Por qué la resistencia a la insulina puede ser una causa natural de la disfuncion tiroidea? 1.-Introducción: Los efectos de T3 y T4 tienen un gran impacto en la homeostasis de la glucosa. Este concepto fue descubierto por el ganador del premio Nobel el Dr. Bernardo Alberto Houssay en su exposición de 1947 La glicemia y la producción y el consumo de glucosa son mantenidos dentro de limites normales, por eso hay un equilibrio entre las glándulas de secreción interna, las cuales reducen la glicemia (páncreas) y esas que la elevan (hipófisis, suprarrenales, tiroides, etc). La hormona tiroidea ejerce las 2 funciones en órganos diferentes. Sin embargo, esto ocurre en un balance necesario para un normal metabolismo de glucosa. Deficiencia o exceso de hormona tiroidea pueden romper este equilibrio llevando a alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos. La manifestación de un hipertiroidismo ha sido relacionada con intolerancia a la glucosa e incluso cetoacidosis. Con respecto al hipertiroidismo, casos de hipoglicemia han sido reportados en la literatura a pesar del hecho de que resistencia periférica a la insulina pueda estar presente. En el siglo que ha transcurrido, desde la primera observación de niveles de glucosa no controlados en pacientes diabéticos tirotóxicos, nuevos métodos involucrados en la regulación de la homeostasis de la glucosa por hormonas tiroideas han sido dados a conocer. Nuevos descubrimientos, incluyendo la simulación de la producción de glucosa hepática por hormonas tiroideas activando una vía simpática desde el hipotálamo y el descubrimiento de reguladores transcripcionales metabólicos y genes mitocondriales que, influidos por los niveles de T3 intracelular, pueden contribuir al desarrollo de resistencia a la insulina. La actividad calorigenicatermogenica de T3, hace tiempo atribuida exclusivamente a desacoplar la fosforilacion oxidativa mitocondrial, ha sido recientemente relacionada con T3 En este paper, resumimos los efectos de las hormonas tiroideas en los metabolismos de la glucosa y sus alteraciones cuando las disfunción tiroidea esta presente. 2.- Efectos de la hormona tiroidea en el metabolismo de la glucosa: 2.1- Efectos directos de la hormona tiroidea en los niveles hepáticos El receptor tiroideo mediador de los efectos de la transcripción y traducción de genes son fundamentales para la regulación del metabolismo de la glucosa. De acuerdo con los resultados de estudios y análisis con ADN complementario de hígado de ratón, este órgano es el mayor blanco de la hormona tiroidea, varios genes involucrados en la gluconeogenesis, metabolismo del glucógeno y señalización de la glucosa que son regulados por hormonas tiroideas han sido identificados. En el estudio de Feng, ARN de ratones con hipotiroidismo tratados con T3 fueron reparados, marcado con fluorescencia e hibridizado con el ADN complementario. Un incremento en la expresión de la glucosa 6 fosfatasa en el ARNm con T3 fue reportado. Esta enzima hidroliza glucosa 6 fosfato y completa el paso final de la gluconeogenesis y glucogenolisis, por eso juega un papel importante en la regulación homeostatica de la glicemia. Otro descubrimiento fue el descenso en la expresión de la pkb en el ARNm, una molécula esencial en la señalización de la insulina. La pkb ha sido demostrada como una promotora de la síntesis de glucogeno explicando así el efecto antagonista de las hormonas tiroideas en el hígado sobre la insulina. Por otra parte la activación del ARNm de los receptores beta adrenérgicos y la inhibición del ARN de la proteina G de la cascada de la adenilato ciclasa por T3 fue tambien reportado. Todos estos resultados están a favor de la influencia de T3 en los efectos glucogenoliticos y gluconeogenicos de la epinefrina y el glucagon. Otras enzimas hepáticas
