazgos del programa preclínico de seguridad estaban relacionados con el efecto farmacológico del factor de coagulación VIIa recombinante. 6/25

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Cloruro sódico Cloruro cálcico dihidratado Glicilglicina Polisorbato 80 Manitol Tras la reconstitución con un volumen adecuado de disolvente (Agua para inyectables), cada vial de NovoSeven contiene eptacog alfa (activado) 30 KUI/ml (0,6 mg/ml), cloruro sódico 3 mg/ml, cloruro cálcico dihidratado 1,5 mg/ml, glicilglicina 1,3 mg/ml, polisorbato 80 0,1 mg/ml y manitol 30 mg/ml. 6.2 Incompatibilidades NovoSeven no se debe mezclar con soluciones para infusión ni se debe administrar en goteo. 6.3 Período de validez El tiempo de validez del producto sin reconstituir es de 2 años. Tras la reconstitución el producto es estable química y físicamente durante 24 horas a 25 C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo de conservación y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no serán más de 24 horas a 2 C - 8 C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. 6.4 Precauciones especiales de conservación NovoSeven debe conservarse en refrigeración a 2 C - 8 C. No utilizar después de la fecha de caducidad. Se debe evitar la congelación para prevenir daños en el vial de disolvente. Evitar la exposición a la luz solar directa. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El envase de NovoSeven contiene: - 1 vial con polvo blanco para solución inyectable - 1 vial con disolvente (Agua para inyectables) para la reconstitución - 1 aguja estéril para la reconstitución (aguja de transferencia) - 1 jeringa estéril desechable para la reconstitución y administración - 1 equipo de infusión estéril - 2 toallitas impregnadas en alcohol para limpieza de los tapones de los viales - Prospecto con instrucciones de uso. Viales de NovoSeven: Vidrio cerrados con un tapón de goma bromobutil, cubierto con una cápsula de aluminio. Los viales van cerrados con un capuchón de polipropileno, como precinto. Viales de disolvente: Vidrio cerrados con un disco de goma bromobutil con teflón, cubierto con una cápsula de aluminio. 7/25

Los viales van cerrados con un capuchón de polipropileno, como precinto. Jeringa para la reconstitución y administración Jeringa desechable de polipropileno de 3 ml. 6.6. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Utilice siempre una técnica aséptica 6.6.1 Reconstitución 1. Poner NovoSeven (polvo) y el Agua para inyectables (disolvente) a temperatura ambiente (pero no superior a 37ºC), por ejemplo, manteniendo el producto en sus manos unos minutos. 2. Retirar los capuchones de plástico de los viales de polvo y disolvente, a fin de dejar libre la parte central de los tapones de goma. Si los capuchones están sueltos o faltan, no utilice los viales. 3. Limpiar los tapones con una toallita con alcohol y dejarlos secar antes de utilizar. 4. Extraer la aguja de transferencia de su envase. Extraer la jeringa de su envase. Montar la aguja de transferencia en la jeringa. Retirar la cubierta protectora de la aguja. 5. Tirar hacia atrás del émbolo para cargar aire en la jeringa (el mismo volumen que tiene el vial de disolvente). 6. Insertar la aguja de transferencia en el centro del tapón del vial de disolvente e inyectar el aire en el vial. Mantener el vial boca abajo y a continuación extraer todo el contenido del mismo en la jeringa. 7. Inyectar el disolvente desde la jeringa al vial que contiene el polvo, insertando la aguja en el centro del tapón del mismo (el vial del polvo no contiene vacío). 8. Girar suavemente hasta que se disuelva todo el producto. NovoSeven sólo se puede administrar como inyección en bolo intravenoso y no se debe mezclar con soluciones de infusión ni administrar en un goteo. La administración debe realizarse preferentemente inmediatamente. Ver también punto 6.3. La jeringa desechable que se adjunta es compatible con el producto reconstituido, pero no dejar NovoSeven reconstituido en jeringas de plástico. Los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración por si hubiera partículas o decoloración, siempre que la solución y el envase lo permitan. 6.6.2 Administración 1. Tire hacia atrás del émbolo para cargar de aire la jeringa (el mismo volumen que se va a inyectar). 2. Inserte la aguja de transferencia en el vial que contiene NovoSeven reconstituido. 3. Inyecte el aire en el vial y a continuación extraiga NovoSeven reconstituido en la jeringa. 8/25

