COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS

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1 COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS 1. SOLICITUD DEL FÁRMACO Principio activo solicitado: fosamprenavir. Forma farmacéutica solicitada: comprimidos de 700 mg. Indicación para la que se solicita: Fosamprenavir en combinación con ritonavir a dosis bajas, está indicado para el tratamiento en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Servicio: Infecciosas II. Facultativo: Dr.Telenti. Justificación de la solicitud: Mejorar el cumplimiento, coste similar del tratamiento, mejor perfil de seguridad. Fecha de elaboración del informe: 01/10/ INDICACIONES AUTORIZADAS Fosamprenavir en combinación con ritonavir a dosis bajas, está indicado para el tratamiento de adultos infectados por el VIH-1, en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Agencia Española del medicamento (AEM): fecha de aprobación 22 Julio de Agencia Europea del Medicamento (EMEA): fecha de aprobación 12 de Julio de FDA Indicación: Tratamiento, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, de la infección por el VIH en adultos. Fecha de aprobación: 20 de Octubre de ACCIÓN FARMACOLÓGICA Fosamprenavir es un profármaco de amprenavir, un inhibidor de la proteasa del VIH-1. Se trata de un derivado fosfatado de amprenavir que se transforma rápidamente en éste al ser hidrolizado por fosfatasas séricas o celulares. Una vez liberado, el metabolito activo se une al centro activo de la proteasa bloqueando el procesamiento de los precursores virales poliproteínicos gag y gag-pol, de esta manera las partículas virales formadas son inmaduras y por tanto no infectivas. 1

2 4. POSOLOGÍA Dosis habitual Dosis Insuficiencia Renal 700 mg dos veces al No hay datos suficientes, día con 100 mg de pero probablemente no ritonavir dos veces al necesite ajuste de dosis. día (es necesaria la administración conjunta de ritonavir) Dosis Insuficiencia Hepática Moderada: utilizar con precaución Grave: Contraindicado Dosis pediátrica No hay datos suficientes En Europa fosamprenavir debe administrarse junto con ritonavir (como potenciador), la dosificación aprobada en Estados Unidos, no requiere la administración conjunta. Tratamiento estándar actual y modificación del mismo con el nuevo medicamento Fármaco Amprenavir Fosamprenavir Presentación Cápsulas 150 mg Comprimidos 700 mg 600 mg (4 cápsulas) cada 12 h Posología en combinacion con ritonavir 100 mg cada 12 h 12 h. Características diferenciales 700 mg (1 comprimido) cada 12 h en combinación con ritonavir 100 mg cada Menor número de comprimidos al día 6. EFICACIA CLÍNICA Ensayos clínicos en pacientes no tratados anteriormente con antirretrovirales I) Estudio APV30001: Estudio abierto aleatorizado que compara el tratamiento con fosamprenavir (1400 mg dos veces al día) versus nelfinavir (1250 mg dos veces al día) en 249 pacientes que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral. Ambos grupos recibieron a su vez tratamiento con abacavir (300 mg dos veces al día) y lamivudina (150 mg dos veces al día). Al comienzo del estudio la mediana en el recuento de linfocitos CD4 fue de 212 cels/mm 3 y respecto ala carga viral fue de 4.83log 10 copias/ml. HIV RNA <400 copias/ ml > 50 copiasl/ ml Resultados a la semana 48 Fosamprenavir 1400 mg b.i.d (N=166) Nelfinavir 1250 mg b.i.d. (N=83) 66% 57% 52% 42% Fracaso virológico 1 19% 32% Discontinuidad del estudio 4% 2% por efectos adversos Discontinuidad del estudio 10% por otros motivos 2 1.Pacientes que no consiguieron carga viral< 400 cop/ml o que tras conseguirla volvieron de nuevo a niveles >400 com/ml. 2

