Avances en las vacunas contra la meningitis bacteriana

Avances en las vacunas contra la meningitis bacteriana Javier Díez Domingo Jefe de Área de Investigación en Vacunas FISABIO-SP

Conflicto de intereses Investigador en ensayos clínicos con vacuna neumococo 13v, vacuna MenC-TT y vacuna de Meningococo B. Miembro de comités asesores de GSK, Pfizer y Novartis Conferencias para Novartis, Baxter, Pfizer y SPMSD

CSF circulation

Meningitis

Meningitis Direct lesion Inflammatory response Neuronal death Hydrocephalus

CT Scan

Hydrocephalus

Meningitis. Síntomas Cefalea No se pude mostrar la imagen vinculada. Puede que se haya movido, cambiado de nombre o eliminado el archivo. Compruebe que el vínculo señala al archivo y ubicaciones correctos. Rigidez Molestan las luces Aturdimiento

Etiología de la meningitis Virales Bacterianas Hongos

Meningitis virales INCIDENCIA: 5-15/100.000 en Reino Unido CDSC. Commun Dis Rep CDR Wkly 2000;10:277 8. 11/100.000 en EE.UU

La incidencia de meningitis virales varía con epidemias. 5-15/100.000 en Reino Unido CDSC. Commun Dis Rep CDR Wkly 2000;10:277 8. 11/100.000 en EE.UU

Virus Las meningitis asépticas están infradiagnosticadas e infradeclaradas. Los enterovirus (Excepto poliovirus) producen del 85 a 95% de todos los casos de meningitis aséptica Otros agentes: Arbovirus 5%, Herpes virus 4%, Parotiditis, LCMV, Adenovirus, Sarampión, VIH, etc.

Etiología de la Meningitis bacteriana en el niño Edad Bacteria 0-4 Semanas S. agalactiae, E. coli, L. monocytogenes, K. pneumoniae 4-12 Semanas 3 meses a 5 años S. agalactiae, E. coli, L. monocytogenes, H. influenzae tipo B, S. pneumoniae H. Influenzae tipo B, N. meningitidis, S. pneumoniae 5 18 años S. pneumoniae, N. meningitidis

Vacunas frente a meningitis Autorizadas: Haemophilus influenzae tipo b N. meningitidis SG C N. meningitidis tetravalente (A,C,W,Y) N. meningitidis B Neumococo conjugada 10 y 13 valentes En desarrollo Combo (pentavalente meningococo) S. Agalactiae

Epidemiología de la enfermedad meningocócica

Enfermedad meningocócica. Tasa de incidencia en España (1940-2012) 20 * 15 1997 (5.8) Tasa/100000 10 5 0 1940 1942 1944 1946 1948 1950 1952 1954 1956 1958 1960 1962 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 * * * *

CASOS CONFIRMADOS DE ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA POR SEROGRUPO. ESPAÑA 1996-2010 PPMenA&C NUMBER OF CASES CPMenC Booster YEAR Data provided by the Na0onal Epidemiology Center of Spain.

CASOS CONFIRMADOS DE ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA POR SEROGRUPO Y EDAD. ESPAÑA 1996-2010 Age group years Number of Cases Year Data provided by the Na0onal Epidemiology Center of Spain.

Tasas de incidencia MenB 2006-10 vs 2011-12

Pregunta Si la enfermedad meningocócica C ha desaparecido de la Comunidad Valenciana. Porqué nos cambian el calendario vacunal?

Pregunta Si la enfermedad meningocócica C ha desaparecido de la Comunidad Valenciana. Porqué nos cambian el calendario vacunal?

Portadores de MenC 40 35 30 25 20 15 10 5 0 <5 5-9y 10-14y 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65+ Age Trotter. Epidemiol. Infect. 2006; 134: 556-566

SEROPROTECCION (SBA 1:8) EN VACUNADOS 100 90 80 % 70 60 50 40 30 20 10 0 3-4 5-6 7-8 9-11 12-13 14-16 17-19 20-21 22-29 30-39 40-49 50-59 60 Age group ( years)

Modelo matemático: impacto de la nueva pauta vacunal sobre la seroprotección. Three doses at 2 months, 12 months, 12 years

No individuals 4999997 Month 37 2014, starts new schedule: 2, 12 mo and 12 yrs 0.8 0.6 0.4 0.2 02 56 911 1416 2021 3039 5059 Age groups

