DECLARACION DE INTERESES: NINGUNA relación con los laboratorios implicados, fuera de la invitación a reuniones científicas

VACUNA VPH Dr. Juan Ripoll Font Pediatra C.S. Lepe

1 Cómo se transmite la infección por VPH?

VPH: 3 datos inequívocos Factsheet CDC 2016

QUÉ TIPOS DE CÁNCER PUEDE PRODUCIR EL VPH? Vacuna No vacuna Cutáneos Bajo riesgo Verrugas plantares y cutáneas Alto riesgo Epidermodisplasia verruciforme Mucosos Bajo riesgo 6 42, 43, 44, 55+ Condilomas acuminados 11 Papilomatosis laríngea >90% 2 de los Tumor de Buschke-Loewenstein condilomas Alto riesgo 16, 18 31, 33, 45 Verrugas planas, enfermedad de Bowen >70% de los 26, 35, 39, 51, 55 Displasia y carcinoma cervical cánceres cervicales 52, 56, 58, 59, 66, 68 Carcinoma de pene, vulva, vagina, ano 1. Wieland y cols. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. En: Gross, Barasso Eds. Human papillomavirus infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby; 1997. págs.1 18. 2. 2. Muñoz y cols. N Engl J Med. 2003;348:518 527.

CÓMO SE TRANSMITE? Relaciones sexuales Cualquier contacto genital Madre al recién nacido (transmisión vertical) 1. Winer RL, Lee S K, Hughes JP et al. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female University students. Am J Epidemiol 2003;157:218 226. 2. Smith EM, Rithie JM, Yankowitz J et al. Human papillomavirus prevalence and types in newborns and parents: Concordance and modes of transmission. Sex Transm Dis 2004;31:57 62

VPH: FACTORES DE RIESGO Número de compañeros sexuales Inicio precoz de relaciones sexuales Varones de alto riesgo (promiscuidad sexual) No circuncisión masculina Castellsagué et al. NEJM 2002

CO FACTORES POTENCIALES Y ESTABLECIDOS ENVUELTOS EN LA CARCINOGÉNESIS DEL VPH Alta paridad ACO Fumar VIH o enfermedades que provoquen inmunosupresión VPH Cáncer cervical Co infección con otras ETS Dieta Hormonas Factores genéticos Castellsagué X, Muñoz N. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:20 28.

Prevalencia de infección VPH en población general en España Equivale a 1,6 millones de mujeres 14,3% Datos obtenidos a partir del estudio CLEOPATRA: Estudio poblacional transversal realizado en 77 centros distribuidos a nivel nacional. Se incluyeron 3.261 mujeres de las cuales 606 presentaba infección por VPH. La prevalencia de la infección por VPH ajustada por la edad era de 14,3%(13,1 15,5) Castellsagué X, et al. J Med Virol 2012

Prevalencia del VPH (18 65) según Comunidad Autónoma La Rioja Murcia Islas Baleares Navarra Aragón Cataluña Andalucía Extremadura Islas Canarias Galicia Madrid País Vasco C. Valenciana Castilla La Mancha Asturias Castilla y León Cantabria 0 5 10 15 20 25 30 Prevalencia estandarizada por edad, % Datos obtenidos a partir del estudio CLEOPATRA: Estudio poblacional transversal realizado en 77 centros distribuidos a nivel nacional. Se incluyeron 3.261 mujeres de las cuales 606 presentaba infección por VPH. La prevalencia de la infección por VPH ajustada por la edad era de 14,3%(13,1 15,5) Castellsagué X, et al. J Med Virol 2012

LA INFECCIÓN PERSISTENTE POR VPH AUMENTA CON LA EDAD Persistencia de la infección por el virus del papiloma humano VPH 16 en función del grupo de edad y en comparación con la infección por otros VPH oncogénicos, no oncogénicos y VPH 61. Los grupos de edad se definieron según la edad de entrada en el estudio. Persistencia de la infección por el virus del papiloma humano VPH 16 en función del grupo de edad y en comparación con la infección por otros VPH oncogénicos, no oncogénicos y VPH 61. Los grupos de edad se definieron según la edad de entrada en el estudio. Torné A. et al. Prog Obstet Ginecol. 2012;55(Supl. 1):10 31

El riesgo de infección por VPH en hombres no difiere con la edad Estudio realizado en hombres con edades entre 18 y 70 años, de Brasil, México y USA, que eran VIH (-) y no reportaran historia de cáncer previa y que completaran un seguimiento mínimo de dos semanas. Media de seguimiento 27,5 semanas. Adaptado de Giuliano AR et al. Lancet. 2011;377:932 940.

