ETRAVIRINA En infección por VIH Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid Fecha 06/05/10

ETRAVIRINA En infección por VIH Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid Fecha 06/05/10 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Etravirina Indicación clínica autorizada: Tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1, en pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales, administrado conjuntamente con un inhibidor de la proteasa potenciado y con otros medicamentos antirretrovirales. Esta indicación se basa en los análisis de los ensayos realizados en pacientes ampliamente tratados, con cepas virales con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos y a los inhibidores de la proteasa, en combinación con un tratamiento de base optimizado que incluía a darunavir/ritonavir. Autores / Revisores: Encarna Abad Lecha. Tipo de informe: Actualizado. Basado en los informes para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía (14) y el del Hospital Son Llàtzer (15). Declaración conflicto de intereses de los autores: Declaran no tener. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN No se ha efectuado una solicitud de inclusión por parte de la unidad de Enfermedades Infecciosas. Se solicita la valoración a petición del servicio de Farmacia dado que se han tratado desde enero- 2009 a 22 pacientes con etravirina y en este momento hay 19 pacientes en tratamiento. 3.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Etravirina Nombre comercial: Intelence Laboratorio: Janssen Cilag Grupo terapéutico. Denominación: Otros antivirales. Código ATC: J05AX Vía de administración: Vía oral. Tipo de dispensación: Uso Hospitalario Vía de registro: Centralizado Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste/envase a PVL con IVA Coste/ unidad a PVL con IVA Intelence comprimidos 100 mg 120 661332 468 /env 3,9 /comp Página 1 de 15

4.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1. Mecanismo de acción (1) Etravirina (TMC-125) es un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos (ITINN) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). Etravirina se une directamente a la transcriptasa inversa y bloquea las actividades de la polimerasa del ADN dependiente del ARN y del ADN mediante el bloqueo de la región catalítica de la enzima. 4.2. Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación (2) : AEMyPS y EMEA (2) : Septiembre 2008. Está indicado, en combinación con un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado y con otros fármacos antirretrovirales, para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales. Esta indicación se basa en los análisis de dos ensayos randomizados, doble ciegos, controlados con placebo de 48 semanas, realizados en pacientes ampliamente tratados, con cepas virales con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos y a los inhibidores de la proteasa, en combinación con un tratamiento de base optimizado (TBO) que incluía a darunavir/ritonavir. FDA: Enero de 2008. En combinación con otros fármacos antirretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes adultos pretratados, que presentan evidencia de replicación viral y cepas resistentes a ITINN y a otros fármacos antirretrovirales. 4.3. Posología y forma de administración (1) La dosis recomendada en adultos es de 200 mg (dos comprimidos de 100 mg) tomados por vía oral dos veces al día, después de una comida. Los pacientes que no puedan tragar los comprimidos enteros pueden disolverlos en un vaso de agua. Una vez disueltos, los pacientes deben remover bien la dispersión y beberla inmediatamente. Hay que enjuagar el vaso con agua varias veces y beber el contenido cada vez sin dejar nada, para garantizar que se consume toda la dosis. Características de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación, conservar en el envase original. 4.4 Farmacocinética (1) La exposición sistémica (AUC) a etravirina disminuye en un 50% aproximadamente cuando se administra en ayunas, por lo que debe administrarse después de una comida. La tmax se alcanza por lo general en 4 horas y en las personas sanas la absorción no se ve afectada por medicamentos que aumentan el ph gástrico como ranitidina u omeprazol. La unión a proteínas plasmáticas es del 99,9% y se elimina principalmente por metabolismo oxidativo por el sistema del citocromo hepático CYP450 (CYP3A) y, en menor medida, por la familia de la CYP2C, seguido de glucuronidación. La semivida de eliminación terminal de etravirina fue de 30-40 horas aproximadamente. El estado de equilibrio farmacocinético se alcanza entre los 6 y 8 días de iniciado el tratamiento. Página 2 de 15