4. Quite la aguja de transferencia y deséchela. 5. Extraiga el equipo de infusión del envase. Monte el equipo de infusión en la jeringa. Retire el protector de la aguja y administre NovoSeven intravenosamente en un período de 2-5 minutos. 6. Deseche la jeringa y el equipo de infusión. Recuerde tirar las agujas utilizadas de forma segura (por ejemplo, utilice la cubierta desechable de las mismas). 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Dinamarca 8. NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS EU/1/96/006/001 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 23 de febrero de 1996 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 9/25

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo En condiciones patológicas en las que el factor tisular sea mayor de lo que se considera normal, puede haber un riesgo potencial de desarrollar acontecimientos trombóticos o inducción de una coagulación intravascular diseminada (CID) asociada al tratamiento con NovoSeven. En dicha situación se pueden encontrar pacientes con enfermedad ateroesclerótica avanzada, traumatismo por aplastamiento, septicemia o CID, y cirugía con importante destrucción de tejido. Como NovoSeven, factor de coagulación VIIa recombinante, contiene cantidades mínimas de IgG de ratón (máximo 1,2 ng/mg rfviia), IgG bovina (máximo 30 ng/mg rfviia) y otras proteínas residuales del cultivo (proteínas de hámster y proteínas de suero bovino: máximo total de 20 ng proteína/mg rfviia), existe la posibilidad remota de que los pacientes tratados con este producto puedan desarrollar hipersensibilidad a estas proteínas. En caso de hemorragias intensas el producto debe administrarse en hospitales preferentemente especializados en el tratamiento de pacientes hemofílicos con inhibidores a los factores de coagulación VIIIoIXo,sinoesposible,enestrechacolaboraciónconunmédicoespecializadoeneltratamientode la hemofilia. En caso de hemorragias leves o moderadas, el producto se puede administrar en el domicilio, sin embargo, esto solo debe realizarse en estrecha colaboración con el centro hemofílico donde se controla regularmente al paciente. Todas las administraciones de NovoSeven y sus resultados deben ser comunicados inmediatamente (por ejemplo, por teléfono) al hospital supervisor. La duración del tratamiento domiciliario no debe exceder de 24 horas. Si no se puede controlar la hemorragia es obligatoria la atención en el hospital. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se desconoce el riesgo de una posible interacción entre NovoSeven y concentrados de factores de coagulación. Se debe evitar el uso simultáneo de concentrados de complejos de protrombina, activados o no. Se ha notificado que los antifibrinolíticos reducen la pérdida de sangre asociada a intervenciones quirúrgicas en pacientes hemofílicos, especialmente en regiones ricas en actividad fibrinolítica, tales como la cavidad bucal. La experiencia preliminar indica que el uso concomitante de terapia antifibrinolítica en cirurgía menor y mayor, es clínicamente seguro. Pruebas de laboratorio Se ha investigado en un laboratorio de referencia, la relación entre el tiempo de la protrombina (TP), y los niveles de la actividad coaguladora del factor VII plasmático (FVII:C). SemidióFVII:CenunsistemadecoagulacióndeunpasoconteniendoplasmadeficitarioenfactorVII (inmuno-empobrecido, Novo Nordisk A/S) y tromboplastina de cerebro de conejo (tipo C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). La coagulación se inició añadiendo tromboplastina y Ca ++. Como calibrador se utilizó plasma con citrato obtenido de un conjunto de sujetos normales sanos y se le asignó una potencia arbitraria de 1 U/ml. El TP se acorta a 7 segundos y parece que alcanza una meseta en niveles plasmáticos de FVII:C de, aproximadamente, 5 U/ml. Los datos preliminares indican que una mejoría clínica va asociada con un acortamiento del TP de 3-4 segundos respecto al valor basal, y que este acortamiento (a 7 segundos) se mantiene a lo largo del tratamiento con dosis terapéuticas. No se puede utilizar el TP para 12/25