2 Infección por VPH en chicos y chicas Historia natural de la enfermedad Verrugas genitales, lesiones preneoplásicas, cáncer

QUÉ TIPOS DE CÁNCER PUEDE PRODUCIR EL VPH? Cáncer de pene Cáncer de Cuello de Útero Cáncer de vulva y vagina Lesiones precancerosas EXISTEN 200 TIPOS DE VPH Cáncer anal Cáncer de orofaringe Verrugas genitales Documento de Consenso de las Sociedades Científicas: 2011

CONTRIBUCIÓN DEL VPH EN LA ENFERMEDAD HUMANA CERVICAL CANCER 99% 16/18 GENITAL WARTS RRP 99% 99% 6/11 ANAL CANCER 84% VAGINAL CANCER PENILE CANCER 47% 70% 16 VULVAR CANCER 40% OROPHARYNGEAL CANCER 36% 16 Bruni et al. 2012 In: Women s Health

Cáncer e infección por VPH VPH es responsable del 5% de cáncer humano (10% de Cáncer en!!) Bosch FX. Vaccine 2013

Historia natural de la infeccion por VPH: de las verrugas genitales al cáncer invasor

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD ASOCIADA A VPH Y EVOLUCIÓN POTENCIAL A CÁNCER DE CUELLO UTERINO 1 0 1 Año 0 5 Años 1 20 Años 10% 90% Infección Inicial por VPH Infección continua CIN 1 CIN 2/3 Cáncer de Cuello Uterino Invasivo 22% CIN 2 progresan a CIN 3 La probabilidad de regresión CIN3 es menor CIN3: estado patológico que inmediatamente viene seguido del cáncer Infección por VPH eliminada 1. Adapted from Pagliusi SR and Aguado MT. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine 2004;23:569 578.

Objetivo: Control de virus CCU Otros cánceres VACUNACIÓN EN NIÑAS VACUNACIÓN EN NIÑAS Y NIÑOS VG Lesiones precancerosas INFECCIÓN

3 Carga de la enfermedad por VPH España y Europa

2.511 ICC 6.139 CIS 54.087 92.423 HSIL 848 muertes por CC Estimaciones de la carga de enfermedad por infección cervical por VPH en España 438.358 CITOLOGÍA ANORMAL 159.352 LSIL 210.046 ASCUS/ AGUS 1.938.996 positivas para DNA VPH cervical 32.586 en 18 24 287.067 detectadas en cribado trianual 247.400 en 25 65 7.081 en 65+ 151.291 no detectadas 18.147.440 mujeres sexualmente activas > 18 años INE 2013 a,b; Afrodita (de sanjose 2008), Cleopatra (Castellsague 2009, 2012); SISAP (Rodriguez Sales 2013); Registros poblacionales de Tarragona y Gerona Torné Bladé A, et al. Rev Esp Patol. 2014

En España Tasas por 100000 ICO Factsheet 2014

CARGA DE LA ENFERMEDAD POR VPH EN MUJERES Y HOMBRES EN EUROPA Nuevos casos de cánceres relacionados con el 16 y 18 y VG relacionados con 6 y 11 HOMBRES MUJERES Cáncer de pene 1090 3,850 Cáncer vulvar y vaginal Cáncer anal 1,700 2,930 Cáncer anal Cáncer de cabeza y cuello 12,700 2,530 Cáncer de cabeza y cuello 23,250 Cáncer cervical Verrugas genitales 325,700 289,000 Verrugas genitales Forman, et al. Vaccine 2012 Martel, et al. Lancet Oncol 2012 (cancers) Hartwig, et al. BMC Cancer 2012 (genital warts)

CARGA DE LA ENFERMEDAD POR VPH EN MUJERES Y HOMBRES EN EUROPA Nº estimado de cánceres relacionados con los tipos 16 y 18 en hombres y mujeres en Europa 32,562 nuevos casos en Europa/año relacionados con VPH 16/18 en mujeres vs 15,497 nuevos casos en Europa/año relacionados con VPH 16/18 en hombres Por cada 2 casos de cáncer relacionado con los tipos VPH 16/18 en mujeres en Europa, hay un caso en hombres 2:1 Hartwig et al. 2012

0,6 Aumento de los cánceres asociados a VPH en los varones Incidencia estandarizada por la edad de carcinoma de células anales escamosas Escocia, 1975 2002 Ratios de incidencia de cánceres orofaríngeos (1988 2004), US Tasa por 100 000 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 N women = 479 N men = 278 Graph adopted from Brewster et al. 2006 Incidencia por 100 000 Total: 28% aumento HPV positivos: 225% aumento (95% CI, 208% to 242%) HPV negativos: 50% disminución (95% CI, 47% to 53%) http://www.cancerresearchuk.org/cancer info/cancerstats/

VACUNACION SISTEMATICA UK VPH EN VARONES VPH es causa importante de cáncer orofaríngeo, con el incremento más rápido de todos los tipos de cáncer (15 % por año), sobre todo en varones Stanley M, et al. BMJ 2014

Aumento de los cánceres asociados a VPH no cervicales en Europa La carga estimada de los cánceres relacionados con los tipos 16 y 18 30000 Annual number of incident HPV 16/18 related cancer cases 25000 20000 15000 10000 5000 0 Cervical cancer Cáncer cervical Anal Vaginal Penile Vulva Head and neck HPV cancers Cánceres other asociados than con cervical VPH cancer cáncer cervical El número anual de cánceres por VPH no cervicales, relacionados con los tipos 16 y 18, es similar al número anual de cánceres cervicales en Europa. Marty R, et al. BMC Cancer 2013