Farmacocinética en insuficiencia renal o hepática y en ancianos: ver apartado 6.2 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación (3-7) Características comparadas con otros medicamentos similares Principio Activo Etravirina Maraviroc Raltegravir Darunavir Tipranavir Enfuvirtida Presentación Posología Indicaciones Vía de administración Coste tratamiento (PVC)/mes Intelence comp 100 mg 200 mg12 h Infección por VIH en pretratados con multirresistencias Celsentri comp 150 y 300 mg 150-600 mg/12 h Infección por VIH en pretratados con tropismo (+) CCR5 Isentress comp 400 mg 400 mg/12 h Infección por VIH en pretratados con multirresistencias Prezista comp 300 mg 600 mg/12 h + ritonavir 100 mg/12 h Infección por VIH en pretratados con multirresistenci as Aptivus cáps 250 mg 500 mg/12 h + ritonavir 200 mg/12 h Infección por VIH en pretratados con multirresistencias Fuzeon vial 90 mg 90 mg/12 h Infección por VIH en pretratados con multirresistencias Oral Oral Oral Oral Oral Subcutáneo 468 832-1.664 717,6 666,4 + 46,73 (ritonavir) = 713,1 733,2 + 93,46 (ritonavir) = 826,7 1.586,4 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMEA (2) y del informe CDER de la FDA. En ellos se describen dos ensayos pivotales en fase III: - DUET 1 (C206), N= 612, realizado en Argentina, Brasil, Chile, Francia, Mexico, Panama, Puerto Rico, Tailandia, USA y Costa Rica (8). - DUET 2 (216), N= 591, realizado en Australia, Bélgica, Canadá, Francia, Alemania, Italia, Polonia, Portugal, España, Holanda, UK y USA (9). 5.2. Resultados de los ensayos clínicos (8-10) Los dos ensayos pivotales en fase III (8-10) presentan diseño similar, multicéntricos, doble ciego, randomizados y controlados con placebo, en pacientes infectados por el VIH-1 pretratados con resistencia genotípica a los ITINN y a IP, con una duración de 48 semanas. Se compara etravirina 200 mg cada 12 horas frente a placebo, en los 2 grupos formando parte de un tratamiento antirretroviral basal optimizado (TBO) que incluía darunavir/ritonavir 600/100 mg cada 12 horas. Página 3 de 15

Se valora a las 48 semanas como variable principal el porcentaje de pacientes con carga viral menor de 50 copias/ml y, como secundarias, el porcentaje de pacientes con carga viral menor de 400 copias/ml, el cambio en el recuento de CD4 respecto al valor basal, variación de la carga viral y seguridad. Los pacientes eran 18 años, tratados previamente con antirretrovirales, con carga viral > 5.000 copias/ml y con, al menos, 1 mutación asociada a resistencia a ITINN y 3 ó más mutaciones asociadas a resistencia a IP; se excluía a pacientes con enfermedad actual definitoria de SIDA activa y coinfección con hepatitis B crónica y/o hepatitis C crónica con elevación de transaminasas 5 veces por encima del límite superior de la normalidad, mujeres embarazadas o con lactancia materna. Tabla 1. Características basales de los pacientes incluidos en los estudios DUET DUET-1 DUET-2 Etravirina 200 mg bid (N = 304) Placebo (N = 308) Total (N = 612) Etravirina 200 mg bid (N = 295) Placebo (N = 296) Total (N = 591) Género n (%) Mujer 41 (13,5) 44 (14,3) 85 (13,9) 19 (6,4) 25 (8,4) 44 (7,4) Hombre 263 (85,7) 264 (85,7) 527 (86,1) 276 (93,6) 271 (93,6) 547 (92,6) Edad (años) Mediana (rango) 45,0 (18-67) 45,0 (18-72) 45,0 (18-72) 46,0 (31-77) 45,0 (20-69) 46,0 (20-70) Origen étnico n (%) Caucásico 187 (64,7) 189 (64,7) 376 (64,7) 186 (76.5) 187 (75,5) 373 (76,1) Hispano 41 (14,2) 42 (14,4) 83 (14,3) 31 (12,8) 35 (14,2) 66 (13,5) Negro 39 (13,5) 35 (12,0) 74 (12,7) 19 (7,8) 24 (9,7) 43 (8,8) Otros 20 (6,9) 23 (7,9) 43 (7,4) 2 (0,8) 1 (0,4) 3 (0,6) Asiático 2 (0,7) 3 (1,0) 5 (0,9) 5 (2,1) 0 5 (0,8) Carga viral plasmática (log10 copias/ml) Mediana (rango) 4,8 (3-6) 4,9 (2-7) 4,9 (2-7) 4,8 (3-7) 4,8 (2-6) 4,8 (2-7) CD4 (cel/mm3) Mediana (rango) 99,0 109,0 (1-694) 106,0 (1-789) 100,0 108,0 (0-912) 105,0 (0-912) (1-789) Duración de la infección (años) Mediana (rango) 13,4 (4-25) 13,3 (5-26) 13,3 (4-26) 14,5 (3-25) 15,1 (5-26) 14,9 (3-26) Categoría CDC n (%) Categoría A 69 (22,7) 59 (19,2) 128 (20,9) 57 (19,3) 71 (24,0) 128 (21,7) Categoría B 51 (16,8) 54 (17,5) 105 (17,2) 76 (25,8) 64 (21,3) 136 (23,5) Categoría C 184 (60,5) 195 (69,3) 379 (61,9) 162 (54,9) 162 (54,7) 324 (54,8) Co-infección virus hepatitis n (%) VHB-HBsAG(+) 22 (7,2) 19 (6,2) 41 (6,7) 19 (6,4) 19 (6,4) 38 (6,4) VHC, 12 (4,3) 12 (4,3) 24 (4,3) 20 (7,0) 20 (7,1) 40 (7,1) Inf. activa VHB +/- VHC 34 (12,1) 31 (11,1) 65 (11,6) 38 (13,3) 36 (12,8) 74 (13,2) Estratificación según uso de enfuvirtida n (%) ENF de novo 74 (12,1) 79 (12,9) 153 (25,0) 79 (13,4) 81 (13,7) 160 (27,1) ENF no de novo 230 (37,6) 229 (37,4) 459 (75.0) 216 (36,6) 215 (36,4) 431 (72,9) La población incluida en el estudio había sido ampliamente pretratada, con un estadio avanzado de la enfermedad (60% en categoría C de la CDC, la mediana de carga viral fue 4,8 log10 copias/ml y el recuento de CD4 presentaba una mediana aproximada de 100 células/ml). Es destacable el número limitado de mujeres incluidas (10%) así como de pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C crónicas (<150). El 40% de los pacientes había usado enfuvirtida previamente y, aproximadamente, el 26% de los pacientes recibió durante el tratamiento enfuvirtida de novo. Página 4 de 15