0.8 2015 No individuals 4999997 Month 46 0.6 0.4 0.2 02 56 911 1416 2021 3039 5059 Age groups

1.0 2016 No individuals 4999997 Month 61 0.8 0.6 0.4 0.2 02 56 911 1416 2021 3039 5059 Age groups

1.0 2017 No individuals 4999997 Month 73 0.8 0.6 0.4 0.2 02 56 911 1416 2021 3039 5059 Age groups

1.0 2018 No individuals 4999997 Month 85 0.8 0.6 0.4 0.2 02 56 911 1416 2021 3039 5059 Age groups

1.0 2019 No individuals 4999997 Month 97 0.8 0.6 0.4 0.2 02 56 911 1416 2021 3039 5059 Age groups

1.0 2020 No individuals 4999997 Month 109 0.8 0.6 0.4 0.2 02 56 911 1416 2021 3039 5059 Age groups

1.0 2021 No individuals 4999997 Month 121 0.8 0.6 0.4 0.2 02 56 911 1416 2021 3039 5059 Age groups

1.0 2022 No individuals 4999997 Month 133 0.8 0.6 0.4 0.2 02 56 911 1416 2021 3039 5059 Age groups

1.0 2023 No individuals 4999997 Month 145 0.8 0.6 0.4 0.2 02 56 911 1416 2021 3039 5059 Age groups

2030 No individuals 4999997 Month 229 0.8 0.6 0.4 0.2 02 56 911 1416 2021 3039 5059 Age groups

Importante El cambio de pauta vacunal de MenC parece adecuada para mantener controlada la enfermedad PERO: se necesita un catch up para que la medida sea completamente efectiva.

Pregunta: Por qué se ha tardado tanto en tener una vacuna frente a MenB?

Meningococo B: cápsula similar a PS fetal Cytoplasmic membrane proteins Cytoplasmic membrane Periplasmic space Outer membrane Lipooligosaccharide Pilus Polysaccharide capsule (serogroup) Phospholipid Outer membrane proteins (serotype/serosubtype)

Pregunta: Qué es eso de la vacunología reversa que tanto hemos oído?

La vacuna 4CMenB lleva 4 antígenos prinicpales Conserved surface antigens important for survival, function and virulence or pathogenesis: Broad coverage of globally representative strains Protect against known hypervirulent epidemic strains Limits potential for emergence of escape mutants Potential for synergistic bactericidal activities and improved persistence of immunity with multiple target antigen + fhbp 1 NadA NHBA PorA 1.4 *Pizza M, et al. Science. 2000;287(5459):1816-1820; Giuliani MM, et al. Proc Natl Acad Sci US. 2006;103(29):10834-10839; Cantini F, et al. J Biol Chem. 2009;284(14):9022-9062; Data on File, Novartis Vaccines.

Componentes antigénicos de 4CMenB Each antigen induces bactericidal antibodies in clinical studies Combining 4 antigenic targets of meningococci increases the potential as a broadly protective vaccine NadA: neisserial adhesin A Promotes adherence and invasion of human epithelial cells 1-3 (Key in carriage?) fhbp: factor H binding protein Binds factor H, which enables bacterial survival 4-6 NHBA: neisserial heparinbinding antigen Present in virtually all strains Binds heparin, which may increase the serum resistance of bacteria 7-9 NZ PorA 1.4: porin A Major outer membrane vesicles protein produces robust antibody response 1. Comanducci M, et al. J Exp Med. 2002;195:1445-1454; 2. Capecchi B, et al. Mol Microbiol. 2005;55:687-698; 3. Mazzon C, et al. J Immunol. 2007;179:3904-3916; 4. Veggi D, et al. Preºsented at IPNC. Banff, Canada. September 11-16, 2010; 5. Madico G, et al. J Immunol. 2006;177:501-510; 6. Schneider MC, et al. J Immunol. 2006;176:7566-7575; 7. Serruto D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:3770-3775; 8. Welsch JA, et al. J Infect Dis. 2003;188:1730-1740; 9. Plested, et al. Clin Vaccine Immunol. 2008;15:799-804.

Pregunta: Es efectiva la vacuna?