4 Genotipos que causan la infección/enfermedad en nuestro medio

CÁNCERVALOR DE LOS 5 genotipos LESIONES PRECANCEROSAS HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58 Prevalencia de VPH por tipo y contribución a lesiones prevancerosas (entre VPH+) HPV 16 Gardasil HPV9 + HPV 18 70% + HPV 45 + HPV 31 82 82,3 82,2 94,4 64,1 77,6 75,4 81,5 + HPV 33 47 45,5 + HPV 52 + HPV 58 90% 0 20 40 60 80 100 Cumulative contribution (%) all HG pre cancerous lesions * CIN2+ VIN2/3 VaIN2/3 AIN2/3 Se estima que el 90% de los cánceres (VPH+) estén relacionados con 7 tipos de alto riesgo frente al 75% relacionados con los tipos VPH 16 y 18 Se estima que el 82% de las lesiones precancerosas de alto grado se relacionan con 9 tipos de VPH frente al 47% relacionados con los tipos incluidos en Gardasil Based on de Sanjose et al. Lancet Oncol. 11:1048 56 (2010) Hartwig et al. Papillomavirus Research 2015

VALOR DE LOS 5 genotipos 18,5 % 7,9 % 20,2 % 13% Serrano et al. 2015

DETECCIÓN DE HPV EN NEOPLASIA CERVICAL ATRIBUIDA A 12 TIPOS DE ALTO RIESGO DE VPH POR REGIÓN Datos basados en el análisis de las mujeres de 15 26 años y 24 45 años incluidas en los EECC de qvph. Entre las 10706 mujeres (en el brazo de placebo) se produjeron: 1539 CIN1, 945 CIN2/3 y 24 AIS que fueron diagnosticados de forma consensuada por un panel de patólogos expertos Castellsague et al. Papillomavirus Research 2016

DETECCIÓN DE HPV EN NEOPLASIA CERVICAL ATRIBUIDA A 12 TIPOS DE ALTO RIESGO DE VPH POR REGIÓN 90 97% CIN3 Castellsague et al. Papillomavirus Research 2016

VALOR DE LOS 5 genotipos EN CÁNCER Contribución relativa de 7 y 2 tipos de alto riesgo en el cáncer VPH (positivo) en la UE Se estima que el 90% de los cánceres (VPH+) estén relacionados con 7 tipos de alto riesgo frente al 75% relacionados con los tipos VPH 16 y 18 Based on de Sanjose et al. Lancet Oncol. 11:1048 56 (2010)

VALOR DE LOS 5 genotipos EN LESIONES PRECANCEROSAS Contribución relativa de 9 y 4 tipos de VPH en lesiones precancerosas de alto grado en la UE Se estima que el 82% de las lesiones precancerosas de alto grado se relacionan con 9 tipos de VPH frente al 47% relacionados con los tipos incluidos en Gardasil Hartwig et al. Papillomavirus Research 2015

VALOR DE LOS 5 genotipos Pitisuttihum et al. Expert Review of Vaccines 2015

10 tipos oncogénicos más frecuentes en mujeres con/sin lesión cervical ICO factsheet 2015

Prevalencia de tipos en patología anal Cáncer anal: 95% DEBIDO A LOS 9 TIPOS AIN2/3: 85% DEBIDO A LOS 9 TIPOS ICO factsheet 2015

Prevalencia de tipos en patología vulvar Cáncer vulvar: 95% DEBIDO A LOS 9 TIPOS VIN2/3: 90% DEBIDO A LOS 9 TIPOS ICO factsheet 2015

Prevalencia de tipos en patología vaginal Cáncer vaginal: 85% DEBIDO A LOS 9 TIPOS VaIN2/3: 80% DEBIDO A LOS 9 TIPOS ICO factsheet 2015

PREVALENCIA DE LA INFECCIÓN POR LOS TIPOS DEL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH) INCLUIDOS EN LA VACUNA NONAVALENTE EN ESPAÑA: ANÁLISIS A PARTIR DEL ESTUDIO CLEOPATRE MÉTODOS Datos obtenidos a partir del estudio CLEOPATRA: Estudio poblacional transversal realizado en 77 centros distribuidos a nivel nacional. Se incluyeron 3.261 mujeres de las cuales 606 presentaba infección por VPH. La prevalencia de la infección por VPH ajustada por la edad era de 14,3%(13,1 15,5) Brotons et al. AEPCC 2015

PREVALENCIA DE LA INFECCIÓN POR LOS TIPOS DEL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH) INCLUIDOS EN LA VACUNA NONAVALENTE EN ESPAÑA: ANÁLISIS A PARTIR DEL ESTUDIO CLEOPATRE RESULTADOS Datos obtenidos a partir del estudio CLEOPATRA: Estudio poblacional transversal realizado en 77 centros distribuidos a nivel nacional. Se incluyeron 3.261 mujeres de las cuales 606 presentaba infección por VPH. La prevalencia de la infección por VPH ajustada por la edad era de 14,3%(13,1 15,5) Brotons et al. AEPCC 2015

