RALTEGRAVIR En infección por VIH Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid Fecha 22/10/08

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1 RALTEGRAVIR En infección por VIH Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid Fecha 22/10/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Raltegravir Indicación clínica solicitada: Tratamiento de rescate de pacientes adultos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con multirresistencias a otros antirretrovirales. Autores / Revisores: Encarna Abad Lecha. Declaración conflicto de intereses de los autores: Declaran no tener. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN No se ha efectuado una solicitud de inclusión por parte de la unidad de Enfermedades Infecciosas. Se solicita la valoración a petición del servicio de Farmacia dado que en estos momentos hay 21 pacientes en tratamiento con raltegravir. 3.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Raltegravir Nombre comercial: Isentress Laboratorio: Merck Sharp & Dohme Grupo terapéutico. Denominación: Otros antivirales. Código ATC: J05AX Vía de administración: Vía oral. Tipo de dispensación: Uso Hospitalario Vía de registro: Centralizado Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste/ unidad a PVL con IVA Isentress comprimidos recubiertos 400 mg ,04 /comp 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción (1) Raltegravir es un inhibidor de la transferencia de las hebras de la integrasa que es activo frente al virus de la inmudeficiencia humana (VIH-1). Raltegravir inhibe la actividad catalítica de la integrasa, una enzima codificada por el VIH y necesaria para la replicación viral. La inhibición de la integrasa evita la inserción covalente o integración del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped. Los genomas del VIH que no se integran no pueden dirigir la producción de nuevas partículas virales infecciosas, por lo que inhibir la integración evita la propagación de la infección viral. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación (2,3) : AEMyPS y EMEA (2) : Raltegravir está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmudeficiencia humana (VIH-1) en pacientes adultos tratados Página 1 de 14

2 previamente y que presentan signos de replicación del VIH-1 a pesar de estar recibiendo tratamiento antirretroviral. Fecha de aprobación: FDA (3) : Raltegravir está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de pacientes adultos tratados previamente infectados con cepas de VIH-1 resistentes a múltiples tratamientos antirretrovirales. Fecha de aprobación: Posología y forma de administración (1) La posología recomendada en adultos es de 400 mg administrados dos veces al día con o sin alimentos. El efecto de los alimentos sobre la absorción de raltegravir es impreciso. No es aconsejable masticar, machacar o partir los comprimidos. Características de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. 4.4 Farmacocinética (1) Absorción: Se absorbe rápidamente con un tmáx de aproximadamente 3 horas. Con la posología de dos veces al día, el estado de equilibrio farmacocinético se alcanza rápidamente, aproximadamente en los 2 días siguientes a la administración. Puede administrarse con o sin alimentos, aunque el efecto de los alimentos sobre el fármaco es todavía impreciso, parece aumentar la variabilidad farmacocinética respecto al ayuno. Distribución: Aproximadamente el 83% de raltegravir se une a las proteínas plasmáticas. Atraviesa fácilmente la placenta, pero no penetra en el cerebro en una magnitud apreciable. Metabolismo y excreción: La semivida terminal aparente de raltegravir es aproximadamente de 9 h. El 51% de la dosis se excreta por las heces y el 32% por la orina. La principal vía de aclaramiento de raltegravir es la glucuronidación, mediada por la UGT1A1. Raltegravir no es substrato de las enzimas del citocromo P450. En el polimorfismo de la UGT1A1 que cursa con actividad reducida, no es necesario ajustar la dosis. Farmacocinética en insuficiencia renal o hepática y en ancianos: ver apartado Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación en infección VIH (4,5,6,7) Características comparadas con otros medicamentos similares Principio Activo Raltegravir Maraviroc Darunavir Tipranavir Enfuvirtida Presentación Posología Indicaciones