gluconeogenicas que ha sido encontrado un efecto regulador por hormonas tiroideas incluye a la PEPCK, la enzima que cataliza el paso que regula la velocidad de la gluconeogenesis y la piruvato carboxilasa, relacionada con la síntesis de oxalacetato a partir de piruvato. La actividad catalítica de la piruvato carboxilasa se ha encontrado aumentada casi el doble en ratas con hipertiroidismo en comparación con tratados o no tratados controles eutiroideos. Otro mecanismo, donde se conoce que las hormonas tiroideas elevan la salida de glucosa hepática, es através del incremento de la expresión del transportador GLUT2 como fue mostrado previamente en un modelo con una rata, donde la concentración de la proteína GLUT2 en membranas hepáticas eran el doble de altas en comparación con animales con hipertiroidismo e hipotiroidismo. Ha sido reportado previamente que, a pesar de una resistencia esperada ante los efectos inhibidores de la insulina sobre la gluconeogenesis, la transcipcion de varias enzimas en relación con la síntesis de lípidos, o el metabolismo de lípidos es incrementado en ratas con hiperinsulinismo o resistencia a la insulina. Ademas, la inducción con T3 de la lipogenesis a través de activación transcripcional de la enzima malica, relacionada con la síntesis de grasa ha sido previamente reportada. Es por eso que es posible que por la inducción de las enzimas lipogenicas, T3 podría ser mas tarde agravante de la desregulación de la glucosa hepática y del metabolismo de lípidos característico de la resistencia a la insulina. Como resultado de una larga búsqueda de análogos tiroideos que posean las acciones favorables en el metabolismo sin los indeseados efectos cardiacos, una forma indirecta de aprender sobre la acción de T3 en diferentes tejidos ha surgido. La diferencial distribución de las isoformas de receptores tiroideos en los tejidos ha sido un punto clave para el desarrollo de dichos análogos. Con referencia a la lipogenesis, ChREBP es un importante factor transcriptor controlando la activación de lipogenesis inducida por glucosa en hígado, y es un blanco directo de hormonas tiroideas en hígado y tejido adiposo blanco, los 2 principales tejidos lipogenicos en las ratas. ChREBP se ha demostrado que es específicamente regulado por TRbeta pero no por TRalpha en vivo, en el higado donde TRbeta representa el 80% de la hormona tiroidea unida a TR, pero también en tejido adiposo blanco donde las dos isoformas TR son expresadas. A pesar de que el área de los análogos tiroideos va mas allá del alcance de este paper, se debe mencionar que algunos análogos tiromiméticos, tales como el T(2), ejercen su acción beneficial en el metabolismo, sin inducir un estado tirotoxico, através de un mecanismo que no incluye necesariamente a receptores de hormonas tiroideas. En ratas alimentadas con dietas altas en grasas, la adicion de T(2) a células recargadas de grasas resulto en la reducción en el contenido de lípidos; el incremetno de la expresión de PPARgamma; y la estimulacion del descacoplamiento mitocondrial previendo y revirtiendo esteatosis hepática en este modelo de animal. Para resumir, todos estos descubrimientos han ayudado a entender que las hormonas tiroideas tienen un efecto antagónico a la insulina en el hígado que conduce a un incremento de la salida de glucosa hepática para favorecer la gluconeogenesis y glucogenolisis, con ayuda al metabolismo de lípidos ambos lipogenesis y lipólisis son estimulados por T3. Sin embargo en el contexto de la resistencia a la insulina la conversión de glucosa en ácidos grasos junto con gluconeogenesis no suprimida es simple perpetuación del estado de hiperinsulinismo, mas allá de eso la influencia nutricional tales como esas dietas de alto contenido graso deberían también ser tomadas en consideración como modificadores de los efectos de las hormonas tiroideas en la sensibilidad de la insulina. 2.2- Efectos directos de las hormonas tiroideas en tejidos periféricos Contrario a lo que ocurre en los niveles del hígado, en los tejidos periféricos las hormonas tiroideas han demostrado ejercer algunas de sus acciones sinérgicamente con la insulina, la alta regulación de las expresiones de genes tales como GLUT4 o