ESTIMACIÓN DE NÚMERO DE CASOS ANUALES DE CÁNCERES Y LESIONES VPH EN ESPAÑA Cáncer cervical Cáncer vulvar Cáncer vaginal Cáncer anal MUJERES Cáncer anal HOMBRES Nº de cánceres indep estatus VPH (IC 95%) Nº de cánceres atribuibles a VPH (IC 95%) Nº de cánceres atribuibles a VPH 16 y 18 (IC 95%) Nº de cánceres atribuibles a VPH16/18/31/33/45/52/58 (IC 95%) Número de casos adicionales atribuidos a los 9 tipos G9 versus 4 tipos G 2308 2308 1680 2054 374 (2214-2402) (2214-2402) (1600-1760) (1965-2143) (336-412) 706 136 100 114 14 ( (654-758) (113-159) (80-120) (93-135) 8-23) 121 86 61 73 12 (99-143) (68-104) (46-76) (56-90) (6-21) 173 151 132 136 4 (147-199) (127-175) (109-155) (113-159) (1-10) 217 190 166 171 5 (188-246) (163-217) (141-191) (145-197) (2-12) Hartwig et al. Papillomavirus Research 2015

ESTIMACIÓN DE NÚMERO DE CASOS ANUALES DE CÁNCERES Y LESIONES VPH EN ESPAÑA Nº de casos atribuibles a Nº de casos atribuibles a Número de casos adicionales Nº de casos relacionados con los 9 Nº de casos indep estatus VPH VPH VPH 16 y 18 atribuidos a los 9 tipos G9 tipos (rango) (rango) (rango) (rango) versus 4 tipos G (rango) CIN2+ 25035-46996 25035-46996 11391-21383 20604-38678 9213-17295 VIN2/3 1255-2471 1090-2147 896-1765 1029-2027 133-262 VaIN 2/3 222 425 213-407 136-261 165-316 29-55 AIN MUJERES 138 131 99 107 8 AIN HOMBRES 99 94 71 77 6 Anualmente, se estima que los 5 tipos adicionales de la nonavalente, son responsables de entre 9.213 17.295 casos de CIN2+ en España En el caso de las verrugas genitales. Número de nuevos casos (rango) Número anual de casos relacionados con el 6 y 11 VG MUJERES 33668-45310 30302-40779 VG HOMBRES 33988-38601 30589-34741 Hartwig et al. Papillomavirus Research 2015

5 Vacunas existentes Características de las vacunas: posología

VACUNAS VPH disponibles en España Gardasil. Ficha técnica EMA 2015 Cervarix. Ficha técnica EMA 2015

OMS Documento VPH 2014 Pauta de 2 dosis (0, 6 meses) para niñas <15 años Pauta de 3 dosis para niñas >15 años Pauta de 3 dosis para INMUNOCOMPROMETIDAS WHO. Weekly Epidemiol Rep. Oct 2014

VACUNA GARDASIL EN CALENDARIO EN TODAS LAS CCAA EN 2016 9 años GARDASIL 14 a 2 DOSIS (0, 6) 3 DOSIS (0, 2, 6) 9 13 a Las dosis deben ser administradas dentro de un periodo de 1 año. Inyección Intramuscular. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gardasil en niños menores de 9 años Gardasil. Ficha técnica EMA 2015

Por qué una vacuna tetravalente frente al VPH? 2 tipos AR de VPH para el cáncer cervical suponen 70% casos (tipos VPH 16 y 18) 2 tipos de BR de VPH para VG: suponen el 90 %de los casos (tipos VPH 6 y 11) Los costes ahorrados gracias a la disminución de las verrugas genitales financiarían la prevención del CCU

Qué es Gardasil? Vacuna frente al Virus del Papiloma Humano (tipos 6,11,16 18) Recombinante Adsorbida Gardasil. Ficha técnica EMA 2015

Cuál es su Composición? Gardasil Vacuna adyuvada Fabricada en Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C 5 Utiliza como adyuvante sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo (AAHS) 225 μgde aluminio por dosis No contiene ADN viral y por lo tanto no es infecciosa Gardasil. Ficha técnica EMA 2015

GARDASIL: indicaciones Gardasil a partir de los 9 años para la prevención de : Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales), lesiones anales precancerosas, cáncer cervical y cáncer anal relacionados causalmente con ciertos tipos oncogénicos del Virus del Papiloma Humano (VPH); Verrugas genitales (condiloma acuminata) relacionadas causalmente con tipos específicos del VPH UNICA VACUNA VPH DISPONIBLE EN ESPAÑA APROBADA PARA SU USO EN VARONES Gardasil. Ficha técnica EMA 2015

VACUNAS VPH: indicaciones Gardasil. Ficha técnica EMA 2015 Cervarix. Ficha técnica EMA 2015