4CMenB: Vaccine Composition Antigenic Component Amount Vaccine composition Recombinant Neisseria meningitidis serogroup B NHBA fusion protein 50 µg Recombinant Neisseria meningitidis serogroup B NadA protein 50 µg Recombinant Neisseria meningitidis serogroup B fhbp fusion protein 50 µg Outer membrane vesicles (OMV) from Neisseria meningitidis serogroup B strain NZ98/254 measured as amount of total protein containing the PorA 1.4 25 µg Each component is adsorbed on aluminum hydroxide adjuvant (Al +3 ) 0.5 mg Video

4CMenB: Inmunogenicidad en todos los grupos de edad 13 Studies 8 Randomised Controlled 5 Extension 7812 subjects (from 2 months of age) received at least 1 dose of the vaccine Infants and children 2 months to <2 years of age 5850 received at least 1 dose of 4CMenB 2949 received booster dose in second year of life Children 2 to 10 years of age 250 were included Adolescents and adults 11 years of age 1712 were included 1. Su EL, Snape MD.A combination recombinant protein and outer membrane vesicle vaccine against serogroup B meningococcal disease. Expert Rev Vaccines. 2011 May;10(5):575-88. 2. BEXSERO [summary of product characteristics]. 2012. 3. Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics.

Cómo medir la inmunogenicidad? Se seleccionan 4 cepas de Meningococo B que SÓLO tienen uno de los antígenos de la vacuna, de forma que cada análisis al menos se hace en 4 cepas

4CMenB Inmunogenicidad en lactantes Pauta: 2-4-6-12 Baseline Post-primary (7 m)* Pre-booster (12 m) Post-booster (13 m) % Subjects with bactericidal titres 1:5 *Blood drawn at 7 months, N=1149 1152. Blood drawn at 13 months, N=421 424. N=100. fhbp NadA PorA P1.4 NHBA 1. Vesikari T, et al. Presented at: 17th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC); 11-16 September 2010; Banff, Canada; Poster #180; 2. Vesikari T, et al. Presented at : 29th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID); 7-10 June 2011; The Hague, The Netherlands. Poster #749; 3. BEXSERO [summary of product characteristics]. 2012. Phase III in Infants Study V72P13 and V72P13E1 in EU Countries

Coadministración de 4CMenB con las vacunas de calendario % serorespuesta a las vacunas de calendario administradas junto con 4CMenB o Hexavalente a 2, 4 y 6 meses 4CMenB plus routine vaccines * Routine vaccines alone * 0% 0% -4% -2% -4% -1% -5% -1% -2% -1% (-1, 2) (-2, 2) (-8, -1) (-5, -1) (-8, -1) (-5, 2) (-4, 2) (-5, -1) (-3, 1) (-11, -1) % Seroresponders % 0.1 IU/mL % 0.1 IU/mL Antigens % 1:8 % 10 miu/ml % 0.15 mcg/ml Phase III in Infants. Study V72P13 in EU Countries Routine vaccines: Infanrix Hexa; Prevenar. n=238 248. Criteria met for LL 95% CI for difference in seroresponders > -10%. Blood drawn at 7 months. Vesikari T, et al. Presented at IPNC. Banff, Canada. September 11-16, 2010, Poster #180.

Coadministración de 4CMenB con Prevenar % serorrespuesta a vacuna neummococo adminsitrada junto con 4CMenB or aislada a los 2, 4, y 6 meses 4CMenB plus routine vaccines * Routine vaccines alone * -2% 0% 0% -1% 0% (-4, 0) (-2, 1) -3% (-3, 1) (-3, 4) 2% (-4, 8) (-4, 3) (-8, 2) % Seroresponders ( 0.35 mcg/ml) Pneumococcal serotype Phase III in Infants Study V72P13 in EU Countries * Routine vaccines: Infanrix Hexa; Prevenar. n=242-243. Criteria met for LL 95% CI for difference in seroresponders > -10%. Blood drawn at 7 months. Vesikari T, et al. Presented at IPNC. Banff, Canada. September 11-16, 2010, Poster #180.

Pregunta: Es segura la vacuna?

4CMenB Seguridad en lactantes Reacciones locales Group 4CMenB+Routine 2-4-6 Injection-site data shown in figure 4CMenB MenC+Routine 2-4-6 MenC Routine 2-4-6 PCV7 % of infants Routine 2-4-6 DTaP-HBV-IPV/Hib Tenderness Erythema Induration Swelling Post-dose 1* *No increase in the incidence or severity of the adverse reactions was seen with subsequent doses of the vaccination series. Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib; 4CMenB+Routine: N=2477; MenC+Routine: N=490; Routine (PCV7): N=659; Routine (DTaP-HBV-IPV/Hib): N=659. Phase III in Infants Study V72P13 in EU Countries 1. Esposito S, et al. Presented at: 17th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC); 11-16 September 2010; Banff, Canada; Poster #182; 2. Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics; 3. BEXSERO [summary of product characteristics]. 2012.

