COMISIÓNCLÍNICA DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS

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1 COMISIÓNCLÍNICA DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS 1. SOLICITUD DEL FÁRMACO Principio activo solicitado: Adefovir Dipivoxil (Hepsera ). Forma farmacéutica solicitada: comprimidos de 10mg. Indicación para la que se solicita: Hepatitis B crónica compensada con evidencia de replicación viral activa, niveles de alanina aminotransferasa elevados persistentemente y evidencia histológica de inflamación hepática activa y fibrosis. Enfermedad hepática descompensada por VHB. Servicio solicitante (facultativo): Servicio de Digestivo (Dr. Rodríguez) Fecha de elaboración del informe: 10 de Noviembre de INDICACIONES AUTORIZADAS: Tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con: Enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral activa, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) elevados persistentemente y evidencia histológica de inflamación hepática activa y fibrosis. Enfermedad hepática descompensada. 3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico, código ATC: J05 (pendiente). Adefovir dipivoxil es un profármaco de adefovir (análogo de adenosina) de administración oral, que es transportado de forma activa al interior de las células de los mamíferos, donde se convierte en difosfato de adefovir por mediación enzimática. El difosfato de adefovir inhibe la polimerasas víricas al competir por la unión directa por el sustrato natural (trifosfato de deoxiadenosina) y, después de incorporarse al DNA vírico, produce la interrupción de la cadena de DNA. El difosfato de adefovir inhibe de modo selectivo las polimerasas del DNA de VHB concentraciones 12, 700 y 10 veces menores que las necesarias para inhibir las polimersas α, β y γ, respectivamente del DNA humano. Adefovir es activo frente a los hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las variaciones habituales del VHB resistente a lamivudina, mutaciones asociadas al fanciclovir y mutaciones de escape frente a la inmunoglobulina de la hepatitis B, y en modelos animales de VHB in vitro (1). 1

2 4. POSOLOGÍA Adultos: 10mg (un comprimido) una vez al día, por vía oral, con alimentos o sin ellos. Niños y adultos: No debería administrarse Hepsera a niños ni a adolescentes. Ancianos: No hay datos disponibles. Insuficiencia renal: Adefovir se elimina por vía renal, por lo que hay que ajustar la dosis cuando el aclaración de creatinina < 50 ml/min (véase ficha técnica). Coinfección con VIH: Hasta la fecha no se ha demostrado que el tratamiento diario con adefovir determine la aparición de mutaciones de resistencia en la transcriptasa inversa del VIH asociado al adefovir. Sin embargo, cabe el riesgo de que se seleccionen cepas de VIH resistentes al adefovir con posibles resistencias cruzadas a otros medicamentos antivirales. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes. 5. EFICACIA CLÍNICA Son dos los estudios randomizados, doble ciego, controlado con placebo que confirman la eficacia y seguridad de adefovir en pacientes con hepatitis B crónica sin resistencia a lamivudina con HbeAg positivo o negativo (estudios 437 y 438). El tratamiento con adefovir durante 48 semanas produjo una mejoría significativa en la histología del hígado. El 53% de los pacientes con HbeAg positivo que tomaron adefovir 10mg presentaron mejoría de 2 puntos en la escala de necro-inflamación de Knodell (p< 0,001) y la involución de la fibrosis hepática, respecto al 25% del grupo placebo. En el grupo de pacientes con HbeAg negativo y que tomaron adefovir 10mg fueron el 64% respecto al 33% en el grupo placebo (2). ESTUDIO Mejora histológica HVB DNA< 400 log 10 copias/ml Normalización ALT Seroconversión HbeAg 437. Marcellin et al. Placebo= 25% ADV 10mg= 53% ADV 30mg= 59% Placebo = 0% ADV 10mg= 21% ADV 30mg= 39% Placebo= 16 % ADV 10mg= 48% ADV 30mg= 55% Placebo= 6% ADV 10mg= 12% ADV 30mg= 14% 438 Hadziyannis et al. Placebo= 33% ADV 10mg= 64% Placebo= 0% ADV 10mg= 51% Placebo= 29% ADV 10mg= 72% Placebo=? ADV 10mg=? La mejora histológica también de dio en el subgrupo de pacientes que estuvieron sometidos a un tratamiento con interferón. En los dos estudios, el grupo tratado con adefovir 10mg presentó una mayor regresión de la fibrosis y una menor progresión de la misma, respecto al grupo placebo. Además, los dos estudios a la 48ª semana demostraron un descenso estadísticamente significativo en la carga viral (3,52 y 3,91 log 10 2