6 Efectividad de las vacunas

Vacuna tetravalente Indicada a partir de los 9 años, para la prevención de: Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales), lesiones anales precancerosas, cáncer cervical y cáncer anal relacionados causalmente con ciertos tipos oncogénicos del Virus del Papiloma Humano (VPH) Verrugas genitales (condiloma acuminata) relacionadas causalmente con tipos específicos del VPH. MUJERES Niñas 9 15 años Mujeres 16 26 años Mujeres 25 45 años VARONES Niños 9 15 años Hombres 15 25 años Hombres 25 45 años EFICACIA DEMOSTRADA PERFIL DE SEGURIDAD DEMOSTRADO Hombres 15 25 años Mujeres 25 45 años PERSISTENCIA DE LA PROTECCIÓN A LARGO PLAZO Niñ@s Mujeres 9 15 años 16 26 años 6 años 8 años 10 años FT 4vVPH 2014; Ferris et al, 2014; Kjaer et al. 2015 ;Das et al. 2015

Vacunación VPH EFICACIA (ensayos clínicos) EFECTIVIDAD (programas vacunación) Llevamos 10 12 años A corto plazo (años): Infección VPH Verrugas genitales A medio plazo (años décadas): Lesiones cervicales A largo plazo (décadas): Cáncer cérvix, anogenital, ORL Llevamos 5 7 años

Monitorización del impacto de la vacunas VPH Mariani L et al. Adv Ther 2015 Brotherton et al. Canc Causes Control 2015

8 años después impacto de 4vVPH Brotherton et al. Lancet. 2011. Read et al. Sex Transm Infect. 2011. Powell et al. Vaccine. 2012. Ali et al. BMC Infect Dis 2013. Gertig et al. BMC Medicine 2013. Donovan et al. Lancet Infect Dis. 2011. Tabrizi et al. J Infect Dis. 2012. Markowitz et al. JID 2013. Fairley et al. Sex Transm Infect. 2009 Oliphant et al. NZ Med J. 2011. Bauer et al. Am J Pub Health. 2012. Ali et al. BMJ 2013 Flagg et al. Am J Public Health 2013. Mahmud et al. J Clin Oncol 2014 Introduction of qhpv vaccine 2006/7 Dec 09 2012 2011 2013 2014 Leval et al. J Infect Dis. 2012. Leval et al. J Natl Cancer Inst. 2013. Baandrup et al. Sex Transm Dis. 2013. Baldur Felskov et al. JNCI. 2014. Cervical Lesions Data Mikolajczyk et al. Sex Transm Dis. 2013. Bloomberg et al. Clin Infect Dis. 2013. Delere et al. BMC Inf Dis. 2014.

6 Efectividad de las vacunas A corto plazo: verrugas genitales

Impacto temprano directo e indirecto de la vacuna tetravalente frente al VPH en las verrugas genitales: revisión sistemática AUSTRALIA Reducciones de hasta el 92,6% en mujeres < 21 años con VG desde 2007 a 2011. Ninguna de las mujeres vacunadas fue diagnosticada de VG. Reducción significativa en VG en los varones 30 años. La disminución de VG contrasta con el aumento de Chlamydia y otras ITS. Las hospitalizaciones por VG también disminuyen de forma significativa en hombres heterosexuales y mujeres jóvenes. Genital Wart Diagnosis (%) 20 16 12 8 4 Disminución significativa (Ptrend <0.001) en la proporción de HOMBRES HETEROSX diagnosticados P trend =0.007 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 <21 Years (n=3,982) 21 30 Years (n=15,147) >30 Years (n=13,647) P trend <0.001 P trend <0.001 15.3% 51.1% a 81.8% a Year Mariani L et al. Adv Ther 2015 Ali et al. BMJ 2013

Impacto temprano directo e indirecto de la vacuna tetravalente frente al VPH en las verrugas genitales: revisión sistemática AUSTRALIA Reducciones de hasta el 92,6% en mujeres < 21 años con VG desde 2007 a 2011. Ninguna de las mujeres vacunadas fue diagnosticada de VG. Reducción significativa en VG en los varones 30 años. La disminución de VG contrasta con el aumento de Chlamydia y otras ITS. NO disminución significativa (Ptrend <0.001) en la proporción de HSH* diagnosticados Periodo Periodo vacunal prevacuna Introdución de qvph Las hospitalizaciones por VG también disminuyen de forma significativa en hombres heterosexuales y mujeres jóvenes. Mariani L et al. Adv Ther 2015 Ali et al. BMJ 2013

La vacunación frente al VPH está cambiando la epidemiología de las lesiones cervicales de alto grado en Australia AUSTRALIA Inicia vacunación sistemática en Abril 2007: niñas 12 13 años. Catch up: mujeres 26 años (Diciembre 2009) 2013 niños 12 13 años. Catchup niños 15 años Cobertura: 70% Estos datos reafirman las reducciones significativas conseguidas con la vacuna tetravalente en la incidencia de lesiones cervicales de alto grado en las mujeres de Australia. Actualmente, Australia, está revisando su programa de cribado cervical nacional, en parte como respuesta a una menor prevalencia de lesiones CIN. Tendencias en anormalidades cervicales de alto grado (histologicamente confirmadas) por edad y grupo, 2000 2013, Registro Citológico Cervical de Victoria Brotherton et al. Canc Causes Control 2015