Isentress comp 400 mg Celsentri comp 150 y 300 mg 400 mg/12 h mg/12 h Infección por VIH en pretratados con multirresistencias Infección por VIH en pretratados con tropismo (+) CCR5 Prezista comp 300 mg 600 mg/12 h + ritonavir 100 mg/12 h Infección por VIH en pretratados con multirresistencias Aptivus cáps 250 mg 500 mg/12 h + ritonavir 200 mg/12 h Infección por VIH en pretratados con multirresistencias Fuzeon vial 90 mg 90 mg/12 h Infección por VIH en pretratados con multirresistencias Vía de administración Oral Oral Oral Oral Subcutáneo Coste tratamiento (PVC)/mes 842,4 832, ,02 686,4 + 46,73 (ritonavir) = 733,1 733,2 + 93,46 (ritonavir) = 826, ,4 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Página 2 de 14

3 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMEA (2) y del informe CEDER de la FDA (3). En ellos se describen un ensayo IIa, un ensayo IIb (8) y dos ensayos en fase III (9-10), estos 3 últimos se describen en el siguiente apartado Resultados de los ensayos clínicos (8-10) El estudio 005 (8) valora eficacia y seguridad de raltegravir a distintas dosis (200, 400 y 600 mg/12 h) comparando frente a placebo, ambos formando parte de un tratamiento antirretroviral basal optimizado (TBO), en pacientes adultos tratados previamente con antirretrovirales y con resistencia documentada a al menos un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos (AN), a uno no nucleosídico (NN) y a un inhibidor de las proteasas (IP). La variable principal es la variación de la carga viral a las 24 semanas respecto al valor basal. Tabla 1.1. Ensayo 005 (8) Referencia: Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: Fase IIb, randomizado, doble ciego, multicéntrico, de titulación de dosis, duración: 24 semanas. - Nº de pacientes: 179 de los que 178 recibieron al menos una dosis de medicamento, randomización 1:1:1:1, estratificación para uso de atazanavir, enfuvirtida y grado de resistencia a IP. -Criterios de inclusión: 18 años, carga viral ARN HIV-1 >5.000, recuento de CD4 >50 células/ml, tto antirretroviral estable >3 meses y resistencia genotípica o fenotípica documentada a al menos 1 AN, 1 NN y 1 IP. -Criterios de exclusión: embarazo, historia de uso de otro inhibidor de la integrasa experimental, abuso de sustancias, hepatitis B o C. -Tipo de análisis: por intención de tratar modificado (todos los pacientes randomizados que reciben al menos 1 dosis). Resultados Variable evaluada en el estudio Variable principal: Variación media de carga viral a las 24 semanas respecto valor basal (log 10 ) Variables secundarias: R2 N=43 R4 N=45 R6 N=45 Placebo N=45 Diferencia absoluta -1,80-1,87-1,84-0,35 R2: -1,45 (-1,84 a -1,06) R4: -1,52 (-1,90 a -1,14) R6: -1,49 (-1,85 a -1,13) p NNT p<0, Porcentaje de pacientes con carga viral < ,8% 71,1% 71,1% 15,6% R2: 54% (35-69) R4: 56% (37-70) R6: 56% (37-70) p<0,0001 1,8 (1,4-2,7) Porcentaje de pacientes con carga viral < 50 65,1% 55,6% 66,7% 13,3% R2: 52% (33-67) R4: 42% (23-58) R6: 53% (35-68) p<0,0001 2,4 (1,7-4,3) Variación media de 62,9 112,8 94,1 5,4 R2: 58 (20-95) recuento de CD4 a las R4: 107 (68-147) 24 semanas respecto R6: 89 (52-126) valor basal (células/ml) R2: Raltegravir 200 mg/12 h, R4: Raltegravir 400 mg/12 h, R6: Raltegravir 600 mg/12 h. p<0, Dado que los datos farmacocinéticos preliminares sugerían que la coadministración de raltegravir con atazanavir podía incrementar las concentraciones plasmáticas de raltegravir, se randomizaron los pacientes a dos subgrupos en función de si tomaban o no atazanavir. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos subgrupos y se efectúo el análisis combinando los dos subrupos. Sin embargo, se observaban ventajas numéricas para las proporciones con <400 y <50 de carga viral a las 24 Página 3 de 14

