EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES DE LOS NUEVOS FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES

EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES DE LOS NUEVOS FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES Mª José Galindo Puerto. Unidad de Infecciosas Hospital Clínico Universitario. Valencia. unque cada vez disponemos de un arsenal terapéutico más variado y completo, no se ha conseguido la erradicación del virus del organismo, por lo que en estos momentos no se recomienda la suspensión del tratamiento, salvo en el contexto de ensayos clínicos o en circunstancias muy determinadas. Al aumentar la exposición a los fármacos se hace mucho más probable el desarrollo de toxicidad tanto a corto como a largo plazo, de ahí que a los nuevos fármacos se les exige más en estos momentos: buena tolerancia, fácil posología, poca toxicidad tanto a corto como a largo plazo, un perfil de resistencias adecuado, potencia y eficacia. Vamos a analizar los datos presentados a lo largo del último año de varios fármacos, unos ya comercializados, otros en fase de ensayo clínico o uso compasivo/expandido: Tenofovir (Viread ), Emtricitavina, Lopinavir/r (Kaletra ), Atazanavir (Reyataz ), así como del único fármaco antirretroviral del que disponemos por vía parenteral, el T20 (Fuzeon ). Primero revisaremos los efectos adversos de todos los fármacos y luego las interacciones medicamentosas más importantes EFECTOS ADVERSOS Lopinavir/r (Kaletra ): Se trata de uno de los inhibidores de proteasa mejor tolerados. La toxicidad más frecuente es la gastrointestinal, aunque en los distintos ensayos clínicos no se muestra como causa fundamental de abandono del tratamiento. Como ejemplo vamos a revisar los datos del estudio M98-863 en el que se compara en pacientes naïve la combinación d4t+3tc+lopinavir/r vs d4t+3tc+nelfinavir, ya que ha sido clave para que en los paneles de expertos se incluya el Lopinavir/r como IP de primera elección. Los efectos secundarios observados fueron similares. La diarrea (15.6%-17,1%) y las náuseas fueron los efectos más frecuentes. En cuanto a la lipodistrofia, valorada tanto por la persona tratada como por el médico, se observó en un 5% de las personas que tomaban Lopinavir/r y un 6% de las que tomaban Nelfinavir. La interpretación de las alteraciones de laboratorio observadas en los estudios realizados con Lopinavir/r se ve limitada por la no realización de las extracciones de sangre en ayunas, por lo que las cifras de lípidos y glucosa pueden verse falsamente elevadas. En el estudio que estamos revisando no hubo diferencias en el incremento medio de colesterol respecto de la determinación basal. El promedio de incremento de triglicéridos respecto del basal fue de 125 mg en la rama de Lopinavir/r y de 47 mg/dl en el de Nelfinavir (p<0.001). En general, la elevación de cifras de TG se producía en el primer trimestre para estabilizarse con posterioridad. Además, las elevaciones grado III-IV de triglicéridos se produjeron de forma intermitente únicamente en 27/326 personas. En cuanto a la toxicidad hepática (grado>3) se apreció con similar frecuencia en ambos grupos. Ninguna persona abandonó el ensayo clínico por alteraciones de la funcionali- 29 FIT: Agenda de Acción. II. 2003

dad hepática o del metabolismo lipídico. En una revisión global de todos los ensayos clínicos realizados con Kaletra tanto en pacientes naïve como pretratados analizando los factores favorecedores de aparición de dislipemia, se observa que la probabilidad de desarrollar hipertrigliceridemia es mayor en las personas tratadas con un mayor número de IPs o simultáneo con ANNTR, con cifras basales de triglicéridos más elevadas. En cuanto a la probabilidad de desarrollar hipercolesterolemia es mayor en personas multitratadas con IPs, con cifras de colesterol basales más elevadas, mayores de 35 años, con serología VHC negativa, o con tratamiento superior a un año. Tenofovir (TDF, Viread ): De entre los múltiples datos presentados, destacan los del estudio 903 en pacientes naïve en los que se comparan dos ramas de tratamiento: d4t+3tc+efavirenz (301 pacientes) vs TDF+3Tc+Efavirenz (299 pacientes) a las 96 semanas. También revisamos este estudio porque ha sido clave para incluir en las recomendaciones de los expertos el Tenofovir junto con 3Tc, AZT ó d4t como tratamiento de primera elección en los pacientes naïve a los que se va administrar una pauta basada en ANNTR ( análogos no nucleósidos de la transcriptasa reversa). En ambos brazos se objetivó un porcentaje similar de efectos adversos y de alteraciones de laboratorio. Lo más llamativo y sorprendente fue que el número de pacientes que presentaron elevaciones de Trigliceridos grado 3 ó 4 fue significativamente superior en la rama de d4t: 32 (11%) vs 4 (1%); p=0.0001. Además el incremento de las cifras de triglicéridos y colesterol ya se había visto que era significativamente inferior en la rama de TDF (79 mg/dl vs 0 mg/dl; 53 mg/dl vs 25 mg/dl) en la semana 48. Los pacientes que tomaban TDF presentaban cifras de triglicéridos, colesterol total y LDL colesterol significativamente inferiores y de HDL colesterol significativamente superiores, y por consiguiente, precisaban una menor cantidad de hipolipemiantes. En cuanto a la toxicidad mitocondrial, en la rama del TDF se objetivaron cifras significativamente inferiores de lactato y menor toxicidad mitocondrial (neuropatía periférica y lipodistrofia) que en la rama de d4t. El grupo de Tenofovir presentaba una mayor cantidad de grasa en extremidades y un mayor aumento de peso global que el grupo de d4t. En cuanto a la toxicidad renal que se asocia de forma habitual con los análogos nucleótidos como el TDF, en este estudio se ha observado un perfil similar en ambos brazos, presentando cifras similares de creatinina y fósforo séricos, y de proteinuria así como de glucosuria (proteína y glucosa en orina). No se observaron pacientes con afectación renal severa (síndrome de Fanconi). En la mayoría de casos descritos de insuficiencia renal asociada a Tenofovir existian otras patologías renal prevía, administración concomitante de otros fármacos potencialmente nefrotóxicos. La recomendación que se puede extraer es que se debe monitorizar periódicamente la función renal de los pacientes a los que se administra Tenofovir. Atazanavir (Reyataz ): Se trata del último inhibidor de proteasa comercializado en EEUU y se caracteriza por presentar un perfil metabólico totalmente distinto al del resto de los inhibidores de proteasa. Vamos a revisar los datos de dos estudios realizados en pacientes sin tratamiento previo: el 008 en el que se compara con Nelfinavir (Viracept ) y el 034 en que se compara con Efavirenz (Sustiva ). En un ensayo clínico fase II (BMS 008) se comparaba Atazanavir (ATV)administrado en dos dosis distintas (400 mg y 600 mg) con Nelfinavir (NFV) con la misma base de ANTR (Analogos de los Nucleosidos de la Trascriptasa Reversa) (d4t y 3Tc), observán- FIT: Agenda de Acción. II. 2003 30

dose datos muy interesantes en cuanto al metabolismo lipídico. Se incluyeron 467 pacientes y se observó que los pacientes de las dos ramas presentaban cifras de Colesterol Total, LDL-c y triglicéridos basales similares, a las 24 semanas el incremento de los tres parámetros lipídicos era significativamente superior en los pacientes que estaban tomando Nelfinavir. Además, en el ensayo clínico BMS 008/044, continuación del anterior, en el que a los pacientes que estaban tomando NFV se les cambia por ATV, se observó una normalización de los parámetros lipídicos En el 034, el perfil lipídico de los pacientes tratados con Atazanavir era mejor que el de los pacientes que tomaban Efavirenz. Tras 48 semanas de tratamiento se objetivaban menores elevaciones de colesterol total, LDL-colesterol y triglicéridos comparado con los que recibían Efavirenz. Los pacientes que tomaban Efavirenz presentaban una discreta elevación de las cifras de HDL colesterol. No se han detectado alteraciones del metabolismo de la glucosa. Los efectos adversos generales son los mismos que en los otros IPs: sobre todo gastrointestinales, pero de menor intensidad. El gran problema del atazanavir es la hiperbilirrubinemia, que puede dar lugar o no a ictericia (color amarillo en piel y ojos) y que suele aparecer a lo largo del