6 Efectividad de las vacunas A medio plazo: lesiones preneoplásicas

VPH 4: efectividad citologías de alto grado Mujeres < 20 años AUSTRALIA (Queensland) Chicas de 12 26 años: Citología de alto grado: 1062 Otras citologías: 1062 Controles: 96404 57% (38-69%) Efectividad citologías de alto grado: 46% (IC 95%: 33 57) 53% (30-67%) 46% (33-57%) Crowe E, et al. BMJ 2014

VPH 4: efectividad citologías de alto grado Mujeres < 20 años AUSTRALIA (Queensland) Tendencias en anormalidades cervicales de alto grado (histologicamente confirmadas) por edad y grupo, 2000 2013, Registro Citológico Cervical de Victoria Brotherton E, et al. Cancer Causes Control 2015

VPH 4: efectividad citologías de alto grado Mujeres < 29 años Suecia SUECIA IRRs comparing fully vaccinated individuals with unvaccinated individuals by age at vaccination initiation in the total population for CIN2+ and CIN3+ Mediana de seguimiento: 5,1 años. Efectividad vacunal en vacunadas < 17 años: CIN2+: 75% (IRR=0.25,95%CI=0.18 0.35) CIN3+: 84% (IRR=0.16, 95%CI=0.08 0.32) Herweijer et al. Int J Cancer 2016

6 Efectividad de las vacunas Y en el varón?

6 Efectividad de las vacunas Y en el varón? Aun no hay datos de efectividad en el varón Debate sobre si el hombre puede beneficiarse de la vacunación VPH de la mujer o si debe vacunarse con VPH 4

GARDASIL: verrugas genitales Hombres < 30 años (protección indirecta) AUSTRALIA: Tras 4 años de vacunacizón de chicas adolescentes y mujeres jóvenes con GARDASIL 70 75 % cobertura con 3 dosis 51% 81% Ali H, et al. BMJ 2013

VACUNACION SISTEMATICA UK VPH EN VARONES en inmunidad de grupo, la experiencia australiana no es trasladable a Europa, donde la movilidad poblacional a través de las fronteras es muchísimo mayor Stanley M, et al. BMJ 2014

Reducción potencial cáncer relacionado con VPH Europa Varones vs Mujeres Ca cabeza y cuello Ca C y C Ca ano Ca vulvar Ca cervical Ca ano Ca pene Marty R, et al. BMC Cancer 2013

7 Seguridad de las vacunas

Seguridad de la vacuna frente a VPH Recomendada por las principales organizaciones de la salud de todo el mundo OMS FDA EMA CDC ECDC Administraci ón Australiana de Bienes Terapéuticos (TGA) 1. http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf?ua=1 2.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2011/09/news_detail_00135 0.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1) 3. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaccines/hpv/index.html) (http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6329a3.htm?s_cid=mm6329a3_w ) 4.http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/publications/20120905_gui_hpv_vaccine_update.pdf ). 5. http://www.tga.gov.au/safety/alerts medicine gardasil 130516.htm

Fase 1 (1 2 años) Seguridad Número limitado de sujetos Seguridad de Vacuna tetravalente frente a VPH seguimiento por múltiples métodos Fase 2 (1 2 años) Seguridad Varios cientos de sujetos Fase 3 (2 4 años) Seguridad y Tolerancia Varios miles de sujetos Actividad reportada Vigilancia En coordinación con las autoridades de salud y organismos reguladores Farmacovigilancia Informes en la práctica diaria Actividad Reportada Informes espontáneos 20,000 Hombres y mujeres Adolescentes, Mujeres y Hombres Licencia 2006 Licenciada en >127 paises Más de 178 millones de dosis distribuidas Time Bonnani P, et al.. Vaccine 2010; Block SL, Brown DR, Chatterjee A, et al. Pediatric infectious disease journal. Feb 2010

Vacunacion frente a VPH: Peligrosa en personas con enfermedad autoinmune? No hay datos que sugieran que las vacunas frente a VPH no sean seguras y eficaces en pacientes con enfermedades autoinmunes

Seguridad vacunas VPH 85 millones de vacunados

Vacunacion frente a VPH: Sindrome de dolor complejo regional y Síndrome de taquicardia postural ortostática https://www.youtube.com/watch?v=6vix0xkhz0a&feature=youtu.be Se descarta cualquier relación entre vacuna VPH y POTS o CRPS