Tabla 2. Ensayos DUET 1 y 2 Referencia: Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al; DUET-1 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2007; 370:29-38. Referencia: Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al; DUET-2 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2007; 370:39-48. Fase III, randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, duración: 48 semanas. - Nº de pacientes: 1203, asignados 1:1 a tratamiento activo o placebo. -Tratamiento grupo activo: TMC125 (etravirina) 200 mg/12 h añadida a un tratamiento de base optimizado (TBO) seleccionado en función de los resultados de resistencias, incluyendo éste darunavir/ritonavir, ITIAN seleccionados por el investigador y, opcionalmente, enfuvirtida; tratamiento grupo control: TBO de la misma manera que el grupo activo más placebo/12 h. Los pacientes se estratificaron en función del uso de enfuvirtida (de novo, ya usada y no usada), del uso previo o no de darunavir y del valor de carga viral en el momento de la selección (< o 30.000 copias de ARN/ml). -Criterios de inclusión: 18 años, carga viral mayor 5.000 copias/ml, en tratamiento antirretroviral estable durante 8 semanas como mínimo, 3 mutaciones primarias a los IP y 1 mutaciones asociadas a resistencia a los ITINN en el momento de la selección o en análisis genotípicos anteriores (resistencias archivadas). -Criterios de exclusión: enfermedad actual definitoria de SIDA, hepatitis vírica aguda, hepatitis crónica B o C con presencia de elevación de transaminasas cinco veces por encima del límite superior de la normalidad, embarazadas y/o madres con lactancia materna. -Tipo de análisis: análisis por intención de tratar modificado (aquellos que recibieron al menos una dosis de fármaco). - Variable principal de eficacia: porcentaje de pacientes que alcanzaron carga viral indetectable (< 50 copias/ml) a las 24 semanas. Las imputaciones se realizaron aplicando al algoritmo tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica (TLOVR). - Variables secundarias: porcentaje de pacientes con carga viral <400 copias/ml, variación de la carga viral, incremento en CD4, seguridad y tolerabilidad. Resultados DUET 1 y 2 combinados (24 semanas) Variable estudio Variable principal: evaluada en el ETV + TBO N= 599 (IC95%) Placebo + TBO N= 604 (IC95%) Diferencia absoluta (IC95%) p NNT (IC95%) Porcentaje de pacientes con carga viral < 50 copias/ml Variables secundarias: 58,9 (55,0-62,9) 41,1 (37,1-45,0) 17,9 (12,3-23,4) <0,0001 6 (5-9) Porcentaje de pacientes con carga viral < 400 copias/ml 74,3 52,5 21,8 (16,5-27,1) <0,0001 5 (4-7) Variación media de recuento de CD4 a las 24 semanas respecto valor basal (células/ml) Resultados de CV<50 copias/ml por subgrupos: 85,6 66,8 19,6 (8,4-30,7) 0,006 --- Enfuvirtida de novo 102/153 (66,7%) 99/160 (61,9%) 4,8% 0,427 --- Enfuvirtida no de novo (reusada o no usada) 251/446 (56,3%) 149/444 (33,6%) 22,7% (16,4-29,1) <0,0001 5 (4-7) Página 5 de 15