fosfoglicerato quinasa relacionados en el transporte de glucosa y de glicolisis respectivamente. En el músculo esquelético, el sitio principal de depósito de glucosa mediado por la insulina, el transportador de glucosa GLUT4, es inducido por T3, revelando que puede incrementar la estimulación del transporte de glucosa en este tejido a nivel basal y de insulina. Otro blanco del T3 en músculo esquelético es la proteína desacoplante mitocondrial 3 (ucp3). Revelar esta asociación puede ser importante ya que la reduccion progrsiva de ucp3 tiene como resultado resistencia a la insulina acompañado de una disminución de oxidación de ácidos grasos y akt/pkb menos intenso y 5AMP proteína quinasa activadora (AMPK). Sin embargo existen discrepancias entre la regulación de la expresión en ratas y humanos observadas para T3 de ucp3, el modelo de rata ha traído a la luz a la acción del T3 en este tejido. La administración del T3 intravenoso en ratas hipotiroideas muestra un incremento de los niveles sericos de ácidos grasos con un rápido incremento en la expresión ucp3 en el músculo gastrocnemio. Estos puntos encontrados para ucp como posible determinante molecular de la acción de T3 en la energía del metabolismo. Las acciones del T2 han sido también exploradas en el músculo esquelético. En un modelo de dieta inducida de alto contenido graso la resistemncia a la insulina en ratas, la administración de T2, donde el músculo gastrocnemio induce importantes cambios en el fenotipo metabólico estructural y señalización de la insulina. El T2 incrementa los niveles de fosforilación de akt estimulados por la insulina, el contenido muscular de fibras glicoliticas y GLUT4. Además las enzimas glicoliticas y componentes asociados fueron sobrerreguladas juntas con la actividad fosfofructoquinasa. El resultado del analisis del ADNc en musculo esqueletico de un grupo de pacientes saludables que recibieron una dosis de T3 durante 14 días ha demostrado que no solo genes con polemicos efectos sobre la insulina sino muchos otros con efectos antagonistas de la insulina son regulaods con tratamientos con T3, resaltando el efecto pleiotrópico de la hormona tiroidea en el metabolismo energetico. Los analisis del ADNc han proporcionado una base molecular para el efecto de T3 en el tejido adiposo. En adipositos humanos, T3 aumenta los niveles de mrna de β2-ar, lo que favorece la lipólisis inducida por catecolaminas y también inhibe la proteína reguladora de esteroles elemento de unión (SREBP1c), involucrados en la lipogénesis, lo cual puede constituir una relación entre el hipertiroidismo y resistencia a la insulina(20). Fibroblastos de la piel han sido también utilizados para estudiar genes de la hormona tiroidea involucrados en el metabolismo de celulas humanas. Aunque no son tan metabólicamente activas como células hepáticas, que se obtienen fácilmente. En cultivos de fibroblastos humanos, Moeller observó que, contrario a una regulacion postranscripcional como se informó por otros factores de crecimiento y hormonas, el ARNm del factor de transcripción HIF-1α (HIF-1), un mediador clave de la glucólisis, aumentó en respuesta a T3. Asi como el transportador de glucosa GLUT1, varias enzimas de la glucólisis y el exportador de lactato SLC16A3 se encuentraron también inducidos por la T3 y son los genes diana del factor de transcripción HIF-1α, los autores postularon que el efecto de las hormonas tiroideas sobre la inducción de estos genes lo más probable es que fuera indirecta y mediada por HIF-1α. Además, un nuevo mecanismo de acción de la tiroides fue revelado por este grupo de investigadores. Se demostró que T3 unido a TRbeta, en lugar de iniciar la transcripción de genes en el núcleo, activa el fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) vía de señalización en el citosol con el fin de activar la expresión génica de HIF-1α A nivel celular, las hormonas tiroideas también pueden aumentar biogénesis mitocondrial, la oxidación de ácidos grasos, y la actividad del ciclo de TCA. Estos hallazgos son muy relevantes por papel de la disfunción mitocondrial, lo que lleva a un exceso de lipidos celulares y al deterioro del metabolismo, ha sido claramente demostrado en la patología de la diabetes de tipo 2. Además, se ha descrito que en el músculo esquelético, la falta de hormonas tiroideas puede afectar la expresión de