diferenciar niveles plasmáticos de FVII:C >5 U/ml. La prueba TP se realiza de acuerdo con las instrucciones que se dan en el kit "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: tromboplastina cálcica para la determinación simultánea in vitro del Tiempo de Protrombina (TP) y Fibrinógeno en plasma", de Instrumentation Laboratory. Hay que advertir que las penicilinas ocasionan una reducción en el tiempo de protrombina. Aunque la administración de NovoSeven acorta el tiempo de la tromboplastina parcial activada (TTPA), generalmente no se observa normalización con dosis que han demostrado que inducen mejoría clínica. La experiencia obtenida hasta la fecha indica que un acortamiento de 15-20 segundos va asociado con una mejoría clínica, aunque no se sabe si el TTPA es útil en la monitorización del tratamiento. La prueba TTPA se realiza de acuerdo con las instrucciones dadas en el kit "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cefalina con sílice micronizada para la determinación in vitro del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) en plasma" de Instrumentation Laboratory. En todas las pruebas, el uso de diferentes tromboplastinas puede dar resultados diferentes. 4.6 Embarazo y lactancia En un estudio de reproducción animal se concluyó que la administración intravenosa de NovoSeven a ratas macho y hembra, en niveles de dosis de hasta 150 KUI (3,0 mg) por kilo de peso corporal por día, no tuvo ningún efecto sobre apareamiento, fertilidad y camada. No se sabe si NovoSeven puede causar daño al feto, cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar a la capacidad de reproducción. Sólo se debe administrar NovoSeven a una mujer embarazada si es claramente necesario. Uso durante la lactancia: No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna. Se debe tener cuidado cuando se administra NovoSeven a una madre en periodo de lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conoce ninguno. 4.8 Reacciones adversas Durante los estudios clínicos realizados en pacientes hemofílicos A y B que incluían 1939 episodios de tratamiento, hubo una frecuencia de reacciones adversas graves relacionadas del 1% y una frecuencia de reacciones adversas no-graves relacionadas del 8%. Cuando se analizaron por sistemas corporales, la mayoría de las reacciones adversas relacionadas ocurrieron con una frecuencia del 1% o menor, excepto en los siguientes sistemas corporales: plaquetas, hemorragia y coagulación (3%), piel y musculoesquelético (2%) y corporal en general (2%). Las reacciones adversas relacionadas reportadas con mas frecuencia consistían en: dolor, fiebre, dolor de cabeza, vómitos, cambios en la presión sanguínea y reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la piel. Se ha informado de anomalías en la coagulación incluyendo bajo número de plaquetas, fibrinógeno bajo y presencia de FDP y Dímero-D así como acontecimientos trombóticos (tales como infarto de miocardio, infarto intestinal, fallo renal, ataxia, disfunción hepática, transtorno cerebrovascular, tromboflebitis y embolia pulmonar). Durante un ensayo clínico en pacientes con trombocitopenia, un paciente que tenía historia de reacciones alérgicas a otros medicamentos, experimentó una reacción anafiláctica después de la administración de NovoSeven. Dos pacientes con déficit de factor VII han desarrollado anticuerpos contra factor VII tras tratamiento con NovoSeven. 13/25

