COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS

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1 COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS 1. SOLICITUD DEL FÁRMACO Principio activo solicitado: Bortezomib (Velcade ) Forma farmacéutica solicitada: Polvo para solución inyectable de 3.5 mg Indicación para la que se solicita: Mieloma que ha recibido dos líneas previas de tratamiento y progresa. Servicio solicitante (facultativo): Servicio de Hematología (Dra. Carrera) Fecha de elaboración del informe: 3/2/05 2. INDICACIONES AUTORIZADAS Tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de los tratamientos. 3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA Grupo farmacológico: L01XX32 El bortezomib es un inhibidor selectivo y reversible del proteosoma. Se ha diseñado para inhibir específicamente la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la secuencia de recambio de determinas proteínas, manteniendo así la homeostasia en el interior de las células. La inhibición del protesoma 26S evita esta proteolisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica. La inhibición del proteosoma mediada por el bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del Factor nuclear kappa B (NK-κB). La inhibición del proteosoma provoca detención del ciclo celular y de la apoptosis. El NK-κB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y las metástasis. En el mieloma, el bortezomib altera la capacidad de las células mielomatosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea. 4. POSOLOGÍA La dosis inicial recomendada es 1,3 mg/m², dos veces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de 10 días (12-21). Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. La duración del tratamiento recomendada es de ocho ciclos, si existe respuesta completa se pueden administrar dos ciclos adicionales. 1

2 5. EFICACIA La eficacia de bortezomib se ha valorado en dos ensayos clínicos fase II, multicéntricos, abiertos y no comparativos, en pacientes con mieloma múltiple recidivante y refractario al tratamiento convencional. Se ha utilizado como criterio de eficacia la respuesta al régimen inicial de bortezomib, calificando los pacientes en tres categorías: remisión completa (RC), respuesta parcial (RP) y respuesta mínima (RM). La remisión completa (RC) fue definida como una reducción del 100% en los niveles séricos y urinarios de proteína M, en dos determinaciones separadas al menos por seis semanas; menos del 5% de células plasmáticas en la médula ósea, enfermedad ósea estable y niveles normales de calcio. Adicionalmente, como parámetros secundarios de eficacia se evaluaron la duración de la respuesta total y de la remisión completa y los índices de supervivencia en los pacientes tratados. Estudio M En este ensayo se reclutaron 54 pacientes (de los que 53 fueron evaluables), a los que se aleatorizó a recibir dos dosis semanales de 1 mg/m² o 1,3 mg/m² de bortezomib durante dos semanas, completando el ciclo con 10 días de descanso. Los pacientes que no lograron una respuesta óptima al tratamiento pudieron recibir dexametasona a dosis altas. Estudio M Se estudiaron 202 (193 evaluables) que fueron tratados con dosis de 1,3 mg/m². Al igual que en el estudio anterior los pacientes sin respuesta óptima pudieron recibir dexametasona 40 mg por cada dosis de bortezomib. M M mg/m² N=27 (%) 1,3 mg/m² N=26 (%) 1,3 mg/m² N=193 (%) RC 3 (11) 1 (4) 19 (10) RP 5 (19) 9 (35) 34 (18) RM 1 (4) 3 (12) 14 (7) RG (RC+RP+RM) 9 (33) 13 (50) 67 (35) No respondedores 7 (26) 5 (19) 46 (24) Recibieron dexametasona 16 (57) 12 (46) 78 (39) RC: respuesta completa RP: respuesta parcial RM: respuesta mínima RG: respuesta general Tiempo hasta progresión: 7 meses Duración de la respuesta: 12 meses Supervivencia : 16 meses Recientemente se ha realizado un ensayo clínico randomizado en fase III que incluye 669 pacientes diagnosticados de mieloma múltiple refractario en el que se compara bortezomib frente a dexametasona. El objetivo principal es conocer el tiempo hasta la progresión y, como objetivos secundarios, la supervivencia y los efectos adversos. Los datos del estudio no están disponibles ya que todavía no se ha publicado, pero si se conoce que tras efectuar un análisis intermedio el Comité de Monitorización de Datos aconsejó pasar a los pacientes con dexametasona a bortezomib y detener el ensayo. Los resultados de este estudio pueden ser de gran utilidad para poder valorar la eficacia en función de la supervivencia y tiempo hasta la progresión. 2