primer mes de tratamiento. Se trata de una hiperbilirrubinemia reversible con la suspensión del tratamiento. Su incidencia es variable, y dosis dependiente y raramente precisa suspensión del fármaco. Así en el estudio 008 se observó que era más frecuente en los pacientes que tomaban 600 mg de Atazanavir una vez al día, si se comparaba con los que tomaban 400 mg una vez al día tras 108 semanas de media. En general, en los ensayos clínicos la incidencia de ictericia grado 3-4 es de un 5%. Por último se han descrito casos de aparición de arritmias cardiacas, de ahí la necesidad de realizar ECG ( E l e c t r o c a r d i o g r a m a ) periódicos a los pacientes que lo toman, y tener cuidado con los fármacos que se administran conjuntamente a estos pacientes y que pueden modificar la función cardiaca. Emtricitabina (FTC): Se trata de un ANTR recientemente comercializad. Los efectos adversos que produce son leves o moderados. Disponemos fundamentalmente de dos estudios de interés: el 301 en el que se estudian pacientes sin tratamiento previo a los que se administra FTC+ddI+Efavirenz vs d4t+ddi+efavirenz, ; y el 303 sobre pacientes pretratados que están tomando 3TC+ AZT / d4t+anntr /IP a los que se sustituye el 3TC dos veces al día por FTC. En general, los efectos adversos son leves y menores en la rama del FTC. Únicamente cabe destacar la posible aparición de cefalea, diarrea, náuseas y erupción cutánea, poco frecuentes, así como la aparición de hiperpigmentación en las palmas de las manos y las plantas de los pies, que suele ser leve y asintomática y se asocia específicamente con el FTC. Es el fármaco que tiene una menor afinidad por la polimerasa gamma mitocondrial, de ahí que sea menos tóxico y produzca menos problemas a nivel mitocondrial (lipodistrofia y acidosis láctica*). T20 (Fuzeon ): Es el primer fármaco de una nueva familia (inhibidores de la fusión) y está pronto a ser comercializado en España. Su toxicidad a nivel general es escasa, únicamente en menos de un 1% de los casos aparece una 31 FIT: Agenda de Acción. II. 2003

reacción de hipersensibilidad, con exantema cutáneo, fiebre, náuseas, vómitos, escalofríos, hipotensión o elevación de transaminasas que puede repetirse y reagudizarse tras la administración de una nueva dosis. Al ser su administración subcutánea, la mayoría de los síntomas aparecen a dicho nivel, en forma de reacciones locales en el lugar de la inyección: dolor, eritema, induración, nódulos y quistes, prurito y hematoma. Esta sintomatología aparece en el 98% de los pacientes, pero únicamente en un 3% de ellos es motivo de suspensión de tratamiento. Su duración suele ser de alrededor de 7 días. También se ha descrito una mayor incidencia de neumonías en estos pacientes aunque no se sabe por qué sucede esto. INTERACCIONES Representan un problema muy importante, ya que en muchos casos limita los tratamientos que se pueden administrar, y en otros puede dar lugar a grandes problemas por desconocimiento. En general, vienen relacionados con las vías de metabolización de los distintos fármacos, y son más importantes en el caso de los inhibidores de proteasa. Vamos a referirnos a las interacciones relacionadas con fármacos descritos previamente, teniendo en cuenta que son fármacos poco conocidos en muchos aspectos, y continuamente se están describiendo nuevas interacciones, sobre todo en el caso del Tenofovir y el Atazanavir. Se metaboliza en el hígado por la vía del citocromo P-450* (3 A4). 1.- Fármacos antirretrovirales: L o p i n a v i r / r No se han descrito interacciones significativas con los ANTR, pero sí con los IPs, lo que determina que se introduzcan siguientes los ajustes en las dosis: Indinavir 600 mg dos veces al día Nelfinavir 750 mg tres veces al día Amprenavir 600-750 mg dos veces al día ó aumentar la dosis de Lopinavir/r a 533/133 mg dos veces al día (4 caps cada 12 horas) Saquinavir 1000 mg dos veces al día En cuanto a los ANNTR: se recomienda el incremento de dosis de Kaletra a 4 caps (533/133 mg) cada 12 horas, con dosis estándar de Nevirapina (Viramune ) y Efavirenz 2.- Fármacos contraindicados: antiarrítmicos hipolipemiantes tratamiento micobacterias antihistamínicos fármacos gastrointestinales neurolépticos psicotropos ergotamínicos Fitoterapia Flecainida y propafenona simvastatina y lovastatina (alternativas pravastatina y fluvastatina) rifampicina y ribapentina astemizol y terfenadina cisaprida pimozida midazolam (sólo utilizable de forma puntual, monitorizado para sedación), triazaolam dihidroergotamina (tonopan, cafergot, hemicraneal...) hierba de San Juan FIT: Agenda de Acción. II. 2003 32