4.9 Sobredosis En uso humano no se han notificado complicaciones trombóticas en caso de sobredosificación, incluso tras la administración accidental de 40 KUI (800 µg) por kilo de peso corporal. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factores de coagulación, código ATC : B02B D08. NovoSeven contiene factor de coagulación VII activado recombinante. El mecanismo de acción del factor VIIa en la inducción de la hemostasia incluye una activación directa del factor X a factor Xa, el cual inicia la conversión de protrombina en trombina, llevando a la formación de un trombo hemostático al convertir el fibrinógeno en fibrina. Además, el factor VIIa activa el paso del factor IX a factor IXa. En consecuencia, un efecto farmacodinámico del factor VIIa debe dar lugar a un aumento en la formación de factor IXa, factor Xa, así como trombina. Sin embargo el factor VIIa es prácticamente inactivo a menos que forme un complejo con el factor tisular/fosfolípido, expuestos localmente tras un daño en la pared del vaso. Por consiguiente, la actividad del factor VIIa recombinante solamente inducirá hemostasia local. La activación sistémica del sistema de coagulación puede ocurrir en pacientes que padezcan enfermedades subyacentes que les predisponen a CID. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Se investigaron las propiedades farmacocinéticas de NovoSeven en 25 episodios sin hemorragia y 5 con hemorragia utilizando un ensayo de coagulación del factor VII. Se administró NovoSeven en dosis única de 0,875 KUI (17,5 µg), 1,75 KUI (35 µg) y 3,5 KUI (70 µg) por kilo de peso corporal. La farmacocinética de dosis únicas de NovoSeven, 0,875, 1,75 y 3,5 KUI (17,5, 35 y 70 µg) por kilo de peso corporal, presentó un comportamiento lineal. Se analizaron las actividades de coagulación del factor VII, medidas en plasma extraído antes de y durante un período de 24 horas después de la administración de NovoSeven. En los episodios sin hemorragia, el volumen medio de distribución aparente en estado estacionario y a la eliminación, fue de 106 y 122 ml/kg, y en episodios con hemorragia las cifras fueron de 103 y 121 ml/kg, respectivamente. El aclaramiento medio fue de 31,0 ml/h x kg en episodios sin hemorragia y de 32,6 ml/h x kg en episodios con hemorragia. También se ha descrito la eliminación del medicamento por el tiempo medio de permanencia y la vida media. En episodios sin hemorragia el tiempo medio de permanencia fue 3,44 h y la vida media 2,89 h (valores medios). En episodios con hemorragias, la eliminación pareció más rápida, siendo el tiempo medio de permanencia 2,97 h y la vida media 2,30 h (valores medios). La recuperación media in vivo en plasma fue 45,6% en episodios sin hemorragia y 43,5% en episodios con hemorragia. Se observó una recuperación en plasma significativamente mas baja en episodios con hemorragia que en episodios sin hemorragia, lo que indica un consumo de factor VIIa recombinante en relación con el daño del tejido. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Todos los hallazgos del programa preclínico de seguridad estaban relacionados con el efecto farmacológico del factor de coagulación VIIa recombinante. 14/25

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Cloruro sódico Cloruro cálcico dihidratado Glicilglicina Polisorbato 80 Manitol Tras la reconstitución con un volumen adecuado de disolvente (Agua para inyectables), cada vial de NovoSeven contiene eptacog alfa (activado) 30 KUI/ml (0,6 mg/ml), cloruro sódico 3 mg/ml, cloruro cálcico dihidratado 1,5 mg/ml, glicilglicina 1,3 mg/ml, polisorbato 80 0,1 mg/ml y manitol 30 mg/ml. 6.2 Incompatibilidades NovoSeven no se debe mezclar con soluciones para infusión ni se debe administrar en goteo. 6.3 Período de validez El tiempo de validez del producto sin reconstituir es de 3 años. Tras la reconstitución el producto es estable química y físicamente durante 24 horas a 25 C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo de conservación y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no serán más de 24 horas a 2 C - 8 C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. 6.4 Precauciones especiales de conservación NovoSeven debe conservarse en refrigeración a 2 C - 8 C. No utilizar después de la fecha de caducidad. Se debe evitar la congelación para prevenir daños en el vial de disolvente. Evitar la exposición a la luz solar directa. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El envase de NovoSeven contiene: - 1 vial con polvo blanco para solución inyectable - 1 vial con disolvente (Agua para inyectables) para la reconstitución - 1 aguja estéril para la reconstitución (aguja de transferencia) - 1 jeringa estéril desechable para la reconstitución y administración - 1 equipo de infusión estéril - 2 toallitas impregnadas en alcohol para limpieza de los tapones de los viales - Prospecto con instrucciones de uso. Viales de NovoSeven: Vidrio cerrados con un tapón de goma bromobutil, cubierto con una cápsula de aluminio. Los viales van cerrados con un capuchón de polipropileno, como precinto. Viales de disolvente: Vidrio cerrados con un disco de goma bromobutil con teflón, cubierto con una cápsula de aluminio. 15/25