Tabla 3. Ensayo DUET 1 Referencia: Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al; DUET-1 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:29-38 Resultados DUET 1 (24 semanas) Variable evaluada en el estudio ETV + TBO (n=304) Placebo + TBO (n=308) RAR (IC 95%) p NNT (IC 95%) Resultado principal: -% pacientes con CV 50 copias/ml 60 39 21 (13-29) <0,0001 5 (4-8) Resultados secundarios: -% pacientes con CV 400 copias/ml - Variación media de recuento de CD4 a las 24 sem respecto al basal (células/ml) 71 103 47 74 24 (17-32) 32 (11-52) <0,0001 0,0025 5 (4-6) Tabla 4. Ensayo DUET 2 Referencia: Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al; DUET-2 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2007; 370:39-48. Resultados DUET 2 (24 semanas) Variable evaluada en el estudio ETV + TBO (n=295) Placebo + TBO (n=296) RAR (IC 95%) p NNT (IC 95%) Resultado principal -% pacientes con CV 50 copias/ml 61 41 21 (13-28) <0,0001 5 (4-8) Resultados secundarios -% pacientes con CV 400 copias/ml - Variación media de recuento de CD4 a las 24 sem respecto al basal (células/ml) 72 94 48 72 24 (16-32) 20,8 (4-38) <0,0001 0,0160 5 (4-7) Tabla 5. Ensayos DUET 1 y 2 (48 semanas) Referencia: Katlama C, Haubrich R, Lalezari J, et al; DUET-1, DUET-2 study groups. Efficacy and safety of etravirine in treatment-experienced, HIV-1 patients: pooled 48 week analysis of two randomized, controlled trials. AIDS 2009; 23:2289-300. Resultados DUET 1 y 2 combinados (48 semanas) Variable evaluada en el estudio Variable principal: Porcentaje de pacientes con carga viral < 50 copias/ml Variables secundarias: ETV + TBO N= 599 Placebo + TBO N= 604 Diferencia absoluta p NNT 60,6 39,7 20,9 <0,0001 4,8 Porcentaje de pacientes con carga viral < 400 copias/ml 71,5 47,4 24,1 <0,0001 4,1 Variación media de recuento de CD4 a las 24 semanas respecto valor basal (células/ml) 98,2 72,9 25,3 0,0006 % de nuevas enfermedades definitorias de SIDA o muerte Resultados de CV<50 copias/ml por subgrupos: 5,8 9,8-4 0,0408 25 Enfuvirtida de novo 109/153 (71,2%) 93/159 (58,5%) 12,7% 0,0199 7,8 Enfuvirtida no de novo 254/446 (57,0%) 147/445 (33,6%) 33,0% <0,0001 3,0 Página 6 de 15

Etravirina, comparado frente a placebo, presentó una significativa mayor supresión de la carga viral y un significativo mayor recuento de CD4 a las 48 semanas en pacientes previamente tratados multirresistentes que recibían un tratamiento antirretroviral basal optimizado. Estas diferencias se observan tanto en los tratados con enfuvirtida de novo como en los de no de novo en los resultados a 48 semanas. En éstos, se obtiene también que el grupo de etravirina tiene una significativa menor proporción de pacientes con al menos 1 enfermedad definitoria de SIDA o muerte, 35/599 (6%) vs 59/604 (10%). Durante el periodo de tratamiento, ocurrieron 12 muertes en el grupo de etravirina y 20 en el de placebo. Como factores predictivos de respuesta (CV<50 copias/ml) en el grupo de etravirina, se encuentran la carga viral basal (76, 61 y 49% de respondedores para <30.000, 30.000-100.000, >100.000 copias/ml, respectivamente, p<0,0001), el recuento de células CD4 (45, 65, 74 y 72% de respondedores para <50, 50-200, 200-300 y >300 células CD4/ml, respectivamente, p=0.0059), la adherencia (16, 59 y 63% de respondedores para <95, 95-97,5 y >97,5% de adherencia, respectivamente, p<0,0001), el nº de agentes activos en la combinación (ver figura 1, p<0,0001), el nº de ITINN usados previamente (43, 66 y 58% de respondedores para 0, 1 y >2 ITINN, p=0,0052) y el uso de enfuvirtida (59, 52 y 71% de respondedores para enfuvirtida no usada, reusada y de novo, p=0,0018). Figura 1. Respuesta virológica estratificada por el nº de agentes activos en la combinación de antirretrovirales en función de los resultados de sensibilidad fenotípica. Entre las 17 mutaciones asociadas a resistencia a etravirina, la presencia basal de V179D, V179F, V179T, Y181V o G190S, estaba asociada con un mayor impacto en la respuesta virológica a etravirina. La mutación, frente a ITINN, más prevalente en el momento basal, K103N, no se asoció con una reducción de la respuesta a etravirina. Sorprenden los buenos resultados del grupo placebo comparado con otros estudios de características similares, 40% vs 7,8% (en los estudios TORO de enfuvirtida), 10% (en los POWER de darunavir/r), 17% (en los MOTIVATE de maraviroc) y 33% (en los BENCHMARK de raltegravir) (ver figura 2) (11). Hay que considerar que los dos grupos recibieron darunavir potenciado con ritonavir y que concuerdan con los resultados obtenidos en los POWER para el grupo de darunavir (45%). Página 7 de 15