4 semanas cuando se administraba raltegravir con atazanavir y cuando se administraba 600 mg frente a 400 mg/12 h. El uso de enfuvirtida formando parte del TBO mejoraba la eficacia, sin embargo, todas las dosis de raltegravir obtenían mejores efectos antirretrovirales que con placebo, tuvieran o no enfuvirtida. No se seleccionó tipranavir o darunavir formando parte del TBO en ningún paciente. Los dos ensayos pivotales fase III presentan diseños similares, multicéntricos, randomizados, triple ciego, para evaluar eficacia y seguridad de raltegravir 400 mg/12 h frente a placebo formando parte de un TBO durante 48 semanas. El estudio P018 (BENCHMRK-1) (9) se realizó en Europa, Asia/Pacífico y Perú, y el estudio P019 (BENCHMRK-2) (10) en Norte y Suramérica. Los resultados preliminares a las 16 semanas se publicaron como comunicaciones a congreso y los resultados a las 48 semanas se han publicado combinando los dos estudios (11-12). Tabla 1.2. Ensayo P018 (9) : BENCHMRK-1 Referencia: Cooper D, Gatell J, Rockstroh J, et al. Results of BENCHMRK-1, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus [abstract]. 14 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, CA. Abstract 105aLB. Fase III, randomizado, triple ciego, multicéntrico, duración: 16 semanas. - Nº de pacientes: 350, randomización 2:1. -Criterios de inclusión: 16 años, carga viral ARN HIV-1 >5.000 en tratamiento con antirretrovirales, resistencia documentada a las 3 familias terapéuticas (AN, NN y IP) de antirretrovirales. Resultados Variable evaluada en el estudio Variable principal: Porcentaje de pacientes con carga viral < 400 Porcentaje de pacientes con carga viral < 50 Variables secundarias: Variación media de recuento de CD4 a las 16 semanas respecto valor basal (células/ml) Raltegravir 400 mg/12 h N=232 77% (71-83) 61% (55-68) Placebo N=118 41% (32-50) 33% (25-42) Diferencia absoluta 37% (26-47) 28% (17-38) p p<0,001 p<0,001 NNT 2,7 (2,1-3,8) 3,6 (2,6-5,9) 83 (71-95) 31 (18-45) 51 (33-70) p<0, Página 4 de 14

5 Tabla 1.3. Ensayo P019 (10) : BENCHMRK-2 Referencia: Steigbigel R, Kumar P, Eron J, et al. Results of BENCHMRK-2, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus [abstract]. 14 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, CA. Abstract 105bLB. Fase III, randomizado, triple ciego, multicéntrico, duración: 16 semanas. - Nº de pacientes: 349, randomización 2:1. -Criterios de inclusión: 16 años, carga viral ARN HIV-1 >5.000 en tratamiento con antirretrovirales, resistencia documentada a las 3 familias terapéuticas (AN, NN y IP) de antirretrovirales. Resultados Variable evaluada en el estudio Variable principal: Porcentaje de pacientes con carga viral < 400 Porcentaje de pacientes con carga viral < 50 Variables secundarias: Variación media de recuento de CD4 a las 16 semanas respecto valor basal (células/ml) Raltegravir 400 mg/12 h N=230 77% (71-83) 62% (55-68) Placebo N=119 41% (34-52) 36% (28-45) Diferencia absoluta 34% (24-45) 26% (15-36) p p<0,001 p<0,001 NNT 2,9 (2,2-4,2) 3,8 (2,8-6,7) 86 (72-99) 40 (26-53) 46 (27-65) p<0, Tabla 1.4. Estudios BENCHMRK-1 y 2 combinados (11-12) Referencia: Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359: Fase III, randomizado, triple ciego, multicéntrico, duración: 48 semanas. - Nº de pacientes: 350, randomización 2:1, estratificación para el uso de enfuvirtida y el grado de resistencia a IP (1 vs >1). -Criterios de inclusión: 16 años, carga viral ARN HIV-1 >5.000 en tratamiento con antirretrovirales, resistencia documentada a las 3 familias terapéuticas (AN, NN y IP) de antirretrovirales. -Criterios de exclusión: insuficiencia renal, hepatitis crónica aguda o descompensada, abuso de sustancias no controlado, embarazo, pacientes con cáncer activo que requieran quimioterapia o que puedan interferir con los resultados del estudio. Estudio de superioridad considerando un 10% de pérdidas, un poder estadístico del 90% y una respuesta de 70% para raltegravir y 50% para placebo. Se indican los resultados considerando que las pérdidas de pacientes que suspenden prematuramente el tto se consideran como fracasos. Resultados Variable evaluada en el estudio Variable principal: Porcentaje de pacientes con carga viral < 400 Porcentaje de pacientes con carga viral < 50 Variables secundarias: Variación media de recuento de CD4 a las 48 semanas respecto valor basal (células/ml) Raltegravir 400 mg/12 h N=232 72,3% 62,1% Placebo N=118 37,1% 32,9% Diferencia absoluta 35,2% 29,2% p p<0,001 p<0,001 NNT 109 (98-121) 45 (32-57) --- p<0, ,8 3,4 A diferencia del ensayo IIb, en los BENCHMRK, los pacientes podían recibir darunavir y tipranavir, además de enfuvirtida formando parte del TBO. Al inicio de los estudios, el 91,8% de los pacientes tenía historia de SIDA, el 16,2% presentaba hepatitis B o C crónicas y el 20% tenía historia de cáncer o alguna condición premaligna. Página 5 de 14