Los viales van cerrados con un capuchón de polipropileno, como precinto. Jeringa para la reconstitución y administración Jeringa desechable de polipropileno de 6 ml. 6.6. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Utilice siempre una técnica aséptica 6.6.1 Reconstitución 1. Poner NovoSeven (polvo) y el Agua para inyectables (disolvente) a temperatura ambiente (pero no superior a 37ºC), por ejemplo, manteniendo el producto en sus manos unos minutos. 2. Retirar los capuchones de plástico de los viales de polvo y disolvente, a fin de dejar libre la parte central de los tapones de goma. Si los capuchones están sueltos o faltan, no utilice los viales. 3. Limpiar los tapones con una toallita con alcohol y dejarlos secar antes de utilizar. 4. Extraer la aguja de transferencia de su envase. Extraer la jeringa de su envase. Montar la aguja de transferencia en la jeringa. Retirar la cubierta protectora de la aguja. 5. Tirar hacia atrás del émbolo para cargar aire en la jeringa (el mismo volumen que tiene el vial de disolvente). 6. Insertar la aguja de transferencia en el centro del tapón del vial de disolvente e inyectar el aire en el vial. Mantener el vial boca abajo y a continuación extraer todo el contenido del mismo en la jeringa. 7. Inyectar el disolvente desde la jeringa al vial que contiene el polvo, insertando la aguja en el centro del tapón del mismo (el vial del polvo no contiene vacío). 8. Girar suavemente hasta que se disuelva todo el producto. NovoSeven sólo se puede administrar como inyección en bolo intravenoso y no se debe mezclar con soluciones de infusión ni administrar en un goteo. La administración debe realizarse preferentemente inmediatamente. Ver también punto 6.3. La jeringa desechable que se adjunta es compatible con el producto reconstituido, pero no dejar NovoSeven reconstituido en jeringas de plástico. Los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración por si hubiera partículas o decoloración, siempre que la solución y el envase lo permitan. 6.6.2 Administración 1. Tire hacia atrás del émbolo para cargar de aire la jeringa (el mismo volumen que se va a inyectar). 2. Inserte la aguja de transferencia en el vial que contiene NovoSeven reconstituido. 3. Inyecte el aire en el vial y a continuación extraiga NovoSeven reconstituido en la jeringa. 16/25

4. Quite la aguja de transferencia y deséchela. 5. Extraiga el equipo de infusión del envase. Monte el equipo de infusión en la jeringa. Retire el protector de la aguja y administre NovoSeven intravenosamente en un período de 2-5 minutos. 6. Deseche la jeringa y el equipo de infusión. Recuerde tirar las agujas utilizadas de forma segura (por ejemplo, utilice la cubierta desechable de las mismas). 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Dinamarca 8. NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS EU/1/96/006/002 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 23 de febrero de 1996 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 17/25

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo En condiciones patológicas en las que el factor tisular sea mayor de lo que se considera normal, puede haber un riesgo potencial de desarrollar acontecimientos trombóticos o inducción de una coagulación intravascular diseminada (CID) asociada al tratamiento con NovoSeven. En dicha situación se pueden encontrar pacientes con enfermedad ateroesclerótica avanzada, traumatismo por aplastamiento, septicemia o CID, y cirugía con importante destrucción de tejido. Como NovoSeven, factor de coagulación VIIa recombinante, contiene cantidades mínimas de IgG de ratón (máximo 1,2 ng/mg rfviia), IgG bovina (máximo 30 ng/mg rfviia) y otras proteínas residuales del cultivo (proteínas de hámster y proteínas de suero bovino: máximo total de 20 ng proteína/mg rfviia), existe la posibilidad remota de que los pacientes tratados con este producto puedan desarrollar hipersensibilidad a estas proteínas. En caso de hemorragias intensas el producto debe administrarse en hospitales preferentemente especializados en el tratamiento de pacientes hemofílicos con inhibidores a los factores de coagulación VIIIoIXo,sinoesposible,enestrechacolaboraciónconunmédicoespecializadoeneltratamientode la hemofilia. En caso de hemorragias leves o moderadas, el producto se puede administrar en el domicilio, sin embargo, esto solo debe realizarse en estrecha colaboración con el centro hemofílico donde se controla regularmente al paciente. Todas las administraciones de NovoSeven y sus resultados deben ser comunicados inmediatamente (por ejemplo, por teléfono) al hospital supervisor. La duración del tratamiento domiciliario no debe exceder de 24 horas. Si no se puede controlar la hemorragia es obligatoria la atención en el hospital. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se desconoce el riesgo de una posible interacción entre NovoSeven y concentrados de factores de coagulación. Se debe evitar el uso simultáneo de concentrados de complejos de protrombina, activados o no. Se ha notificado que los antifibrinolíticos reducen la pérdida de sangre asociada a intervenciones quirúrgicas en pacientes hemofílicos, especialmente en regiones ricas en actividad fibrinolítica, tales como la cavidad bucal. La experiencia preliminar indica que el uso concomitante de terapia antifibrinolítica en cirurgía menor y mayor, es clínicamente seguro. Pruebas de laboratorio Se ha investigado en un laboratorio de referencia, la relación entre el tiempo de la protrombina (TP), y los niveles de la actividad coaguladora del factor VII plasmático (FVII:C). SemidióFVII:CenunsistemadecoagulacióndeunpasoconteniendoplasmadeficitarioenfactorVII (inmuno-empobrecido, Novo Nordisk A/S) y tromboplastina de cerebro de conejo (tipo C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). La coagulación se inició añadiendo tromboplastina y Ca ++. Como calibrador se utilizó plasma con citrato obtenido de un conjunto de sujetos normales sanos y se le asignó una potencia arbitraria de 1 U/ml. El TP se acorta a 7 segundos y parece que alcanza una meseta en niveles plasmáticos de FVII:C de, aproximadamente, 5 U/ml. Los datos preliminares indican que una mejoría clínica va asociada con un acortamiento del TP de 3-4 segundos respecto al valor basal, y que este acortamiento (a 7 segundos) se mantiene a lo largo del tratamiento con dosis terapéuticas. No se puede utilizar el TP para diferenciar niveles plasmáticos de FVII:C >5 U/ml. La prueba TP se realiza de acuerdo con las 20/25