3 copias/ml en el grupo adefovir versus 0,55 y 1,35 log 10 copias/ml en el grupo placebo) y un aumento en la proporción de pacientes que normalizaron sus cifras de ALT (48 y 72% en el grupo adefovir versus 16 y 29% en el grupo placebo. En el grupo de pacientes HbeAg positivos, la seroconversión de HbeAg y la pérdida de HbeAg fue significativamente más frecuente en el grupo que recibió adefovir 10mg (seroconversión en el 12% y pérdida en el 24%) respecto al grupo placebo (6% y 11% respectivamente). La eficacia de adefovir 10mg fue estadísticamente significativa en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo los subgrupos con alto grado de fibrosis hepática (escala de Knodell > 10), altos niveles de ALT (2 x ULT) y niveles relativamente bajos de DNA HBV ( < 7.6 log 10 copias/ml). La eficacia y seguridad de adefovir también fue demostrada en pacientes con resistencia a lamivudina en los siguientes estudios: pacientes con hepatitis B crónica con resistencia a lamivudina (128 pacientes en espera de ser transplantados y 196 pacientes post-transplante) fueron tratados con adefovir 10 mg. Resultados: reducción del HBV DNA a la 48ª semana de tratamiento de 4.1 y 4.3 log 10 copias/ml respectivamente. - Estudio comparativo, doble ciego, con enfermedad hepática compensada y resistencia a lamivudina (n=58). 48 semanas de tratamiento con adefovir 10mg y adefovir 10mg en combinación con lamivudina. Ambos tratamientos presentaron un descenso significativo similar en los niveles basales de HVB DNA (4.04 log 10 copias/ml y 3,59 log 10 copias/ml respectivamente). - Pacientes con HbeAg positivo o negativo con resistencia a lamivudina (n=40). A la 52ª semana del tratamiento con adefovir 10mg se produjo una reducción media de 4.6 log 10 copias/ml. - Estudio con 35 pacientes con hepatitis B resistentes a lamivudina coinfectados con VIH. Fueron tratados con adefovir 10 mg y a la 72ª semana de tratamiento se observó un descenso serológico de los niveles de HBV DNA (media de reducción de 4,77 log 10 copias/ml). Aún quedan varios aspectos de adefovir por conocer, tales como eficacia en tratamientos prolongados, eficacia de la combinación óptima de adefovir y lamivudina, eficacia en pacientes coinfectados con VIH y patrón de resistencias a adefovir,... y que deberán ser determinados por posteriores estudios post-autorización (2). 6. SEGURIDAD: REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES: Toxicidad: Toxicidad renal: El tratamiento con adefovir puede inducir insuficiencia renal. El riesgo en general de insuficiencia renal (IR) es bajo para los pacientes con una función renal adecuada, pero esta precaución tiene especial importancia para los pacientes con riesgo de IR, los que tengan IR y los tratados con medicamentos que pueden modificar la función renal. 3

4 Toxicidad hepática: Las reagudizaciones espontáneas de la hepatitis B crónicas son relativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos pasajeros de la ALT sérica. Los pacientes con cirrosis pueden tener más riesgo de descompensación. Toxicidad metabólica : se han notificado casos de acidosis láctica (sin hipoxemia), en ocasiones mortal, asociados normalmente con hepatomegalia severa y esteatosis hepática, tras la administración de análogos de los nucleósidos. Debería interrumpirse el tratamiento como análogos de nucleósidos, si se observa una elevación rápida de las aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de origen desconocido. Sobredosis: Adefovir puede ser eliminado por hemodiálisis. El paciente tiene que ser monitorizado por si presenta evidencias de toxicidad y aplicar, según convenga, e tratamiento habitual de soporte. No se conoce la relación entre la respuesta al tratamiento y algunas complicaciones a lago plazo, como el carcinoma hepatocelular o la cirrosis descompensada. Los pacientes deberían ser monitorizados cada 6 meses para vigilar los marcadores bioquímicos, virológicos y serológicos de la hepatitis B (1). Reacciones adversas: Muy frecuentes (>1/10) Frecuentes (>1/100, <1/10) Astenia. Náuseas, flatulencia, diarrea, Aumento de la creatinina dispepsia. Dolor abdominal, cefalea.. Insuficiencia renal y fallo renal Interacciones El potencial de interacciones mediadas por el citocromo CYP450 entre adefovir y otros medicamentos es bajo. Adefovir se elimina por vía renal, por lo que la administración con otros medicamentos que también se excreten por vía renal sólo es aconsejable si el paciente es monitorizado estrechamente. Sólo se evaluó el efecto de la administración simultánea de adefovir 10mg con: ibuprofeno, lamivudina, paracetamol y trimetoprim/sulfametoxazol, zidovudina, nelfinavir, nevirapina, indinavir, efavirenz y delavirdina. 7. COSTE: Hepsera 10mg comprimidos es un envase de 30 comprimidos y tiene un PVL = 428,40. Medicamento Coste diario Coste semanal Coste anual Hepsera 10mg 14,28 99, ,20 4