4CMenB Seguridad en lactanes Reacciones generales 4CMenB+Routine 2-4-6 MenC+Routine 2-4-6 Routine 2-4-6 % of infants Post-dose 1* *No increase in the incidence or severity of the adverse reactions was seen with subsequent doses of the vaccination series. Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib; 4CMenB+Routine: N=2478; Routine: N=659; MenC +Routine: N=490. Phase III in Infants Study V72P13 in EU Countries 1. Esposito S, et al. Presented at: 17th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC); 11-16 September 2010; Banff, Canada; Poster #182; 2. Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics; 3. BEXSERO [summary of product characteristics]. 2012.

Pregunta: y esa fiebre, no es preocupante?

Fiebre en la coadministración 4CMenB+Routine Vaccines % of infants 4CMenB+Routine MenC+Routine Routine Time 30 min 6 hr Day 2 Day 3 Day 4 Post-dose 1* (of 2-4-6 month dosing schedule) Fever 40 C after any dose was reported in 1.2% of infants receiving 4CMenB. *Fever was defined as rectal temperature 38.5ºC. No increase in the incidence or severity of the adverse reactions was seen with subsequent doses of the vaccination series. Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib; 4CMenB+Routine: N=2433 2478; MenC+Routine: N=486 490; Routine only: N=643 659. 1. Vesikari T, et al. Accepted for publication. 2012; 2. Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics; 3. BEXSERO [summary of product characteristics]. 2012. Phase III in Infants Study V72P13 in EU Countries

Fiebre que requiere visita al pediatra Percentage of Subjects with Medically Attended Fever (Number of Subjects with Medically Attended Fever/Total Number of Subjects) 4CMenB Vaccine + Routine Vaccines MenC+ Routine Vaccines Observer- Blind Subset Any dose 5.27% (26/493) 2.77% 13/470) Open-Label Subset Any dose 4CMenB Vaccine + Routine Vaccines 1.42% (28/1966) *Fever was defined as rectal temperature 38.5ºC or axillary temperature 38 C. Medically attended fever was any fever for which medical attention (a visit to or from medical personnel [medical doctor or nurse practitioner]) was sought. Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib. Esposito S, et al. Presented at: 17th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC); 11-16 September 2010; Banff, Canada; Poster #182. Routine Vaccines 1.82% (12/659) Phase III in Infants Study V72P13 in EU Countries

Impacto del paracetamol profiláctico en la reducción de la fiebre 38.5 C <39 C 39 C <40.0 C 40 C *Similar results were observed with subsequent doses of the vaccination series. NPP: no prophylactic paracetamol (N=182); PP: with prophylactic paracetamol (N=178-179). Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib. 1. Prymula R, et al. Presented at: 29th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID); 7-10 June 2011; The Hague, The Netherlands. Poster #631; 2. Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics; 3. BEXSERO [summary of product characteristics]. 2012. Phase II in Infants Study V72P16 in EU and LATAM Countries

Co-administration of 4CMenB and Routine Vaccines With or Without Paracetamol Prophylactic paracetamol at the time of and closely after vaccination did not impact immunogenicity 4CMenB+routine at baseline* 4CMenB+routine+paracetamol at baseline 4CMenB+routine at 1 month post final dose* 4CMenB+routine+paracetamol at 1 month post final dose Infants with hsba 1:5 (%) fhbp NadA PorA P1.4 *N=165 171; N=160 169. Each vaccine group followed a 2-3-4 month accelerated dosing schedule. Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib. Phase II in Infants Study V72P16 in EU and LATAM Countries 1. Prymula R, et al. Presented at: 29th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID); 7-10 June 2011; The Hague, The Netherlands; Poster #631; 2. BEXSERO [summary of product characteristics]. 2012.