3.- Fármacos que precisan reducción de dosis: Ketoconazol Voriconazol Rifampicina Rifabutina Claritromicina Anticonceptivos orales Hipolipemiantes Anticonvulsivantes Metadona Sildenafilo (Viagra ) no superar los 200 mg al día no está claro, pero puede haber interacciones mutuas, se recomienda monitorizar las toxicidades se puede plantear aumentar la dosis de Lopinavir/r a 800/200 mg dos veces al día con lo que supone de toxicidad hepática se debe disminuir la rifabutina a 150 mg al día no existen datos disminuye los niveles de etinil estradiol el 42%, por lo que se recomienda la utilización de otros métodos anticonceptivos aumenta el área bajo la curva de Pravastatina hasta un 33% no se necesita modificar dosis. Aumenta el área bajo la curva de atorvastatina 5.88 veces, por lo que se recomienda emplear con precaución y monitorización existen muchas interaccions con fenitoína, fenobarbital y carbamacepina. Hay que monitorizar los niveles de carbamacepina, porque pueden aumentar cuando se administra junto con Ritonavir. En cuanto a la fenitoína, existe interacción mutua, disminuyendo los niveles de ambos, por lo que no se recomienda la administración conjunta puede ser necesario el aumento de metadona, ya que el área bajo la curva de metadona disminuye en un 53% probable aumento de sildenafilo. Empezar administrando 25 mg cada 48 horas y monitorizar T e n o f o v i r Sus interacciones aún están en fase de estudio: Metadona Etinil estradiol (Anticonceptivo oral) Ribavirina Comprimidos tamponados d4t XR (liberación retardada) ATV/RTV no se han descrito interacciones no interacciones no existen datos, aunque estudios in vitro sugieren bajo potencial de toxicidad aditiva, lo que podría traducirse a nivel clínico en la no existencia de problemas en la administración conjunta, aunque faltan estudios clínicos que lo definan el valor del área bajo la curva de ddi aumenta en un 44% y la concentración máxima en un 28%, por lo que se recomienda que en la de ddl administración conjunta de ddi y Tenofovir se reduzca la dosis de ddi ( 250 mg equivalen a 400 mg) no se necesitan cambios de dosis la concentración ATV disminuyó en un 23 % cuando se añadió TDF. Se debe administrar siempre Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 cuando se administra con Tenofovir No se recomienda administrar conjuntamente con Cidofovir, Valganciclovir o Ganciclovir ya que la posible competencia en la via de eliminación de estos fármacos junto con la de Tenofovir podría incrementar las concentraciones séricas de estos fármacos, Tenofovir o ambos, y aumentar por lo tanto la toxicidad de ellos. 33 FIT: Agenda de Acción. II. 2003

1.- Fármacos antirretrovirales: A t a z a n a v i r Con ddi, d4t, AZT ni 3TC Con Ritonavir Con Efavirenz: Con Tenofovir No requiere ajuste de dosis administrar 300 mg al día de Atazanavir administrar Atazanavir 300 mg y Ritonavir 100 mg administrar Atazanavir 300 mg y Ritonavir 100 mg 2.- Fármacos contraindicados: calcioantagonistas antiarrítmicos hipolipemiantes tratamiento micobacterias: antihistamínicos: fármacos gastrointestinales: bepridilo ninguno simvastatina y lovastatina (alternativas pravastatina y fluvastatina) rifampicina y ribapentina astemizol y terfenadina cisaprida, separar doce horas la administración de ranitidina y fármacos de la misma familia. Los antiácidos y las medicaciones tamponadas se tienen que administrar 2 horas después o una hora antes del Atazanavir 3.