5 8. VALORACIÓN Los perfiles de eficacia y seguridad de adefovir en pacientes con hepatitis B crónica, tanto pacientes naive como resistentes a lamivudina fueron estadísticamente significativos. La eficacia fue significativamente superior independientemente de la respuesta ( histológica, virológica, serológica o clínica), del subtipo de hepatitis B (HbeAg positivo, negativo y compensada o no) y del subtipo de virus ( mutantes YMDD se asocian a resistencia a lamivudina). El perfil de seguridad de adefovir fue similar en todos los tipos de pacientes tratados en los ensayos clínicos. Adefovir fue bien tolerado siendo mínimas sus reacciones adversas (dolor de cabeza, astenia y molestias gastroduodenales. La EMEA recomendó su utilización para las indicaciones anteriormente citadas, pero aún así hizo unas recomendaciones de uso: en espera de nuevos datos sobre su uso prolongado, el riesgo inminente de resistencias y sobre la duración óptima de tratamiento, CPMP opina que el uso de adefovir debería restringirse a los pacientes que requieren ser tratados sin demora, pacientes con estadios 2 de progresión, pacientes con estadio 3 de fibrosis (seroconversión del HbeAg). A pesar de que los datos en pacientes resistentes a lamivudina son muy alentadores, son necesarios nuevos datos en este subgrupo de población para poder hacer unas recomendaciones óptimas de tratamiento (adefovir sustituiría a lamivudina o se emplearía como terapia de intensificación conjunto a lamivudina)(2). Coinfección con VIH: Hasta la fecha no se ha demostrado que el tratamiento diario con adefovir determine la aparición de mutaciones de resistencia en la transcriptasa inversa del VIH asociado al adefovir. Sin embargo, cabe el riesgo de que se seleccionen cepas de VIH resistentes al adefovir con posibles resistencias cruzadas a otros medicamentos antivirales. Hasta la aportación de nuevos datos al respecto, se desaconseja la utilización de adefovir en pacientes con hepatitis B coinfectados con VIH (para prevenir posibles resistencias al fármaco). 9. BIBLIOGRAFÍA (1) Ficha técnica de Hepsera. (2) Informe de evaluación de Hepsera de la EMEA (CPMP/6102/02). (3) Marcellin MD et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N. Eng.J. Med. 2003; 348: (4) Stephanos JH et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e Antigen-negative chronic hepatitis B. Eng.J. Med. 2003; 348: (5) Schiff E. et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of chronic hepatitis B in patients pre-and post-liver transplantion with lamivudine. Resistant hepatitis B virus patients. 53ª Annual. Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases. Boston, Nov 1-5, (6) Mmarion Peters et al. Adefovir dipivoxil alone and in combination with lamivudine suppresses LAMresistant hepatitis B virus replication: 16 week interim analysis. Journal of Hepatology Vol 36 (S1). (7) Ives Benhamou et al. Safety and efficacy of long-term adefovir dipivoxil for lamivudine-resistant HBV in HIV infercted patients. Journal of Hepatology Vol 36 (S1). (8) Schiff E. et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine resistant in post liver transplant patients. Journal of Hepatology Vol 36 (S1). (9) Xiong S. et al.resistence of HbeAg-chronic hepatitis B patiens treated for two years with adefovir dipivoxil (ADV). 5

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