Figura 2. Comparación de los ensayos clínicos a 48 semanas de los antirretrovirales comercializados recientemente para pacientes multitratados. Una de las limitaciones del estudio es no disponer de información del uso de etravirina con otros inhibidores de la proteasa distintos de darunavir. Uno de los criterios de inclusión en el ensayo era presentar al menos 3 mutaciones de resistencia a inhibidores de proteasa en el cribado, y, por tanto, era más probable que sólo tipranavir y darunavir fueran activos. No se permitió la coadministración durante el estudio con tipranavir/r, por disminución de la exposición a etravirina en voluntarios sanos, y con raltegravir y maraviroc, por no disponer de información sobre las posibles interacciones medicamentosas. Estudios farmacocinéticos recientes han demostrado que la combinación de etravirina con raltegavir o maraviroc es factible, aunque con ajuste de dosis de éste último. En el estudio TRIO, se ha observado muy buena actividad y tolerancia con la combinación de etravirina, darunavir/r y raltegravir. La frecuencia de efectos adversos fue similar para los dos grupos excepto para el exantema (ver tabla 6), que ocurrió significativamente con mayor frecuencia en el grupo de etravirina que en el de placebo (19,2% vs 10,9%, p=0,0001). El exantema asociado a etravirina era leve-moderado (17,9% grado 1-2, 1,3% grado 3 y ninguno con grado 4), ocurría principalmente en la 2ª semana de tratamiento, era infrecuente después de la 4ª semana y se resolvía espontáneamente a las 1-2 semanas manteniendo el tratamiento. En 2,2% de los pacientes con etravirina, se suspendió el tratamiento por el exantema, ninguno en el grupo placebo. Hubo un caso de síndrome de Stevens- Johnson en el grupo de placebo. La incidencia de exantema era mayor en mujeres que en hombres (30% vs 18%, p=0,0365), observándose diferencias significativas a pesar del bajo porcentaje de inclusión de mujeres en el estudio (10%). No se asoció con historia previa de exantema asociada a otros ITINN ni con el recuento de CD4 basal. Con los otros efectos adversos asociados con los ITINN (efavirenz, nevirapina), como los psiquiátricos o los hepáticos, se observó una incidencia comparable en los dos grupos. Página 8 de 15

Tabla 6. Efectos adversos recogidos en los estudios DUET 1 y 2 combinados a las 48 semanas ETRAVIRINA + TBO (n= 599) PLACEBO + TBO (n= 604) Algún efecto adverso 575 (96%) 580 (96%) Efectos adversos de grado 3 ó 4 199 (33%) 211 (35%) Efectos adversos graves 118 (20%) 141 (23%) Interrupción del tratamiento por efectos adversos 43 (7%) 24 (6%) Muertes por cualquier causa 12 (2%) 20 (3%) Efectos adversos más frecuentes (>10%): Exantema de cualquier tipo (a) 115 (19%) 66 (11%) Diarrea 108 (18%) 142 (24%) Náuseas 89 (15%) 77 (13%) Cefalea 65 (11%) 77 (13%) Efectos adversos de interés: Alteraciones del sistema nervioso 103 (17%) 119 (20%) Alteraciones psiquiátricas 100 (17%) 118 (20%) Efectos adversos hepáticos 39 (7%) 37 (6%) (a) p= 0,0001 5.3 Evaluación de fuentes secundarias (12-15) 1.- Panel de expertos de GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA. Recomendaciones de Gesida/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Actualización de enero de 2010 (12) : En el caso de fracaso virológico, recomiendan cambiar el tratamiento al mejor régimen alternativo que incluya a tres fármacos activos según los estudios de resistencia y tropismo. Y realizar el cambio de modo precoz para evitar el acúmulo de mutaciones que puede comprometer la eficacia del nuevo tratamiento. No se recomienda la utilización de etravirina si existen 3 mutaciones frente a los no análogos. 2.- Panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services (DHHS). Actualización de diciembre de 2009 (13) : No se recomienda etravirina en pacientes no tratados previamente. Y al igual que las guías GESIDA, consideran a la etravirina como una alternativa en pacientes con fracaso virológico según los estudios de resistencias, recomendando realizar el cambio de forma precoz para evitar el acúmulo de resistencias que comprometería la eficacia de etravirina. 3.- Otros informes GENESIS: Se dispone de 2 informes de evaluación según metodología Genesis (14-15), en los que lo aprueban con recomendaciones específicas: pacientes con infección VIH > 18 años, multitratados y en Página 9 de 15