genes mitocondriales. PPAR gamma coactivador-1 alfa (PGC-1 alfa), un regulador clave de la transcripción del contenido y función mitocondrial, la oxidación de ácidos grasos, y la gluconeogénesis, ha estado involucrado en este proceso mediante el cual las hormonas tiroideas regulan la función mitocondrial. Se ha demostrado que la expresión génica de PGC-1 alfa se incrementa por T3, tanto como 13 veces más 6 horas después del tratamiento con T3. El patrón de regulación de la T3 en el PGC-1 alfa es complejo y puede producirse a través de la activación no genómica de quinasas para inducir la expresión de PGC-1 alfa o a través de la regulación transcripcional por la presencia de un elemento de respuesta tiroidea (TRE) en el promotor PGC-1 alfa o por la regulación genómica positiva o de un factor transcripcional (a través de una TRE), que se une al promotor alfa PGC-1 y aumenta la transcripción de PGC-1 alfa. La hipótesis es que PGC-1 alfa puede ser inhibido por niveles de T3 reducidos, lo que contribuye a la resistencia a la insulina. No sólo bajos niveles en sangre, sino también, los niveles intracelulares de T3, podía contar para este asunto. Una menor expresión y actividad de tipo 2-yodotironina desyodasa (D2), la enzima que es la clave para la conversión de T4 en T3 en los músculos y por lo tanto, amplifica la señalización de hormona tiroidea en las células individuales, se ha encontrado relacionado con la resistencia a la insulina. Si los efectos de PGC-1 alfa sobre la expresión génica mitocondrial puede en efecto ser regulado por la hormona tiroidea, la actividad normal de tipo deiodinase 2 es muy relevante. Varios factores, relacionados con a esta actividad enzimática, han sido estudiadas. Los ácidos biliares son potentes estimuladores de la enzima y puede jugar un papel importante en la relación entre la acción de la tiroides y el metabolismo de la glucosa. Por otro lado, la natural ocurrencia de los polimorfismos de tipo 2 como desyodasa Thr92Ala, con una menor actividad, también se ha implicado con el mayor riesgo de diabetes tipo 2. 2,3. Efectos indirectos de las hormonas tiroideas sobre el hígado Se ha demostrado que el hipotálamo puede modular producción de glucosa endógena mediante el uso funcionalmente recíproco de las salidas autonómicas simpática y parasimpática a el hígado. Además, una vía simpática desde el núcleo paraventricular del hipotálamo para el hígado ha sido propuesta como una vía central para la modulación del metabolismo hepático de la glucosa por la hormona de la tiroides. Klieveric y otros, demostraron que tras la administración selectiva al núcleo paraventricular (PVN), T3 aumentaba la producción endógena de glucosa y la glucosa en plasma, y que estos efectos hipotalámicos de T3 están mediados a través de proyecciones de simpatizantes para el hígado. Con el fin de llegar a tales notable hallazgos, los autores trabajaron con ratones eutiroideos tratados con metimazol y T4. Primero se administra un intracerebroventricular (icv) T3 o vehículo (VEH) de infusión, y hubo un aumento significativo de la glucosa en plasma en comparación con las ratas tratadas con Veh. Esto significaba que el centro de infusión de T3 podría reproducir el aumento característico en la producción de glucosa hepática de tirotoxicosis. Profundizar en la definición de la región neuroanatómica responsable de estos cambios, los autores infundiendo T3 en el hipotálamo en el PVN. Una respuesta similar se obtuvo, que es independiente de plasma de T3, insulina, y las concentraciones de corticosterona. Ellos repitieron el experimento en la cirugía hepática simpática personalizada en animales (HSX) y los animales falsamente desnervados. Los animales de HSX mostraron una disminución de la producción de glucosa endógena en infusión de T3 del hipotálamo. El hallazgo principal de este estudio es la descripción de una red neuronal (autonómica) de modulación del metabolismo de glucosa hepática por T3 en el hipotálamo que se lleva a cabo independientemente de regulación de concentraciones de glucosa en el plasma.