@fedemartinon, COPEDIA 2016

Recomendaciones OMS 20 julio 2007: 1ª comunicación oficial sobre la seguridad de la vacuna VPH Como petición del SAGE, el GACVS ha revisado la seguridad de las vacunas del VPH. No se ha identificado ninguna preocupación en el perfil de seguridad de las vacunas REVISIONES COMUNICACIONES 24 octubre 2014 12 marzo 2014 14 febrero 2014 17 diciembre 2013 13 junio 2013 30 enero 2009 9 enero 2009 20 julio 2007 1. http://www.who.int/wer/2007/wer8228_29.pdf 2. http://www.who.int/wer/2009/wer8401_02.pdf 3. http://www.who.int/wer/2009/wer8405.pdf 4. http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/130619hpv_vaccinegacvsstatement.pdf 5. 5.http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/GACVS_Dec_2013_HPV_France_Dec20_Final.pdf 6. 6. http://www.who.int/wer/2014/wer8907.pdf 7. 7.http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/GACVS_Statement_HPV_12_Mar_2014.pdf?ua=1 8. 8. http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf?ua=1

Posicionamiento OMS 200 millones de dosis administradas de las vacunas VPH 1 Principales conclusiones de la última revisión (14 octubre 2014): Las vacunas frente a VPH tienen un perfil de seguridad excelente Estas vacunas pueden ser usadas en pacientes inmunocomprometidos y/o infectados por VIH Los acontecimientos adversos después de la vacunación frente a VPH son generalmente no graves y de corta duración Las reacciones adversas locales, aunque relativamente frecuentes, son generalmente de corta duración y se resuelven de forma espontanea Las reacciones sistemáticas reportadas fueron generalmente leves y de corta duración En agosto 2014, 58 países (30%) han incluido la vacunación frente a VPH en sus calendarios de vacunación para niñas, y en algunos casos para niños Abstract presentado en Macau, 22 febrero 2014; http://www.congressmed.com/cogichina/index.php/en/about/hpv?tmpl=componenthttp://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf?ua=1

Posicionamiento ECDC En septiembre de 2012, el ECDC publicó una actualización de la guía de la vacuna frente al VPH Concluyó que las vacunas frente al VPH que se encuentran actualmente disponibles son seguras, bien toleradas y altamente eficaces frente a la prevención de la infección persistente, cáncer de cérvix y las lesiones cancerosas y precancerosas relacionadas con los serotipos incluidos en la vacuna http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/publications/20120905_gui_hpv_vaccine_update.pdf

Europa apuesta por la prevención VPH Posicionamientos favorables de numerosos organismos sanitarios europeos: Bélgica Dinamarca Francia Alemania Italia Irlanda Noruega España Suecia Suiza TODOS ELLOS CONCLUYEN: Perfil de seguridad contrastado con FT Balance riesgo/beneficio a favor de la vacunación

8 Futuro de la vacunación VPH

Los cánceres relacionados con el VPH son los principales cánceres prevenibles sobre los que la humanidad puede progresar en su reducción Bosch FX, Vaccine 2013

2007 OBJETIVO: REDUCCIÓN DEL CCU VACUNAS Indicación : Cáncer cervical, lesiones precancerosas y verrugas genitales Las vacunas contienen 2 tipos oncogénicos responsables de: 75% del cáncer cervical 50% de lesiones precancerosas en mujeres Los programas de vacunación estaban sólo dirigidas a niñas Las mujeres necesitaban un cribado rutinario con citología cada 1 5 años (para la detección de lesiones precancerosas) 2016 & adelante OBJETIVO: CONTROL DEL VPH VACUNAS Indicación: cáncer cervical, vulvar, vaginal, anal, lesiones precancerosas y verrugas genitales Evidencia en vida real disponible La vacuna contiene 7 tipos oncogénicos responsables de: 90% de los cánceres VPH (+): cervical, vulvar, vaginal y anal. 80% de las lesiones precancerosas en hombres y mujeres La vacunación de ambos sexos es necesaria para la interrupción de la infección Los países con altas coberturas de vacunación están evaluando el cribado de las mujeres vacunadas. Franco EL, Archives of medical research, 2009; Tota JE, Curr Oncol 2012; Bosch FX, Vaccine 2013; Bosch FX, Clinical Oncology 2015 (HPV Faster) ; WHO, Pink Book, 2014; Brotherton Cancer Causes Control 2015; Simms et al. IVP 2015

OBJETIVO: CONTROL DEL VIRUS 1 Incremento de las coberturas de vacunación 2 Aumento de las poblaciones a vacunar 3 Aumento de la protección que ofrecen las vacunas 6 11 16 18 31 33 45 52 58 ERRADICACIÓN DEL CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO DRÁSTICA DISMINUCIÓN DEL RESTO DE CÁNCERES ASOCIADOS A VPH Bruni et al. EIMC 2015

3 2 NÚMERO DE GENOTIPOS 1 POBLACIÓN ACCESIBLE COBERTURA

1 COBERTURAS Vacunación sistemática Coberturas 2013 73,8% 72,3% 85,0% 93,4% 84,2% 90,2% 92,7% 89,3% 81,6% En comparación con otros países europeos Media: 74,7% Max: 93,4% Mín:51,3% 81,0% 79,6% 69,7% 73,5% 70,9% 51,3% 83,7% 86,5% 9 CCAA vacunan en colegios corresponden con las de cobertura alta. Excep: Castilla León Suecia: 84% Francia: 3 dosis: 20 26% http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludpublica/prevpromocion/vacunaciones/coberturas.htm http://ecdc.europa.eu/en/publications/publications/20120905_gui_hpv_vaccine_update.pdf