3 2.Incluye retirada del consentimiento, pérdidas en el seguimiento, violación del protocolo y otras. La mediana del incremento en el recuento de linfocitos CD4 a las 48 semanas de tratamiento con respecto al estadío basal fue de 201 cels/mm 3 en el brazo en tratamiento con fosamprenavir y de de 216 cels/mm 3 en el brazo en tratamiento con nelfinavir. II) Estudio APV30002: Estudio abierto y aleatorizado que compara el tratamiento con fosamprenavir (1400 mg una vez al día) más ritonavir (200 mg una vez al día) versus nelfinavir (1250 mg dos veces al día) en 649 pacientes que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral. Ambos grupos recibieron a su vez tratamiento con abacavir (300 mg dos veces al día) y lamivudina (150 mg dos veces al día). Al comienzo del estudio la mediana en el recuento de linfocitos CD4 fue de 170 cels/mm3 y respecto ala carga viral fue de 4.8log 10 copias/ml. Resultados a la semana 48 HIV RNA <400 copias/ ml > 50 copiasl/ ml Fosamprenavir 1400 mg q.d./ Ritonavir 200 mg q.d. (N=322) 69% 58% 68% 55% Fracaso virológico % Discontinuidad del estudio 9% 6% por efectos adversos Discontinuidad del estudio por otros motivos 2 15% 10% Nelfinavir 1250 mg b.i.d. (N=327) 1.Pacientes que no consiguieron carga viral< 400 cop/ml o que tras conseguirla volvieron de nuevo a niveles >400 cop/ml. 2.Incluye retirada del consentimiento, pérdidas en el seguimiento, violación del protocolo y otras. La mediana del incremento en el recuento de linfocitos CD4 a las 48 semanas de tratamiento con respecto al estadío basal fue de 203 cels/mm3 en el brazo en tratamiento con fosamprenavir y de de 207 cels/mm3 en el brazo en tratamiento con nelfinavir. Ensayos clínicos en pacientes tratados anteriormente con antirretrovirales I) Estudio APV30003: Estudio multicéntrico abierto y aleatorizado que compara fosamprenavir (1400 mg una vez al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) versus fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) versus lopinavir (400 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día). En los tres brazos, los pacientes recibieron además tratamiento con dos fármacos antirretrovirales análogos de nucleósidos. Se incluyeron 315 pacientes que habían experimentado fracaso virológico a 1 ó 2 regímenes previos que contenían inhibidores de la proteasa. Al comienzo del estudio la mediana en el recuento de linfocitos CD4 fue de 263cels/mm 3 y carga viral fue de 4.14log 10 copias/ml. 3

4 Resultados a la semana 48 HIV RNA <400 copias/ ml 1 > 50 copiasl/ ml Fosamprenavir 1400 mg q.d/ Ritonavir 200 mg q.i.d. 50% 37% Fosamprenavir 700 mg b.i.d. Ritonavir 100 mg b.i.d. 58% 46% Lopinavir 400 mg b.i.d. Ritonavir 100 mg b.i.d. 61% 50% Fracaso virológico % 27% 1.Variable secundaria de eficacia El descenso en la carga viral a las 48 semanas (variable principal de eficacia) fue de 1.4 log 10 copias/ml en el brazo en tratamiento con fosamprenavir/ritonavir dos veces al día y de 1.67 log 10 copias/ml en el brazo en tratamiento con lopinavir/ritonavir. La mediana en el incremento en el recuento de linfocitos CD4 a las 48 semanas de tratamiento con respecto al estadío basal fue de 81 cel/mm 3 en el brazo en tratamiento con fosamprenavir/ritonavir (dos veces al día) y de 91 cel/mm 3 en el brazo en tratamiento con lopinavir/ritonavir. La interrupción del tratamiento por efectos adversos o por otros motivos fue similar en los brazos de tratamiento. Debido a que el tamaño de la muestra de este estudio es pequeño los resultados obtenidos a las 48 semanas no permiten concluir que fosamprenavir/ritonavir y lopinavir/ritonavir sean clínicamente equivalentes. 7. SEGURIDAD: REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES El perfil de seguridad de fosamprenavir es muy similar al de amprenavir. Sistema corporal Reacciones adversas Frecuencia Sistema nervioso Cefalea, mareo Frecuentes Aparato digestivo Diarrea Muy frecuente Heces sueltas, náuseas, Frecuente vómitos, dolor abdominal Piel y tejido subcutáneo Erupción cutánea Frecuentes Trastornos generales Fatiga Frecuente Además y como sucede con el resto de inhibidores de la proteasa, puede producirse un redistribución de la grasa corporal. La coadministración con ritonavir puede incrementar la incidencia y la gravedad de estos efectos adversos. 4