instrucciones que se dan en el kit "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: tromboplastina cálcica para la determinación simultánea in vitro del Tiempo de Protrombina (TP) y Fibrinógeno en plasma", de Instrumentation Laboratory. Hay que advertir que las penicilinas ocasionan una reducción en el tiempo de protrombina. Aunque la administración de NovoSeven acorta el tiempo de la tromboplastina parcial activada (TTPA), generalmente no se observa normalización con dosis que han demostrado que inducen mejoría clínica. La experiencia obtenida hasta la fecha indica que un acortamiento de 15-20 segundos va asociado con una mejoría clínica, aunque no se sabe si el TTPA es útil en la monitorización del tratamiento. La prueba TTPA se realiza de acuerdo con las instrucciones dadas en el kit "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cefalina con sílice micronizada para la determinación in vitro del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) en plasma" de Instrumentation Laboratory. En todas las pruebas, el uso de diferentes tromboplastinas puede dar resultados diferentes. 4.6 Embarazo y lactancia En un estudio de reproducción animal se concluyó que la administración intravenosa de NovoSeven a ratas macho y hembra, en niveles de dosis de hasta 150 KUI (3,0 mg) por kilo de peso corporal por día, no tuvo ningún efecto sobre apareamiento, fertilidad y camada. No se sabe si NovoSeven puede causar daño al feto, cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar a la capacidad de reproducción. Sólo se debe administrar NovoSeven a una mujer embarazada si es claramente necesario. Uso durante la lactancia: No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna. Se debe tener cuidado cuando se administra NovoSeven a una madre en periodo de lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conoce ninguno. 4.8 Reacciones adversas Durante los estudios clínicos realizados en pacientes hemofílicos A y B que incluían 1939 episodios de tratamiento, hubo una frecuencia de reacciones adversas graves relacionadas del 1% y una frecuencia de reacciones adversas no-graves relacionadas del 8%. Cuando se analizaron por sistemas corporales, la mayoría de las reacciones adversas relacionadas ocurrieron con una frecuencia del 1% o menor, excepto en los siguientes sistemas corporales: plaquetas, hemorragia y coagulación (3%), piel y musculoesquelético (2%) y corporal en general (2%). Las reacciones adversas relacionadas reportadas con mas frecuencia consistían en: dolor, fiebre, dolor de cabeza, vómitos, cambios en la presión sanguínea y reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la piel. Se ha informado de anomalías en la coagulación incluyendo bajo número de plaquetas, fibrinógeno bajo y presencia de FDP y Dímero-D así como acontecimientos trombóticos (tales como infarto de miocardio, infarto intestinal, fallo renal, ataxia, disfunción hepática, transtorno cerebrovascular, tromboflebitis y embolia pulmonar). Durante un ensayo clínico en pacientes con trombocitopenia, un paciente que tenía historia de reacciones alérgicas a otros medicamentos, experimentó una reacción anafiláctica después de la administración de NovoSeven. Dos pacientes con déficit de factor VII han desarrollado anticuerpos contra factor VII tras tratamiento con NovoSeven. 4.9 Sobredosis 21/25