6 En el análisis por subgrupos y considerando que sólo los pacientes que discontinuaban el estudio por falta de eficacia eran fracasos, se observaba mayor respuesta virológica e inmunológica en los que recibían raltegravir que en los de placebo en la mayoría de subgrupos, incluyendo los pacientes que en el momento basal presentaban unos niveles de ARN-HIV > y recuentos de CD4 < 50/mm 3 (ver figura 1 y 2). En los pacientes que presentaban una tasa de sensibilidad genotípica (nº de antirretrovirales del TBO en los que el VIH era completamente susceptible) de 0, el 45% de los que recibían raltegravir frente al 3% de los de placebo, alcanzaban unos niveles de ARN-VIH < 50, y un incremento en el recuento de CD4 de 81 y 11/mm 3, respectivamente. Y sólo en el caso de que la tasa fuera 3, no se observaba la significación estadística. No obstante, la monoterapia funcional con raltegravir se debe evitar siempre que sea posible, dado que las mayores respuestas se obtenían entre los pacientes que presentaban un TBO con una tasa genotípica o fenotípica > 0, así como, presentaban también un menor riesgo de fracaso virológico y de desarrollo de resistencias. Página 6 de 14

7 Entre los pacientes que recibían por primera vez enfuvirtida y darunavir, se obtenía una respuesta virológica del 89% en el grupo de raltegravir frente al 68% del de placebo, y con unos incrementos de 129 y 81 CD4/mm 3, respectivamente. Si sólo era uno de ellos, se obtenía unos niveles de ARN-VIH < 50 en el 69% y 80% de los que recibían raltegravir comparado con el 47% y 57% de los de placebo, respectivamente para darunavir o enfuvirtida. La mayor respuesta virológica del grupo del placebo de los ensayos BENCHMRK respecto al IIb (33% vs 13%) podría reflejar el que se permitiera utilizar medicamentos en investigación o de recién comercialización como son el darunavir y tipranavir. Es de destacar el alto porcentaje de respuesta virológica (89%) entre pacientes multitratados, similar a la respuesta de pacientes no tratados previamente. En voluntarios sanos, se había observado que la coadministración de raltegravir con tipranavir reducía la Cmín de raltegravir un 55%. En los ensayos BENCHMRK, el uso de tipranavir para VIH sensible, no parecía que afectara negativamente el efecto del raltegravir. En cambio, no se observaba una significación estadística si el VIH era resistente a tipranavir, lo que posiblemente refleje una falta de un IP activo en el TBO. Página 7 de 14

8 Un total de 105 de los 462 pacientes (23%) que recibieron raltegravir tenían fracaso virológico a la semana 48. Se dispuso del genotipado de la integrasa en 94 de estos pacientes (90%) y en 64 de los 94 (68%) se observaba evidencia genotípica de resistencia viral a raltegravir. De estos 64, 48 (75%) tenían 2 ó más mutaciones. La resistencia, generalmente, se asociaba a mutaciones en Y143, Q148 ó N155, usualmente en combinación con al menos otra mutación. El riesgo de mutaciones aumentaba en pacientes que presentaban al inicio una mayor carga viral o en los que presentaban una tasa de sensibilidad genotípica o fenotípica de 0. La prevalencia de mutaciones de resistencia era de 33% en los que tenían 2 ó más antirretrovirales activos frente a 78% en los que no tenían ninguno. Lo que reafirma que el raltegravir se utilice en combinación con al menos otro antirretroviral activo para minimizar el desarrollo de resistencias y el riesgo de fracaso virológico. Raltegravir se ha comparado con efavirenz en el tratamiento de 198 pacientes no tratados previamente con niveles de ARN-VIH o recuentos de CD4 100/mm 3 en un estudio randomizado doble ciego (13-14). Los pacientes recibían 100, 200, 400 ó 600 mg de raltegravir cada 12 horas ó efavirenz 600 mg/24 horas, ambos combinados con tenofovir 300 mg/24 h y lamivudina 300 mg/24 h. A la semana 2, 4 y 8, más pacientes en los grupos de raltegravir que en el de efavirenz alcanzaban ARN-VIH < 50. Pero a la semana 24 y 48, una proporción similar de pacientes alcanzaban cargas virales < 400 y 50. El fracaso virológico antes de la semana 48 ocurría en el 3% de los pacientes con raltegravir y en el 3% de los de efavirenz. Raltegravir se asociaba con un menor número de reacciones adversas que efavirenz (46,3% con raltegravir 400 mg/12 horas frente a 71,1% con efavirenz). Semana 24 < 50 < 400 Semana 48 < 50 < 400 Raltegravir 100 mg/12 h 87% 95% 85% 97% Raltegravir 200 mg/12 h 85% 85% 83% 85% Raltegravir 400 mg/12 h 93% 98% 88% 98% Raltegravir 600 mg/12 h 95% 95% 88% 90% Efavirenz 600 mg/24 h 92% 95% 87% 87% Página 8 de 14