fracaso virológico, donde la etravirina forme parte de una combinación optimizada teniendo en cuenta los test genotípicos actuales y la historia acumulada, con obligatoriamente un inhibidor de proteasa potenciado (y siempre que se pueda darunavir) y que presenten mutaciones de resistencia para inhibidores de la transciptasa no análogos de nucleósidos (efavirenz, nevirapina) pero que no comprometan la actividad de etravirina. 6.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD (1-2) 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (1-2) La evaluación de la seguridad está basada en los datos de 1.203 pacientes adultos infectados por el VIH-1 que habían recibido tratamiento antirretroviral en los ensayos DUET-1 y DUET-2, de los cuales 599 recibieron etravirina (200 mg dos veces al día). En estos ensayos agrupados, la mediana de la exposición de los pacientes del grupo de etravirina fue de 52,3 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (incidencia 10%) fueron exantema (19,2% en el grupo de etravirina y 10,9% en el grupo placebo), diarrea (18,0% en el grupo de etravirina y 23,5% en el grupo placebo), náuseas (14,9% en el grupo de etravirina y 12,7% en el grupo placebo) y cefalea (10,9% en el grupo de etravirina y 12,7% en el grupo placebo). Las tasas de abandonos debidas a alguna reacción adversa fueron de 7,2% en los pacientes tratados con etravirina y de 5,6% en los tratados con placebo. La reacción adversa más frecuente que ocasionó el abandono fue el exantema (2,2% en el grupo de etravirina y 0% en el de placebo). Ver tabla 6. En la mayoría de los casos el exantema fue de leve a moderado, generalmente macular a maculopapular o eritematoso, apareció casi siempre en la segunda semana de tratamiento y fue infrecuente después de la semana 4. El exantema frecuentemente desapareció de forma espontánea y, por lo general, se resolvió entre 1 y 2 semanas de tratamiento. La incidencia de exantema en el grupo de etravirina fue mayor en las mujeres que en los hombres. Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (con frecuencia rara; <0,1 %) y necrólisis epidérmica tóxica (con frecuencia muy rara; < 0,01 %) durante el desarrollo clínico de etravirina. Respecto a las alteraciones analíticas (de grado 3 ó 4), no se observaron diferencias significativas en alanina aminotransferasa (ALT) (3,7% y 2,0%) y aspartato aminotransferasa (AST) (3,2% y 2,0%) ni en el perfil hepático. 6.2. Precauciones de empleo (1) 6.2.a. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 6.2.b. Precauciones generales y en poblaciones específicas de pacientes Reacciones cutáneas y de hipersensibilidad graves Raramente, se han notificado reacciones adversas cutáneas graves con etravirina, síndrome Página 10 de 15

de Stevens-Johnson y eritema multiforme (<0,1%). Los datos clínicos son muy limitados y no puede descartarse un aumento del riesgo en pacientes con reacción cutánea previa asociada a ITINN. En el caso de mujeres, considerar que la incidencia de reacciones cutáneas fue más alta que en hombres. Se han comunicado casos de síndromes de hipersensibilidad graves, incluyendo Erupción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS) y NET (necrólisis epidérmica tóxica), algunas veces mortales. El DRESS se caracteriza por erupción, fiebre, eosinofilia y afectación sistémica (incluyendo, aunque no únicamente, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, mialgias o artralgias, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis o eosinofilia). Los síntomas aparecen generalmente alrededor de las 3-6 semanas y en la mayoría de los casos se resuelven favorablemente tras el cese del tratamiento y el inicio de la terapia con corticoides. En el caso de reacción cutánea y/o de hipersensibilidad graves, suspender inmediatamente el tratamiento y no volver a reiniciarlo. El TARGA se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por el VIH, sobre todo, en pacientes ancianos, tratamiento antirretroviral prolongado o trastornos metabólicos asociados. Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección por VIH avanzada y/o exposición a largo plazo a tratamiento antirretroviral de combinación. Se debe advertir a los pacientes si desarrollan dolor o rigidez articular, o dificultad al movimiento. En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de la instauración del TARGA, puede producirse un síndrome de reactivación inmunitaria con reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales (ej.: retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias, neumonía por Pneumocystis jiroveci). La experiencia en los pacientes de edad avanzada es limitada, en los ensayos DUET, 6 pacientes de 65 años y 53 pacientes de 56 a 64 años, recibieron etravirina. El tipo y la incidencia de las reacciones adversas en estos casos fueron similares a las observadas en los pacientes de menos edad. Insuficiencia hepática. Etravirina se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A o B de Child-Pugh), pero se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado la farmacocinética de etravirina en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), por lo tanto, no se recomienda etravirina en estos pacientes. Se debe tener precaución en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B y/o C, ya que los datos actuales disponibles son limitados. No se puede excluir un aumento potencial del riesgo de aumento de las enzimas hepáticas. No es preciso ajustar las dosis de etravirina en los pacientes con insuficiencia renal. No está recomendado en niños y adolescentes debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia Página 11 de 15