3. Resistencia a la insulina como consecuencia de hipertiroidismo Temas tirotóxicos frecuentemente muestran intolerancia a la glucosa. Este es un resultado del aumento del uso de la glucosa con aumento de la absorción de glucosa a través de las vías del tracto gastrointestinal, la post-absortiva hiperglucemia, una elevada glucosa hepática de salida, con elevados niveles de insulina y proinsulina en ayunas y / o post-prandial, concentraciones elevadas de ácidos grasos libres y un elevado transporte de glucosa periférica y su utilización. La literatura sobre este tema es muy amplio y ha estado previamente en Revista de Investigación de tiroides analizada extensamente por Dimitriadis y Raptis. Pacientes diabéticos tirotóxicos son más propensos a la cetosis. Aunque la cetoacidosis puede resultar por la resistencia de insulina presente en la tirotoxicosis, la acción estimulante de las hormonas tiroideas en exceso sobre la lipólisis y la disponibilidad de ácidos grasos libres también puede contribuir a aumentar la cetogénesis. 3,1. El aumento de la producción de glucosa hepática en el hipertiroidismo. Tirotoxicosis se ha informado que aumenta la producción de glucosa endógena en el hígado en el estado basal y disminuir la sensibilidad hepática a la insulina en los seres humanos. Los diferentes mecanismos para explicar este fenómeno incluye el aumento de las tasas de la gluconeogénesis y la glucogenólisis explicado principalmente por los efectos mencionados en el hígado de las hormonas tiroideas. En resumen, estos incluyen efectos mediados de receptores tiroideos sobre la transcripción de genes del hígado, mayor acción simpática en el hígado mediada por el hipotálamo, y aumento de las concentraciones de los transportadores de glucosa GLUT2 en la membrana plasmática de hígado que permite la salida del flujo de la glucosa, junto con el aumento de concentración de ácidos grasos libres en el plasma. 3,2. Los tejidos periféricos metabolismo de la glucosa en el hipertiroidismo. La interpretación de los efectos del hipertiroidismo en la utilización de la glucosa por los tejidos periféricos es el asunto más complejo en este tema. Por un lado, las tasas de absorción de glucosa en los tejidos periféricos se han encontrado aumentadas por las hormonas tiroideas, lo que sugiere que la utilización de glucosa está en gran aumento, especialmente en el músculo esquelético. Este aumento de la utilización, como se muestra mediante calorimetría indirecta durante las abrazaderas hiperinsulinémico euglucémico, se debe principalmente a un aumento en las tasas de la insulina que estimula la oxidación de la glucosa. Sin embargo, una disminución en la insulina estimula eliminación no oxidativa de glucosa, a través de glucogenogénesis reducida, se lleva a cabo, con la glucosa intracelular siendo reorientada hacia la glucólisis y la formación de lactato. La liberación de lactato desde los tejidos periféricos al hígado contribuye en gran medida al ciclo de Cori, donde se produce más glucosa hepática. Aunque la intolerancia a la glucosa en el hipertiroidismo se puede explicar fácilmente por la resistencia hepática a la insulina sin participación de los tejidos periféricos, la insulina ha estimulado también el deterioro de la captación de glucosa periférica, se ha demostrado en algunos estudios. Por medio de la diferencia arteriovenosa técnica en los músculos del antebrazo de sujetos hipertiroideos después de que el consumo de una comida mixta, ha sido claramente demostrado que el flujo sanguíneo muscular se incrementa, el enmascarar un defecto de la insulina estimula la captación de glucosa. Por otra parte, en desacuerdo con los informes anteriores, también se describe disminución de la sensibilidad periférica a la insulina en el hipertiroidismo. Explicaciones alternativas para la resistencia periférica a la insulina en el hipertiroidismo incluyen un aumento de la secreción de compuestos bioactivos