3 6. SEGURIDAD Las reacciones adversas a bortezomib son muy frecuentes (100 % de los pacientes en tratamiento) y en muchas ocasiones graves (17 % de los casos obligaron a suspender el tratamiento). Total pacientes 256 (%) Total RAM RAM grado 3 RAM grado 4 Pacientes con al menos un evento 256(100) 174 (68) 33(13) Nauseas 158 (62) 13 (5) 0 Fátiga 137 (54) 28 (11) 0 Diarrea 123 (48) 16 (6) 2 (<1) Estreñimiento 106 (41) 5 (2) 0 Trombocitopenia 105 (41) 38 (27) 7 (3) Pirexia 91 (36) 10 (4) 0 Vómitos 86 (34) 16 (6) 1 (<1) Anorexia 77 (30) 5 (2) 0 Anemia 74 (29) 21 (8) 0 Artralgia 73 (29) 13 (5) 0 Insomnio 73 (29) 4 (2) 0 Neuropatía periférica 73 (29) 27 (11) 1 (<1) Dolor de cabeza 71 (28) 8 (3) 0 Dolor en extremidades 66 (26) 19 (7) 0 Disnea 57 (22) 9 (4) 1 (<1) Neutopenia 55 (21) 31 (12) 6 (2) Mareos 54 (21) 4 (2) 0 Rash 53 (21) 1 (<1) 0 Debilidad 51 (20) 15 (6) 1 (<1) Infección respiratoria 50 (20) 2 (<1) 0 Catarro 44 (17) 1 (<1) 0 Deshidratación 42 (16) 15 (6) 0 Dolor óseo 40 (16) 5 (2) 0 Dolor de espalda 38 (15) 10 (4) 0 Ansiedad 36 (14) 1 (<1) 0 Mialgia 34 (13) 6 (2) 0 Dispepsia 32 (13) 0 0 Dolor abdominal 31 (12) 5 (2) 0 Prurito 28 (11) 0 0 Malestar 27 (11) 2 (<1) 0 Depresión 27 (11) 1 (<1) 0 Visión borrosa 27 (11) 1 (<1) 0 Precauciones especiales de uso Pruebas analíticas: Necesario recuento de plaquetas 3

4 Aparato digestivo: La toxicidad digestiva es muy frecuente, se han notificado casos de íleo paralítico, si existe estreñimiento debe monitorizarse estrechamente a los pacientes. Toxicidad hematológica: En pacientes con mieloma múltiple avanzado, trombocitopenia de moderada a grave y factores de riesgo de hemorragia, se debe sopesar los beneficios potenciales frente a los riesgos. Neuropatía periférica: En caso de presentarse neuropatía o agravamiento de la preexistente, debe modificarse la dosis y pauta de bortezomib. Convulsiones: Cuidado especial en pacientes con factor de riesgo de convulsiones. Hipotensión: Asociado a hipotensión postural/ortostática. Insuficiencia cardiaca: Exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva. Insuficiencia renal: Mayor incidencia de efectos adversos graves. Considerar la reducción de dosis. Insuficiencia hepática: Considerar una reducción de dosis. Síndrome de lisis tumoral: Vigilar los pacientes con elevada carga tumoral antes del tratamiento. Amiloidosis: Se desconoce el impacto de la inhibición del proteasoma en trastornos asociados con la acumulación de proteínas. Interacciones Los pacientes deben ser especialmente monitorizados cuando bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol, ritonavir), inhibidores de CYP2C19 (fluoxetina) o inductores de CYP3A4 (rifampicina). Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19. En los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de dosis de los antidiabéticos. 7. COSTE Coste vial: 1232,25 Coste ciclo: 4929 Coste tratamiento: La dosificación del vial (3.5 mg) nos hace desechar, para un paciente con superficie corporal de 1.8 m² un 33,14 % (408,40 ) de su contenido, lo que supone 13068,88 por tratamiento. 8. VALORACIÓN Bortezomib es un fármaco con un novedoso mecanismo de acción y al que la EMEA (Agencia Europea del Medicamento) ha concedido la autorización de comercialización en circunstancias excepcionales considerando que en el estado actual del conocimiento científico el solicitante no puede aportar información exhaustiva sobre la seguridad y eficacia del medicamento. El mieloma múltiple refractario es una de las neoplasias de peor pronóstico, siendo la supervivencia en torno a seis-nueve meses. Las alternativas terapéuticas son escasas, bortezomib puede ser una alternativa ya que induce tasas de respuesta del orden del 30 % (respuesta completa y parcial), aumenta el tiempo de progresión de la enfermedad y la supervivencia media es de dieciséis meses. Sin embargo son necesarios ensayos comparativos (fase III), especialmente para establecer con más claridad la asociación entre 4

5 las tasas de respuesta y la duración de la supervivencia, así como el beneficio global del bortezomib. 9. BIBLIOGRAFÍA (1) Ficha técnica Velcade. (2) Informe de evaluación para la autorización de la EMEA (Agencia Europea del Medicamento). (3) Richarson P et al. A phase 2 study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma. N. England. J. Med. 2003; 348 (26): (4) Jagannath P et al. A phase 2 study of two doses of Bortezomib in Relapsed or Refractory Myeloma. British Journal Haematology 2004; 127 (2): (5) Richardson P et al.bortezomib versus Dexamethasone for the teatment of patients with relapsed multiple myeloma: a randomized phase III trial. The APEX study Group. EHA, Ginebra 2004 ; abstract