Embarazo y lactancia. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de etravirina en mujeres embarazadas. Se ha observado que etravirina pasa a la placenta en ratas gestantes, pero no se sabe si también ocurre en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la gestación, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. Sólo se utilizará durante la gestación si el posible beneficio justifica el riesgo potencial. No se conoce si etravirina se excreta por la leche materna. Teniendo en cuenta tanto la posibilidad de transmisión del VIH como el potencial de reacciones adversas para el lactante, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos si están recibiendo etravirina. Cada comprimido contiene 160 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento. 6.2.c. Interacciones Etravirina se metaboliza por las enzimas CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19, y a continuación los metabolitos sufren glucuronidación por la uridina difosfato glucuronosil transferasa (UDPGT). Etravirina es un inductor débil de la CYP3A4 y un inhibidor débil de las enzimas CYP2C9 y CYP2C19 y de la glucoproteína P. No se recomienda la coadministración de etravirina con los siguientes medicamentos: Tipranavir/ritonavir: se produce una disminución del 76% del AUC de etravirina que podría afectar significativamente a la respuesta a ésta. Efavirenz y nevirapina: disminuyen los niveles de etravirina y esta combinación no ha demostrado ser beneficiosa. Carbamazepina, fenobarbital y fenitoina: disminuyen significativamente los niveles de etravirina. Rifampicina: disminuyen los niveles de etravirina, además está contraindicada la combinación de rifampicina con IP potenciados y la etravirina se debe combinar con éstos. Hierba de San Juan: disminución de niveles de etravirina. En los siguientes casos, si no es factible otra alternativa, utilizar con precaución y/o ajustar dosis si es necesario: Fosamprenavir/ritonavir: aumenta el AUC de éste en un 60%, disminuir la dosis. Maraviroc: disminuir la dosis de éste a 150 mg/12 h. Dexametasona: disminuyen los niveles de etravirina, considerar otros corticoides en uso crónico. Rifabutina: disminuye el nivel de etravirina, monitorizar respuesta, y aumenta el nivel de rifabutina, monitorizar tolerancia. Diazepam: aumenta los niveles de éste, considerar otras alternativas. Ciclosporina, sirolimus y tacrolimus: disminución de niveles de éstos, utilizar con precaución. Claritromicina, itraconazol y ketoconazol: disminuyen los niveles de éstos y aumenta el nivel de etravirina, considerar otras alternativas. Voriconazol: aumentan los niveles de ambos, utilizar con precaución. Página 12 de 15

7.- AREA ECONÓMICA 7.1. Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental El coste tratamiento en PVC al mes de etravirina 200 mg/12 h supone 468 y al año, 5.616. Considerando los resultados del análisis combinado de los ensayos DUET para la variable de carga viral < 50 copias/ml, NNT= 4,8, conseguir una respuesta virológica adicional en un paciente previamente tratado con multirresistencias a las 48 semanas supone 25.160. En el caso de maraviroc, considerando los resultados del análisis combinado de los ensayos MOTIVATE para la variable de carga viral < 50 copias/ml, NNT= 3,5, conseguir una respuesta virológica adicional en un paciente previamente tratado con multirresistencias a las 48 semanas supone 32.614-65.229. En el caso de raltegravir, considerando los resultados del análisis combinado de los ensayos BENCHMRK para la variable de carga viral < 50 copias/ml, NNT= 3,4, conseguir una respuesta virológica adicional en un paciente previamente tratado con multirresistencias a las 48 semanas supone 27.326. Y en el caso de darunavir/r, según los resultados del análisis combinado de los ensayos POWER para la variable de carga viral < 50 copias/ml, NNT= 3, conseguir una respuesta virológica adicional en un paciente previamente tratado con multirresistencias a las 48 semanas supone 23.960. Para tipranavir (ensayos RESIST) y enfuvirtida (ensayos TORO) no disponemos de datos para análisis combinado de carga viral < 50 copias/ml a las 48 semanas. No disponemos de estudios comparativos de etravirina con las otras alternativas dentro de un mismo ensayo clínico, y las características de los pacientes en los estudios DUET, MOTIVATE, BENCHMRK y POWER podrían ser distintas y no ser válidas las comparaciones del coste incremental entre ellos, considerar que el porcentaje de pacientes con carga viral < 50 copias/ml para el grupo de placebo más TBO era de 40%, 17%, 33% y 10%, respectivamente. 7.2. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual No se ha efectuado solicitud de inclusión por parte de la unidad de enfermedades infeccionas, por lo que desconocemos el número de pacientes candidatos al tratamiento y no podemos estimar el coste anual. Desde enero del 2009 se han tratado 22 pacientes con etravirina en combinación con otros antirretrovirales para multirresistencias y ha supuesto un gasto a PVC de 102.898. Página 13 de 15