Co-administration of 4CMenB and Routine Vaccines With or Without Paracetamol Prophylactic paracetamol at the time and closely after vaccination did not 4CMenB plus routine vaccines impact immunogenicity 4CMenB plus routine vaccines and paracetamol 0% 0% 6% 2% 1% 3% 0% 0% 0% 1% (-3, 3) (-3, 3) ( 13, 0) ( 7, 3) ( 4, 6) ( 8, 1) (-6, 6) (-3, 3) (-8, 8) ( 2, 5) % Seroresponders % 0.1 IU/mL N=135-140 % 0.1 IU/mL N=135-140 toxin Antigens % 1:8 % 10 miu/ml % 0.15 mcg/ml N=119-125 N=119-124 N=119-125 N=120-123 N=120-123 N=120-123 N=65-66 N=135-140 Each vaccine group followed a 2-3-4 month accelerated dosing schedule. Blood draw at 5 months. Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib. Phase II in Infants Study V72P16 in EU and LATAM Countries 1. Prymula R, et al. Presented at: 29th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID); 7-10 June 2011; The Hague, The Netherlands; Poster #631; 2. BEXSERO [summary of product characteristics]. 2012.

Co-administration of 4CMenB and Routine Vaccines With or Without Paracetamol Prophylactic paracetamol at the time and closely after vaccination did not impact immunogenicity 4CMenB plus routine vaccines* 4CMenB plus routine vaccines* and paracetamol 4% ( 11, 2) 2% ( 13, 8) 1% ( 4, 2) 5% ( 10, 0) 2% ( 6, 2) 1% ( 5, 3) 2% ( 9, 4) % Seroresponders ( 0.35 mcg/ml) Pneumococcal serotype *N=135 140. Each vaccine group followed a 2-3-4 month accelerated dosing schedule. Blood draw at 5 months. Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib. Phase II in Infants Study V72P16 in EU and LATAM Countries 1. Prymula R, et al. Presented at: 29th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID); 7-10 June 2011; The Hague, The Netherlands; Poster #631; 2. BEXSERO [summary of product characteristics]. 2012.

Seguimiento de inmunogenicidad. 62 ATAGI 12 October 2011 Confidential

63 ATAGI 12 October 2011 Confidential

Pregunta: Sabemos cuánto dura la inmunidad?

65 ATAGI 12 October 2011 Confidential

Seguridad vacunal. Booster y naive 66 ATAGI 12 October 2011 Confidential

Seguridad vacunal. Booster y naive 67 ATAGI 12 October 2011 Confidential

4CMenB is indicated against disease caused by serogroup B from 2 months of age Therapeutic indications (SmPC) The vaccine is indicated for active immunisation of individuals from 2 months of age and older against invasive meningococcal disease caused by Neisseria meningitidis group B. The impact of invasive disease in different age groups as well as the variability of antigen epidemiology for group B strains in different geographical areas should be considered

4CMenB: Summary of Posology Age Group Primary Immunisation Intervals Between Primary Doses Booster Infants Infants 2 5 months of age Unvaccinated infants 6 11 months of age 3 doses each of 0.5 ml, with the first dose given at 2 months of age* 2 doses each of 0.5 ml Not less than 1 month Not less than 2 months 1 dose between 12 and 23 months 1 dose in second year of life; interval of at least 2 months between primary series and booster Children Unvaccinated children 12 23 months of age Children 2 10 years of age 2 doses each of 0.5 ml 2 doses each of 0.5 ml Not less than 2 months Not less than 2 months 1 dose with an interval of 12 23 months between primary series and booster Need not established Adolescents and Adults Adolescents (from 11 years of age) and adults 2 doses each of 0.5 ml Not less than 1 month Need not established *The first dose should be given at 2 months of age. The safety and efficacy of the vaccine in infants less than 8 weeks of age has not yet been established. No data are available. The need for, and timing of, further booster doses has not yet been determined. There are no data in adults above 50 years of age.

Summary Serogroup B affects mainly infants, is easily misdiagnosed, can kill within 24 hours of onset and may cause serious, lifelong disabilities despite appropriate treatment Vaccination is the best prevention against an aggressive disease that leaves little time for intervention 4CMenB is a novel meningococcal serogroup B vaccine for active immunisation against invasive MenB disease caused by the majority of circulating pathogenic strains In clinical studies, 4CMenB has demonstrated a protective immune response in infants, children, adolescents and adults with or without routine vaccines MATS results from 8 European countries, Australia, United States, Brazil and Canada on nearly 2590 MenB strains estimate that 66% to 91% would be covered by 4CMenB Predicted coverage of MenB strains by 4CMenB has the potential to impact the incidence of MenB disease in these regions

Pregunta: Si los antígenos varían su composición y su expresión, sabemos si la vacuna protegerá en las cepas que circulan en España?