9 5.3 Evaluación de fuentes secundarias (-) 1.- Panel de expertos de GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA. Recomendaciones de Gesida/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Actualización de enero de 2008 (15) : Recomendaciones en pacientes pretratados con fracaso virológico al menos a dos líneas de antirretrovirales: El objetivo del tratamiento de rescate es conseguir de nuevo la indetectabilidad (< 50 ) de la carga viral (evidencia nivel C). Se debe realizar un nuevo estudio genotípico de resistencias y valorar todas las mutaciones de resistencia seleccionadas en los diferentes fracasos (evidencia nivel C). Se recomienda utilizar tres fármacos antirretrovirales totalmente activos incluyendo fármacos de las nuevas familias farmacológicas (evidencia nivel A). 2.- Panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services (DHHS). Actualización de enero de 2008 (16) : Se recomienda la utilización de raltegravir como tratamiento de rescate en pacientes multitratados con pocas opciones de tratamiento, en combinación con otros 2 ó 3 fármacos activos frente al VIH (etravirina, enfuvirtida, inhibidores de CCR5). No se recomienda en pacientes no tratados con antirretrovirales previamente. Se dispone de 4 informes de evaluación según metodología Genesis (17-20), en los que lo aprueban para el tratamiento de rescate de pacientes multitratados en los que se evidencia sensibilidad genotípica y no se dispone de otras opciones. 6.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD (1-3) 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (1-3) La evaluación de la seguridad de raltegravir en pacientes tratados previamente se basa en los datos de seguridad agrupados de tres estudios clínicos aleatorizados. Estos estudios utilizaban la dosis recomendada de 400 mg dos veces al días en combinación con un TBO en 507 pacientes, en comparación con los obtenidos en 282 paciente que recibieron placebo en combinación con un TBO. Durante el tratamiento a doble ciego, el período total de seguimiento fue de 332,2 pacientes-año en el grupo de raltegravir y de 150,2 pacientes-año en el grupo placebo. En los pacientes del grupo de raltegravir más TBO y del grupo de placebo más TBO, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (>10% de los pacientes en cada grupo) de cualquier grado de intensidad e independientemente de la casualidad fueron las siguientes: diarrea en el 16,6% y 19,5%, náuseas en el 9,7% y el 11,7%, pirexia en el 4,9% y 10,3% de los pacientes, respectivamente. En el análisis agrupado, las tasas de suspensiones del tratamiento por reacciones adversas fueron del 2,0% en los pacientes que recibieron raltegravir y del 1,4% en los pacientes que recibieron placebo. La reacciones adversas clínicas consideradas causalmente relacionadas con cualquiera de los medicamentos del régimen de combinación, que ocurrieron en un porcentaje numéricamente superior entre los pacientes tratados previamente que recibieron raltegravir más TBO que entre los pacientes que recibieron placebo más TBO con una incidencia 1% se muestran a continuación. Página 9 de 14

10 Frecuentes: 1/100, <1/10. Poco frecuentes: 1/1.000, <1/100. Y las reacciones adversas graves y/o intensas, clínicamente importantes, que ocurrieron en pacientes que recibieron raltegravir más TBO: Se han notificado casos de cáncer en los pacientes tratados previamente que recibieron raltegravir más TBO; varios casos fueron recurrentes. Los tipos y tasas de cáncer fueron los esperados en una población con inmunodeficiencia intensa (la mayoría tenía un recuento de linfocitos CD4 < 50 células/mm 3 y a la mayoría se le había diagnóstico antes SIDA). Los cánceres fueron sarcoma de Kaposi, linfoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma hepatocelular y cáncer anal. La mayoría de los pacientes tenían otros factores de riesgo de cáncer, como consumo de tabaco, infección por el virus del papiloma humano e infección activa por el virus de la hepatitis B. Página 10 de 14