8.- AREA DE CONCLUSIONES 8.1. Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. La etravirina es un antirretroviral inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucléosidos (ITINN). Indicado, en combinación con un IP potenciado (a ser posible, darunavir/r) y con otros fármacos antirretrovirales, para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados y con cepas virales con resistencia a los ITINN y a los IP. La evaluación clínica de la etravirina se fundamenta en 2 estudios randomizados doble ciego controlados con placebo (DUET 1 y 2), ambos formando parte de un TBO, en pacientes adultos infectados por el VIH-1 pretratados y con resistencia genotípica a los ITINN ( 1) y a los IP ( 3). En la evaluación combinada de estos 2 estudios a las 48 semanas, se observaba una mayor respuesta virológica e inmunológica en los pacientes que recibían etravirina. También se observaba, una significativa menor proporción de pacientes con al menos 1 enfermedad definitoria de SIDA o muerte (6% vs 10%). De las 17 mutaciones asociadas con resistencia a etravirina, la presencia basal de V179D, V179F, V179T, Y181V o G190S está asociada con un mayor impacto en la respuesta virológica a etravirina. Según las guías de España y EEUU, la etravirina se situaría para los casos de fracaso virológico según los estudios de resistencia, recomendando realizar el cambio de forma precoz para evitar el acúmulo de resistencias que comprometería la eficacia de etravirina. Suele ser un fármaco bien tolerado, los efectos adversos más frecuentes son exantema, diarrea, náuseas y cefalea. El exantema ocurrió significativamente con mayor frecuencia en el grupo de etravirina que en el de placebo (19,2% vs 10,9%). Suele ser leve-moderado pero se han notificado raramente casos graves de síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, DRESS y NET, algunos mortales, suspender tratamiento inmediatamente ante posible sospecha. Controlar la posibilidad de osteonecrosis y el síndrome de reactivación inmunitaria. Se metaboliza a través del citocromo P450 y es un inductor-inhibidor débil de algunas isoenzimas. Valorar las posibles interacciones antes de iniciar el tratamiento. El coste por paciente/año es de 5.616. Es el antirretroviral indicado en multirresistencias con menor coste. Conseguir una respuesta virológica adicional supone 25.160. En la actualidad, hay 19 pacientes en tratamiento con etravirina. 8.2. Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital INCLUSIÓN EN LA GFT DE ETRAVIRINA (INTELENCE comp 100 mg) para el tratamiento de pacientes adultos con infección VIH-1 con las siguientes características: Página 14 de 15

Multitratados y con fracaso terapéutico que presenten 3 mutaciones de resistencia para IP y 1 para ITINN (efavirenz, nevirapina), sin compromiso de la actividad de etravirina (< 3 mutaciones a ITINN). Etravirina debe formar parte de una combinación con al menos 2 fármacos antirretrovirales activos, preferiblemente, 3 fármacos totalmente activos. En la combinación debe utilizarse junto a un IP potenciado, a ser posible con darunavir/r. El objetivo del tratamiento sería conseguir una carga viral indetectable (< 50 copias/ml). Se requiere para su dispensación receta médica e informe de uso hospitalario por paciente donde se especifiquen los criterios establecidos en el apartado de la inclusión. La inclusión del fármaco no va acompañada de la propuesta de retirada de otro fármaco, es otra opción terapéutica en el tratamiento de la infección por VIH. Servicios donde se aprueba el uso del medicamento: unidad de Enfermedades Infecciosas. 9.- BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha técnica de Intelence (Etravirina). Laboratorios Janssen-Cilag, 28-08-2009. 2. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Información del Producto. Intelence. DCI: Etravirine. EMEA/H/C/900, 2008. (07/2008). Disponible en URL: http://www.ema.europa.eu/humandocs/humans/epar/intelence/intelence.htm (consultado 5/4/10). 3. Ficha técnica de Celsentri (Maraviroc). Laboratorios Pfizer, 27-09-2007. 4. Ficha técnica de Isentress (Raltegravir). Laboratorios Merck Sharp & Dohme, 21-12-2007 5. Ficha técnica de Prezista (Darunavir). Laboratorios Janssen-Cilag Internacional, 07-03-2007. 6. Ficha técnica de Aptivus (Tipranavir). Laboratorios Boehringer Ingelheim Internacional, 02-11-2005. 7. Ficha técnica de Fuzeon (Enfuvirtida). Laboratorios Roche, 05-06-2003. 8. Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al; DUET-1 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:29-38. 9. Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al; DUET-2 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:39-48. 10. Katlama C, Haubrich R, Lalezari J, et al; DUET-1, DUET-2 study groups. Efficacy and safety of etravirine in treatment-experienced, HIV-1 patients: pooled 48 week analysis of two randomized, controlled trials. AIDS 2009; 23:2289-300. 11. Hull MW, Montaner JS. Etravirine in combination with darunavir/ritonavir and optimized background regimen results in suppression of HIV replication in treatment-experienced patients. Evaluation of Katlama C, Haubrich R, Lalezari J, et al. Efficacy and safety of etravirine in treatment-experienced HIV-1 patients: pooled 48-week analysis of two randomized, controlled trials. Expert Opin Pharmacother, 2010 Apr 3 (early Online). 12. Panel de expertos de GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA. Recomendaciones de Gesida/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Actualización de enero de 2010. Disponible en: http://www.gesida.seimc.org/. 13. Panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services (DHHS). December 1, 2009. Disponible en: http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf 14. Etravirina. Informe para el Comité de Actualización de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. Noviembre-2008. 15. Etravirina. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Son Llàtzer. Mallorca, Marzo- 2009. Página 15 de 15