Se estima que 4CMenB cubrirá el 78% de las cepas aisladas en lactantes (MATS) Bexsero EU Coverage Estimates Norway: 85% England & Wales: 73% Spain: 70% Germany: 81% France: 83% Italy: 87% 1311 strains 78% Vogel U et al. Predicted strain coverage of a meningococcal multicomponent vaccine (4CMenB) in Europe: a qualitative and quantitative assessment. Lancet Infect Dis. 2013 Feb 12. doi: S1473-3099(13)70006-9. 10.1016/S1473-3099(13)70006-9. Coverage based on MATS from pooled sera from 13 months old infants vaccinated at 2,4, 6 and 12m of age tested on 1011 strains isolated during the 2007-2008 epidemiological year. (Norway: n=41; France: n= 200; Germany: n=222; Italy: n=54; UK: n=535; Spain: n=350)

4CMenB: EMA

4CMenB: Comisión Europea

Pregunta: Qué opinan las autoridades de esta vacuna?

Consideraciones MenC año 2000 1. En un calendario debería administrarse el primer año 2. Cobertura de cepas media-alta 3. Se desconoce impacto sobre portadores: impredecible la efectividad poblacional 4. No hay información sobre coadministración con MenC 5. Debido a la fiebre su inclusión en el calendario podría modificar éste sustancialmente

Consideraciones MenC año 2000 5. No hay datos de inmunogenicidad en poblaciones especialmente susceptibles 6. Se desconoce si puede proteger frente a otros serogrupos 7. No hay estudios de efectividad vacunal 8. No se sabe cómo puede interferir sobre otras Neisserias

Neumococo

Por qué se ha retirado la vacuna de neumococo del Calendario de la C.A. Madrid? Qué no estaba siendo efectiva?

ENFERMEDAD INVASORA POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE EN LA POBLACIÓN PEDIÁTRICA DE MADRID (Mayo 2007-Abril 2012) Picazo J, Ruiz-Contreras J, Casado- Flores J, Negreira S, García-De Miguel MJ, Hernández-Sampelayo T, Méndez C y el Grupo de Estudio HERACLES 5º AI: 2011-2012

ESTUDIO HERACLES Estudio epidemiológico prospectivo para estimar el impacto de la enfermedad invasora por Streptococcus pneumoniae en la población pediátrica tras la implementación de la vacunación antineumocócica en la Comunidad de Madrid (2007 2013) Inicio Mayo 07 1º AI 2 º AI 3 º AI 4 º AI 5 º AI 1 st Mayo 07-30 th Abril 08 1 st Mayo 08-30 th Abril 09 1 st Mayo 09-30 th Abril 10 1 st Mayo 10-30 th Abril 11 1 st Mayo 11-30 th Abril 12 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 PCV7 (3+1) desde Noviembre 06 (2,4,6m + 18m) PCV13 (2+1) desde June 2010 (2,4m + 15m)

60 50 CAM: DISTRIBUCIÓN DE CASOS POR MES DE INGRESO PARA PP (MAYO 2007 ABRIL 2012) 1º AI: Mayo 2007-30 Abril 2008 IPD Cases (0-14 Years) 2º AI: 1 Mayo 2008 30 Abril 2009 3º AI: 1 Mayo 2009 30 Abril 2010 4º AI: 1 Mayo 2010 30 Abril 2011 5º AI: 1 Mayo 2011 30 Abril 2012 40 30 20 10 Oct 07: 23 casos Dic 07: 29 casos Mar 08: 24 casos Oct 08: 31 casos Dic 08: 24 casos Mar 09: 19 casos Oct 09: 28 casos Nov 09: 24 casos Feb 10: 22 casos Oct 10 : 14 casos Nov 10: 20 casos Mar 11: 15 casos 0 Oct 11: 12 casos Dic 11: 9 casos Mar 12: 11 casos

DISTRIBUCION DE LOS PACIENTES POR GRUPO DE EDAD; 2007-2012 163 167 169 PCV13 (2+1) desde Junio 2010 115 Número de casos 79 TOTAL: 693 CASOS