11 En el análisis combinado de los ensayos BENCHRMK, se obtuvo 16 de 462 pacientes con raltegravir (3,5%) y 4 de 237 pacientes con placebo (1,7%) de nuevos diagnósticos, recurrencias o progresión de cánceres. Con el ajuste por personas-año del periodo de seguimiento, el riesgo relativo de cáncer en el grupo de raltegravir comparado con el de placebo fue de 1,54 (IC95%: 0,50-6,34). Considerando los 3 estudios de pacientes multitratados, el riesgo relativo de cáncer asociado con raltegravir comparado con placebo era 1,2 (IC95%: 0,4-4,1) con una relación de 2,2 cánceres por 100 pacientes-año en el grupo de raltegravir frente a 1,8 por 100 pacientes-año en el grupo con placebo Precauciones de empleo (1) 6.2.a. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 6.2.b. Precauciones generales y en poblaciones específicas de pacientes Se ha observado una mayor frecuencia de hepatotoxicidad en pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis crónica. Controlar la función hepática y considerar la suspensión del tratamiento si empeoramiento. Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección por VIH avanzada y/o exposición a largo plazo a tratamiento antirretroviral de combinación. Se debe advertir a los pacientes si desarrollan dolor o rigidez articular, o dificultad al movimiento. En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de la instauración del TARGA, puede producirse un síndrome de reactivación inmunitaria con reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales (ej.: retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias, neumonía por Pneumocystis jiroveci). Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. Utilizar con precaución en pacientes con previos antecedentes o tengan cualquier otro factor desencadenante (incluyendo otros medicamentos con estos mismos efectos adversos). En los estudios clínicos se ha observado un índice de cáncer ligeramente superior en el grupo tratado con raltegravir. Actualmente no hay datos para excluir o confirmar esta relación. Contiene lactosa, no administrar en pacientes con intolerancia. Insuficiencia renal: No se detectaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre los pacientes que presentaban insuficiencia renal grave y los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis. No administrar raltegravir antes de una sesión de diálisis porque se desconoce la magnitud con la que se puede dializar. Insuficiencia hepática: No se detectaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre los pacientes que presentaban insuficiencia hepática moderada y los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de raltegravir. Niños: No se ha establecido la farmacocinética, seguridad y eficacia de raltegravir en pacientes menores de 16 años. Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en función de la edad del paciente. Embarazo y lactancia: Categoría C de la FDA. No existen datos suficientes sobre el uso de raltegravir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No usar durante el embarazo. Se desconoce si raltegravir se excreta por la leche materna humana, sí que se excreta por la leche en ratas. No se recomienda la lactancia materna mientras se esté tomando raltegravir, además, no se recomienda que las madres infectadas por el VIH den de mamar a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión posnatal de VIH. 6.2.c. Interacciones No es sustrato, inductor o inhibidor de las enzimas del citocromo P450, por lo que, es improbable las interacciones a este nivel. Tampoco es un inhibidor de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) y no inhibe el transporte mediado por la glucoproteína P. Página 11 de 14

12 Raltegravir se metaboliza principalmente por la UGT1A1, por lo que se debe tener precaución cuando se coadministra con potentes inductores de esta enzima, como la rifampicina. Ésta reduce las concentraciones de raltegravir, se deconoce el impacto sobre la eficacia. Si la coadministración es inevitable, considerar duplicar la dosis de raltegravir. Se desconoce el efecto de otros inductores potentes como fenitoína y fenobarbital. Otros inductores menos potentes de la UGT1A1 (efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoides, hipérico, pioglitazona) pueden utilizarse y sin modificar dosis de raltegravir. La administración concomitante con inhibidores potentes de la UGT1A1, como atazanavir, puede incrementar las concentraciones plasmáticas de raltegravir. Tenofovir también puede aumentar los niveles de raltegravir, aunque se desconoce el mecanismo. En los ensayos clínicos, un gran número de pacientes utilizaron atazanavir y/o tenofovir, el perfil de seguridad observado en estos pacientes fue similar al perfil de seguridad de los que no utilizaron estos medicamentos, no es necesario ajustar la dosis. La coadministración con omeprazol aumenta las concentraciones plasmáticas de raltegravir. Evitar la combinación con inhibidores de la bomba de protones y antagonistas H2, siempre que sea posible. 