5 En cuanto a datos de laboratorio destacar la elevación de las transaminasas e incremento de las cifras de colesterol, triglicéridos y glucosa en sangre. La combinación de fosamprenavir/ritonavir presenta una incidencia de efectos adversos similar a la que presenta lopinavir/ritonavir, sin embargo es algo más favorable a la que presenta nelfinavir principalmente en la aparición de diarrea que es más común en este último. Interacciones Cuando se administran conjuntamente fosamprenavir y ritonavir, el perfil de interacción metabólica de ritonavir puede predominar, debido a que ritonavir es un inhibidor más potente del enzima CYP3A4. Debe consultarse por consiguiente la información de prescripción completa de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con fosamprenavir con ritonavir. Tanto fosamprenavir como su metabolito activo amprenavir y ritonavir se metabolizan principalmente en el hígado por el enzima CYP3A4. Por tanto, todos los fármacos que bien comparten esta ruta metabólica o bien modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la farmacocinética de amprenavir y ritonavir. De forma similar, la administración de fosamprenavir con ritonavir puede modificar la farmacocinética fármacos que compartan esta ruta metabólica. Precauciones Al ser el fosamprenavir una sulfonamida, se recomienda usar el fármaco con precaución en los pacientes alérgicos a las mismas. Contraindicaciones Insuficiencia hepática grave. 8. COSTE Dosis Nº Formas Coste/ día Coste/ mensual farmacéutica/día Fosamprenavir 700 mg/ 12 h 2 comprimidos 12.6 euros 378 euros Amprenavir 600 mg/ 12 h 8 cápsulas 9.6 euros euros Atazanavir 300 mg cápsulas 17 euros euros mg/ 24 h Indinavir 800 mg/ 8 h 6 cápsulas 10.8 euros 326 euros Lopinavir mg/ 6 cápsulas euros euros Ritonavir 12h Saquinavir 600 mg/ 8h 9 cápsulas 11.1 euros 333 euros Nelfinavir 750 mg/ 8h 9 cápsulas 12 euros euros 9. VALORACIÓN Fosamprenavir, solo o potenciado con ritonavir, en combinación con lamivudina y abacabir, es eficaz en el tratamiento de la infeción por el VIH en pacientes naive. Fosamprenavir potenciado con ritonavir y administrado dos veces al día y en combinación con los fármacos antirretrovirales análogos de nucleósidos (2NRTI), ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de los pacientes infectados por el VIH no respondedores a inhibidores de la proteasa. 5

6 Según los datos disponibles, fosamprenavir, no supone una mejora importante sobre el resto de fármacos antirretrovirales ya existentes, pero es de elección respecto a amprenavir debido al menor número de unidades en cada toma, lo que puede verse reflejado en una mayor adherencia aunque hasta el momento no existen estudios que constanten esto. 10. BIBLIOGRAFÍA Arvieux C and Tribut O. Amprenavir or fosamprenavir plus ritonavir in HIV infection: pharmacology, efficacy and tolerability. Drugs 2005;65(5): Chapman TM et al.. Fosamprenavir: a review of its use in the management of antiretroviral therapy-naive patients with HIV infection. Drugs 2004;64(18): Committee for Propietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Telzir. CPMP/1325/04. European Medicines Agency. (consulta Septiembre 2005). Corbett AH and Kashuba AD. Fosamprenavir. Curr Opin Investig Drugs Mar;3(3): Ficha Técnica de Fosamprenavir. Gathe JC et al.. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir /ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS Jul 23;18(11): MacManus et al.. GW433908/ritonavir once daily in antiretroviral therapy-naive HIVinfected patients: absence of protease resistance at 48 weeks. AIDS Mar 5;18(4): Rodríguez-French A et al.. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW versus nelfinavir in antiretroviral therapy-naive HIV-1-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr Jan 1;35(1):22-32 Wood R et al.. Six-week randomized controlled trial to compare the tolerabilities, pharmacokinetics, and antiviral activities of GW and amprenavir in human immunodeficiency virus type 1-infected patients. Antimicrob Agents Chemother Jan; 48(1):