EVOLUCIÓN EN EL NÚMERO DE CASOS DE ENI ACUMULADOS POR PERIODO Y MES, EN NIÑOS DE HASTA 15 AÑOS DE EDAD PCV13 desde 7 junio 2010 (2+1). Catch-up desde 18 meses 24 meses PCV7 desde 6 noviembre 2006 junio 2010 (3+1) CASOS ACUMULADOS 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 CASOS DE ENI EN NIÑOS HASTA 15 AÑOS POR PERIODO PCV13 2007-2008 2008-2009 2009-2010 2010-2011 2011-2012 TOTAL: 693 CASOS

EVOLUCIÓN EN EL NÚMERO DE CASOS DE ENI ACUMULADOS POR PERIODO Y MES, EN NIÑOS HASTA 2 AÑOS DE EDAD CASOS ACUMULADOS 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PCV13 desde 7 junio 2010 (2+1). Catch-up desde 18 meses 24 meses PCV7 desde 6 noviembre 2006 junio 2010 (3+1) CASOS DE ENI EN MENORES DE 2 AÑOS POR PERIODO PCV13 2007-2008 2008-2009 2009-2010 2010-2011 2011-2012

EVOLUCIÓN EN EL NÚMERO DE CASOS DE ENI ACUMULADOS POR PERIODO Y MES, EN NIÑOS ENTRE 2 Y 5 AÑOS DE EDAD CASOS ACUMULADOS 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PCV13 desde 7 junio 2010 (2+1). Catch-up desde 18 meses 24 meses PCV7 desde 6 noviembre 2006 junio 2010 (3+1) CASOS DE ENI EN NIÑOS ENTRE 2 Y 5 AÑOS POR PERIODO PCV13 2007-2008 2008-2009 2009-2010 2010-2011 2011-2012

IMPACTO EN LAS TASAS DE INCIDENCIA DE HOSPITALIZACIONES POR ENI POST-PCV13 Mayo 2007 30 Abril 2012

EVOLUCIÓN EN LA TASA DE HOSPITALIZACIONES POR ENI EN CAM ( 15 AÑOS) (N= 693) Tasas de incidencia (/100,000) PCV13 (2+1) Junio 2010 55% P< 0.001 TOTAL: 693 CASOS

EVOLUCIÓN EN LAS TASAS DE INCIDENCIA DE HOSPITALIZACIONES POR ENI POR GRUPO DE EDAD EN LA CAM (N= 693) Tasas de incidencia (/100,000) PCV13 (2+1) Junio 2010 TOTAL: 693 CASOS

IMPACTO EN LAS TASAS DE INCIDENCIA DE HOSPITALIZACIONES POR ENI POR GRUPO DE EDAD EN LA CAM, 2007-2010 (PRE- PCV13) VS 2011-12 (POST-PCV13) Tasas de incidencia (/100,000) 43% P<0,05 63,7% P<0,01 56.5% P<0,001 51.2% P<0,01

CONCLUSIONES 1. Reducción significativa del 55% en la tasa de incidencia de hospitalizaciones por ENI en la población menor de 15 años, 2 años después de la inclusión de PCV13 en calendario 1. La reducción es significativa en todos los grupos de edad, con descensos entre el 43% y el 64% según edad (inmunidad de grupo) 2. La reducción observada beneficia también a la población con al menos 1 factor de riesgo de ENI, si bien el menor impacto se observa justamente en la población objeto de la vacunación (< 2 años) 1. Importancia del cumplimiento de la pauta 3+1 postpcv13 fuera del calendario

DISTRIBUCIÓN DE CASOS POR ST Y PERIODO TOTAL: 693 CASOS PCV13 desde 7 junio 2010 (2+1). Catch-up desde 18 meses 24 meses PCV7 desde 6 noviembre 2006 junio 2010 (3+1) 163 167 169 PCV13 Junio 2010 OTROS (>1) 22F : 4 11A: 3 15B: 3 25A: 2 12F: 2 9 ST: 1 115 79

EVOLUCIÓN EN LA TASA DE HOSPITALIZACIONES POR ENI EN CAM ( 15 AÑOS) TOTAL, POR SEROTIPOS-PCV13 VS SEROTIPOS NO VACUNALES Tasas de incidencia (/ 100,000) PCV13 (2+1) Junio 2010 54.94% (p<0.001) NS 67.53% (p<0.001)

TASAS DE INCIDENCIA DE SEROTIPO Y PERÍODO PCV13 desde 7 junio 2010 (2+1). Catch-up desde 18 meses 24 meses PCV7 desde 6 noviembre 2006 junio 2010 (3+1) SEROTIPO PCV13 Período (población diana)

EVOLUCIÓN EN LAS TASAS DE INCIDENCIA POR ST 1 Y 19A POR PERIODO (TODAS LAS EDADES) PCV13 desde 7 junio 2010 (2+1). Catch-up desde 18 meses 24 meses PCV7 desde 6 noviembre 2006 junio 2010 (3+1) Tasas: casos /100,000 hab.