7.- AREA ECONÓMICA 7.1. Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental No se puede comparar el coste con otras alternativas al tratarse del primer fármaco comercializado del grupo de las integrasas y que en el caso de multirresistentes hay que combinar las distintas alternativas de rescate según los resultados de sensibilidad genotípica. El coste tratamiento en PVC al mes supone 842,4 y al año, ,8. Considerando los resultados del análisis combinado de los ensayos BENCHMRK para la variable de carga viral < 50, NNT= 3,4, conseguir una respuesta virológica adicional en un paciente previamente tratado con multirresistencias a las 48 semanas supone , Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual No se ha efectuado solicitud de inclusión por parte de la unidad de enfermedades infeccionas, por lo que desconocemos el número de pacientes candidatos al tratamiento y no podemos estimar el coste anual. Desde febrero del 2008, se han tratado 21 pacientes con raltegravir en combinación con otros antirretrovirales para multirresistencias y ha supuesto un gasto a PVC de ,9. Parte de las dosis se obtuvieron por acceso expandido de ensayo clínico de forma gratuita, con lo que el gasto en el caso de continuar estos pacientes en tratamiento sería superior. 8.- AREA DE CONCLUSIONES 8.1. Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. El raltegravir es un antirretroviral inhibidor de la integrasa indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de pacientes adultos tratados previamente infectados con cepas de VIH resistentes a múltiples antirretrovirales. La evaluación clínica del raltegravir se fundamenta en 3 estudios randomizados doble ciego controlados con placebo, ambos formando parte de un tratamiento antirretroviral basal optimizado, en pacientes adultos con resistencia documentada a las tres clases de antirretrovirales (AN, NN e IP). En los 3, se observaba una mayor respuesta virológica e inmunológica en los pacientes que recibían raltegravir. En el análisis por subgrupos se observaba significación estadística en prácticamente todos, incluso en los Página 12 de 14

13 peores escenarios como cargas virales > , 50 células CD4/ml o no disponer de ningún antirretroviral al que el VIH sea completamente susceptible (tasa de sensibilidad genotípica= 0). Combinado con enfuvirtida y darunavir/r, se alcanzaba carga viral < 50 en el 89% de los pacientes, valor similar al alcanzado en pacientes no tratados previamente. No se obtenía significación estadística en el caso de que hubiera 3 antirretrovirales a los que el VIH fuera sensible. En el 23% de los pacientes que recibían raltegravir se observaba fracaso virológico a las 48 semanas y en el 68% de los casos se evidenciaba resistencia viral (fundamentalmente mutaciones en Y143, Q148 ó N155). La prevalencia de mutaciones de resistencia llegaba a un 78% en los pacientes que no disponían de antirretrovirales activos, por lo que se recomienda que siempre se utilice combinado con otros fármacos activos para minimizar el desarrollo de resistencias y el riesgo de fracaso virológico. No se han observado diferencias a las 24 y 48 semanas en la respuesta virológica ni en el porcentaje de fracasos virológicos en pacientes no tratados previamente con el uso de raltegravir comparado frente a efavirenz, ambos combinados con tenofovir y lamivudina. Según las guías de España y EEUU, el raltegravir se situaría para los casos de fracaso virológico en pacientes pretratados con el estudio genotípico de resistencias que evidencie sensibilidad a éste y con pocas opciones de tratamiento, combinado con otros 2 ó 3 fármacos activos frente al VIH, con el objetivo de conseguir una carga