Recomendaciones vacunación VPH en varones en UE AU Programa nacional para niños y niñas que comenzó en febrero 2014. IT R&F en 7 regiones: Veneto, Puglia, Sardinia, Molise, Friuli Venezia Giulia, Liguria, Sicilia ALE Recomendación en Sajonia en Enero 2013 y reembolso en determinados grupos IR Reco en niños en Sept. 2013 Suiza Recomendación en niños desde 2015 NORUEGA: Recomendación para la inclusión de niños en calendario. Pendiente decisión final por el MoH* UK HSH reco preliminar; la vacunación de niños está en evaluación GR Vacunación en HSH Audisio et al. 2015 *http://www.dagensmedisin.no/artikler/2016/02/04/folkehelseinstituttet anbefaler hpv vaksine til gutter/?x=mjaxni0wmi0xmsaxmzownjoymw==

En nuestro país: La vacuna tetravalente está aprobada para varones e incluida en calendario oficial de algunos países como EE. UU., Australia, Canadá, Austria, Suiza y algunas regiones italianas. Cada vez se va acumulando más información sobre el papel etiopatogénico del VPH en ciertos tipos de cáncer que afectan a ambos sexos, pero sobre todo con mayor incidencia en el varón, como el cáncer anal y de cabeza y cuello. Se debe informar y valorar la recomendación de la vacuna tetravalente en varones de 11 12 años

Comparación de la vacuna nonavalente y tetravalente frente al VPH Vacuna 4VPH 0,225 mg AAHS ADYUVANTE 20 g 40 g 40 g 20 g 6 11 16 18 Vacuna 9VPH 0,5 mg AAHS 30 g 40 g 60 g 40 g 20 g 20 g 20 g 20 g 20 g 6 11 16 18 31 33 45 52 58 TIPOS ORIGINALES NUEVOS TIPOS FT Gardasil. FT Gardasil 9

9 Aspectos clave en la programa de vacunación

COBERTURA VACUNAL EN EUROPA Norway- Last up-date Oct 2010 ONE DOSE 13 yo girls :64% Source : NIPH THREE DOSES 13 yo girls :30% Source : Venice2 (2010) UK - 2009/2010 campaign ONE DOSE 12 13 yo :84% / 14 15 yo: 78% THREE DOSES 12 13 yo :76% / Source : DoH HPV coverage monitoring 2009/20010 Cobertura 2 dosis Denmark June 2010 ONE DOSE 12 yo = 28% / 13-17 yo = 83% Source : National Board of Health Norvac Conference THREE DOSES 12yo= 58% 15-17=73% Source : Venice2 (2010) Belgium-July 2010 ONE DOSE 12 yo = 17% / 13-15 yo =54% / 16-18 yo= 86% Source : internal estimations based on external data (IMS, Thales cegedim CSD, APB) Spain 2008/ 2009 campaign ONE DOSE Funded cohorts (11-14 yo) = 80-90% THREE DOSES Funded cohorts (11-14 yo) = 76% Source : SEGO 24-84% The Netherlands June 2010 ONE DOSE 12 yo = 56% / 13-16 yo = 58% THREE DOSES 13-16 yo =47 % Source : National health and environment insitute Italy June 2010 ONE DOSE 12yo= 57% 13 yo = 68% Source : CNESPS THREE DOSES 12yo= 31% 13 yo = 59% Source : CNESPS Vaccination center School-based Private market done by physicians Tender market done by physicians Portugal 2008/ 2009 campaign ONE DOSE 13 yo = 89% / 17 yo = 86% THREE DOSES 13 yo = 84% / 17 yo = 76% Source : DGS France June 2010 ONE DOSE 14 yo =32% Source : internal estimations based on Thales cegedim http://ecdc.europa.eu/en/publications/publications/20120905_gui_hpv_vaccine_update.pdf

Existen diversas barreras para la implementación exitosa de los programas de vacunación VPH Presión mediática, grupos antivacunas, falta de información, falta coordinación. La evidencia es muy extensa Articulos anuales VPH Total: 38.547 Sin embargo. Originales: 1.372 Impact factor > 16.000 (JCR 2013) Artículos anualesvacuna VPH Total: 7.475 Originals: 357 Impact factor > 6.000 (JCR 2013) Source: Pubmed and ISI web of Knowledge (nov 2014)

Claves del éxito de un programa vacuna 1.Información 2.Educación 3.Coordinación 4.Regulación

@fedemartinon, COPEDIA 2016

NO vacunarse es una decisión ACTIVA Los mínimos riesgos de la vacunación son abrumadoramente sobrepasados por los riesgos de salud de la NO vacunación @fedemartinon, Madrid 2016

MUCHAS GRACIAS