IMPACTO EN LAS TASAS DE INCIDENCIA POR SEROTIPOS VACUNALES 2007-2010 VS 2011-2012 (TODAS LAS EDADES) PCV13 desde 7 junio 2010 (2+1). Catch-up desde 18 meses 24 meses PCV7 desde 6 noviembre 2006 junio 2010 (3+1) TASAS: CASOS /100,000 HAB. 67% (p<0,001) 47% (p<0,01) 87% (p<0,001) NS NS

CONCLUSIONES 1. El descenso observado en la tasa de incidencia de ENI en niños hospitalizados en la Comunidad de Madrid 2 años después de la inclusión de PCV13 en calendario (55%, de 17 a 7,7 casos por 100.000) es debida a un descenso significativo en el número de casos por serotipos incluidos en PCV13 (67%). 1. El mayor descenso se produce en el número de casos por los serotipos 1 (47%, p<0.01) y 19A (87%, p<0.001) 2. Sin cambios en las tasas de incidencia por serotipos no vacunales 1. Por el momento no se ha observado ningún serotipo emergente de forma prevalente

HISTORIA VACUNAL Mayo 2007 30 Abril 2012

DESCRIPCIÓN DE LOS 11 (14%) CASOS CON ANTECEDENTE DE VACUNACIÓN CON PCV13 Y ENI POR ST_PCV13 Edad (meses) Número de dosis recibidas PCV7 PCV13* Forma de presentación ST > 18 3 1 Neumonía bacteriémica 3 >6 y 18 0 2 Bacteriemia 1ª 19A >6 y 18 0 2 Bacteriemia 1ª 19A >6 y 18 0 2 Bacteriemia 1ª 19A >6 y 18 0 2 Otras 19A > 4 0 2 Meningitis 1 > 18 3 2 Otras 19A >6 y 18 0 2 Neumonía bacteriémica 1 >2 y 4 0 1 Otras 19F > 18 3 1 DPP 3 >6 y 18 0 2 DPP 3 *Al menos 15 días antes del ingreso

DESCRIPCIÓN DE LOS FALLOS VACUNALES* POR PCV13 (1 MAYO 2011 AL 30 DE ABRIL 2012) De los 33 casos con antecedente de vacunación con PCV13, 11 (14%) presentaron 1 episodio por un ST incluido en PCV13. 1 de los 11 casos sólo había recibido 1 dosis de vacuna Ningún caso por ST vacunal en sujeto con 3 dosis de PCV13 10 fallos vacunales Cohorte 1 3 19A TOTAL Post dosis 2 (1) Post-catch up 2 1 4 7 0 2 1 3 (1) Durante el periodo previo a la administración de la dosis de recuerdo TOTAL 2 3 5 10 Fallo vacunal*: Se considera fallo vacunal post primovacunación al caso por un ST vacunal en un sujeto que ha recibido 2 dosis de PCV13 al menos 15 días antes del ingreso Se considera fallo vacunal post-catch up al caso por un ST vacunal en un sujeto 18 meses que ha recibido al menos 1 dosis de PCV13 al menos 15 días antes del ingreso

CONCLUSIONES 1. Se han objetivado 11 fallos vacunales (14%) en sujetos con antecedente de vacunación con PCV13 que presentaron 1 episodio por un ST incluido en PCV13. 1. Ningún caso por ST vacunal en sujeto con 3 dosis de PCV13 2. Todos los casos se correspondieron con niños que habían recibido 2 o menos dosis de PCV13 1. Importancia del cumplimiento de la pauta vacunal y de la dosis de recuerdo

Prevención de meningitis Se están haciendo muchos esfuerzos para reducir las infecciones que provocan meningitis graves Hasta ahora todas las experiencias son de éxito Aún quedan situaciones difíciles de comprender en este nuestro país L Qué futuro tienen las nuevas vacunas?