viral < 50. No se recomienda en pacientes no tratados previamente. Suele ser un fármaco bien tolerado, los efectos adversos más frecuentes son mareos, vértigo, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, prurito, hiperhidrosis, artralgia, cansancio y astenia. Especial precaución con el síndrome de reactivación inmunitaria, en pacientes con disfunción hepática o en tratamiento con fármacos que se asocien a miopatía o rabdomiólisis o pacientes con estos antecedentes. En los estudios clínicos se ha observado un índice de cáncer ligeramente superior en el grupo tratado con raltegravir, no se dispone de datos para excluir o confirmar esta relación. Tiene poco potencial de interacciones, no es sustrato, inductor o inhibidor de las enzimas del citocromo P450. Precaución cuando se coadministra con inductores potentes de la UGT1A1 (reducen los niveles de raltegravir): rifampicina (considerar duplicar dosis de raltegravir), fenitoína y fenobarbital; y evitar, siempre que sea posible, la combinación con inhibidores de la bomba de protones y antagonistas H2 (aumento de las concentraciones de raltegravir). El coste por paciente/48 semanas es de ,8. Conseguir una respuesta virológica adicional supone ,9. En la actualidad, hay 21 pacientes en tratamiento con raltegravir. RECOMENDACIONES FINALES INCLUSIÓN EN LA GFT DE RALTEGRAVIR (ISENTRESS comp 400 mg) para el tratamiento de pacientes adultos tratados previamente, infectados con cepas de VIH con evidencia genotípica de resistencia a múltiples antirretrovirales y con pocas opciones de tratamiento, y que tengan signos evidentes de replicación activa del VIH-1, en combinación con al menos 2 fármacos antirretrovirales activos. Se requiere para su dispensación receta médica e informe de uso hospitalario por paciente donde se especifiquen los criterios establecidos en el apartado de la inclusión. La inclusión del fármaco no va acompañada de la propuesta de retirada de otro fármaco, es otra opción terapéutica en el tratamiento de la infección por VIH. Indicaciones o servicios donde se aprueba el uso del medicamento: unidad de Enfermedades Infecciosas. Página 13 de 14

14 9.- BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha técnica de Isentress (Raltegravir). Laboratorios Merck Sharp & Dohme, Informe EPAR Informe CEDER. e=isentress 4. Ficha técnica de Celsentri (Maraviroc). Laboratorios Pfizer, Ficha técnica de Prezista (Darunavir). Laboratorios Janssen-Cilag Internacional, Ficha técnica de Aptivus (Tipranavir). Laboratorios Boehringer Ingelheim Internacional, Ficha técnica de Fuzeon (Enfuvirtida). Laboratorios Roche, Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: Cooper D, Gatell J, Rockstroh J, et al. Results of BENCHMRK-1, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus [abstract]. 14 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, CA. Abstract 105aLB. Acceso 24/09/ Steigbigel R, Kumar P, Eron J, et al. Results of BENCHMRK-2, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus [abstract]. 14 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, CA. Abstract 105bLB. Acceso 24/09/ Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359: Cooper DA, Steigbigel RT, Gatell JM, et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359: Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Rapid and durable antiretroviral effecto of the HUV-1 integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatment-naïve patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled study. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46: Cada DJ, Levien T, Baker DE. Raltegravir potassium. Hospital Pharmacy 2008; 43: Panel de expertos de GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA. Recomendaciones de Gesida/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Actualización de enero de Disponible en: Panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services (DHHS). January 29, 2008; Disponible en: Raltegravir. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla, Raltegravir. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Universitario Virgen de la Arriaca. Murcia, Raltegravir. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante, Raltegravir. Informe para el Comité de Actualización de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía Página 14 de 14