- Fármacos que precisan reducción de dosis: Ketoconazol: Voriconazol: Rifampicina Rifabutina Claritromicina no modificación de dosis no está claro, pero puede haber interacciones mutuas, se recomienda monitorizar las toxicidades no administrar conjuntamente se debe disminuir la rifabutina a 150 mg al día o tres veces a la semana ( aumenta el área bajo la curva de rifabutina 2.5 veces) aumenta el área bajo la curva de claritromicina el 94%, se recomienda disminuír la dosis de claritromicina el 50% Anticonceptivos aumenta los niveles de etinil estradiol el 48%, y los de noretindrona el 110% orales por lo que se recomienda administrar dosis más bajas o utilizar otros métodos anticonceptivos, aunque hay datos discordantes en los que no se necesita ajuste de dosis Hipolipemiantes Anticonvulsivantes Metadona Sildenafilo Vardenafilo Diltiazem no utilizar simvastatina ni lovastatina. Utilizar con cuidado atorvastatina, no existen datos sobre pravastatina no existen datos pero podrían disminuír de forma importante los niveles de atazanavir, se recomienda monitorizar los niveles de anticonvulsivantes. no hay datos probable aumento de sildenafilo. Empezar administrando 25 mg cada 48 horas y monitorizar no datos claros, pero puede aumentar su área bajo la curva de forma importante, por lo que se recomienda empezar con 2.5 mg y no exceder de esa dosis en 24 horas. No superar la dosis de 2.5 mg cada 72 horas si se administra con ritonavir reducción del 50% de la dosis y realizar ECG de control FIT: Agenda de Acción. II. 2003 34

E m t r i c i t a b i n a - No presenta interacciones significativas, ya que no es un inhibidor del citocromo P 450. T 2 0 - Tampoco presenta interacciones. CONCLUSIÓN En los ensayos clínicos más recientes no sólo se valora la eficacia virológica e inmunológica, sino que se pone de manifiesto la importancia creciente de las alteraciones metabólicas y morfológicas inducidas por los fármacos antirretrovirales, de ahí que su estudio sea cada vez más exhaustivo y los datos obtenidos más fiables. Es importantísima la realización de las extracciones de las muestras de sangre en ayunas para que el perfil metabólico obtenido sea real. Además, los fármacos deben ser bien tolerados, con cada vez menor número de efectos adversos a corto plazo, ya que de la tolerabilidad inicial depende también la correcta adherencia. Por tanto, son tan importantes los efectos adversos a corto como a largo plazo, para conseguir una correcta adherencia y los mejores resultados posibles. Se hace necesario un conocimiento cada vez mejor de las alteraciones metabólicas y morfológicas relacionadas con los distintos fármacos, así como sus efectos adversos y su manejo, para así diseñar los mejores tratamientos para cada persona, sobre todo en los momentos iniciales, ya que en los tratamientos de rescate debe primar más la respuesta virológica e inmunológica. A todos estos aspectos se añade además un conocimiento exhaustivo de las interacciones medicamentosas, para así poder pautar el mejor tratamiento posible, y evitar fracasos pese a un buen cumplimiento. Podéis colaborar con nosotros en la revista! Todo escrito recibido será valorado por el comité editorial con la finalidad de ser publicado Los trabajos enviados: No deben sobrepasar dos hojas mecanografiadas tamaño DIN A-4. Rogamos sea enviado también el disquete de ordenador. Los trabajos deben incluir: Título, nombre de los autores, Asociación a la que pertenecen, dirección postal e E-Mail de contacto. Los trabajos deben ser originales. No se aceptarán trabajos publicados anteriormente o presentados al mismo tiempo para otra publicación La denominación del principio activo de los medicamentos ha de escribirse con minúscula. Los nombres comerciales deben comenzar con mayúscula e ir seguidos del símbolo en superíndice. Rogamos se haga el menor uso posible de los nombres comerciales. Si se citan referencias bibliográficas, deben mostrarse al final del texto de acuerdo con los estándares habituales. Si tienes alguna duda, consúltalo con nosotros. Se pueden incluir gráficas y/o diapositivas. La Fundacion FIT se reserva el derecho de realizar cuantas correcciones de estilo crea pertinentes para unificar los criterios y garantizar una buena calidad de sus publicaciones Los trabajos pueden ser enviados a la Sede Social de la Fundación FIT en Madrid. Calle Sandoval, 4, 2 centro izq. 28010 Madrid 35 FIT: Agenda de Acción. II. 2003