mediadores (adipocinas) como la interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (TNF) a partir de tejido adiposo en hipertiroidismo. Estas adipocinas, que ejercen tantos efectos proinflamatorios y resistentes a la insulina, han sido encontrados elevada en las mujeres con hipertiroidismo 3,3. La secreción de insulina y el glucagón y su degradación en hipertiroidismo En el hipertiroidismo, se han reportado la disminución, normalidad o niveles mayores de insulina en plasma Sin embargo, un hallazgo consistente ha sido el aumento de la degradación de la insulina en sujetos hipertiroideos. Se ha postulado que, a la larga, la severa tirotoxicosis puede conducir a un daño irreversible del páncreas. Con respecto al glucagón, su secreción y rutas metabólicas de eliminación se han reportado aumentadas, explicando los niveles normales en ayunas descritos en el hipertiroidismo. 3,4. El hipertiroidismo subclínico y resistencia a la insulina. El hipertiroidismo subclínico se ha asociado también con resistencia a la insulina, en algunos pero no todos los estudios. La naturaleza heterogénea de esta condición puede explicar en parte esta controversia. El hipertiroidismo subclínico endógeno pueden tener un mayor impacto sobre el metabolismo de la glucosa debido a su cronicidad y el aumento de los niveles de T3, en comparación con la exógena administración de T4. 4. El hipotiroidismo también puede conducir a resistencia a la insulina Aunque rara vez sucede, los pacientes con hipotiroidismo pueden experimentar hipoglucemia. Este fenómeno puede ser interpretado a la luz por los niveles reducidos de gluconeogénesis hepática que conducen a una disminuida producción de glucosa. Por otro lado, la resistencia a la insulina se ha demostrado que está presente en tejidos periféricos en modelos animales hipotiroideos. Por lo tanto, una pobre utilización de glucosa en el hipotiroidismo puede ser compensado por una reducción de la liberación a la circulación para mantener un equilibrio de la metabolismo de la glucosa. 4,1. Los estudios en animales que muestran resistencia a la insulina en el hipotiroidismo. Los estudios realizados en los adipocitos y músculo esquelético de ratas hipotiroideas han demostrado que estos tejidos son menos sensibles a la insulina con respecto a la glucosa del metabolismo. Checa y otros estudiaron la capacidad de respuesta de la insulina en los adipocitos y músculo esquelético de las ratas maduras hipotiroideas prestadas por una dieta baja en yodo y propiltiouracilo. Se observó que la conversión de glucosa en glucógeno fue parcialmente inhibida, mientras que, la estimulación del flujo de glucosa por la insulina se frustró por completo. Esta disminución de la sensibilidad a la insulina se produjo sin un deterioro de la membrana del sistema efector. Otros autores mostraron una disminución de glucosa estimulada por transporte de insulina y / o fosforilación,
así como una menor tasa de glicólisis en el aislado músculo sóleo incubado de la rata hipotiroidea y también sugerido que los efectos del hipotiroidismo en el músculo fueron no mediados a través de una interferencia de la insulina a su unión receptor. Se postuló que más bien se produjo a través un mecanismo postreceptor que puede incluir anormal fosforilación de las proteínas de señalización de la insulina. La resistencia a la insulina se confirmó en otro estudio de ratas con hipotiroidismo leve. En este estudio, la capacidad de respuesta de la insulina se midió por una prueba de tolerancia a la insulina y una abrazadera euglucémico-hiperinsulinémico seguido por mediciones de tejidos específicos de los índices de utilización de glucosa con el marcador de: 2-desoxi-D-[1-3H] glucosa (2-DG) en la técnica de los músculos cuádriceps (rojo) y el tejido adiposo blanco (epidídimo de grasa). Varios otros parámetros se determinaron también tales como el contenido de triglicéridos en los músculos, la leptina plasmática y ácidos grasos no esterificados (AGNE) en sangre, y la expresión del ARNm de resistina en el tejido adiposo, así como los niveles de ARNm en el tejido adiposo y el hígado de: carnitina palmitoil transferasa 1α (CPT-1α), y el músculo: carnitina palmitoil transferasa 1β (CPT-1β), explorado en tiempo real de PCR cuantitativa. Los niveles de leptina en plasma eran más bajos y el tejido adiposo la expresión del ARNm de la resistina más alto, en el estado hipotiroideo. Está buscando un posible papel de la leptina en las consecuencias metabólicas de hipotiroidismo, leptina se infundió, y se encontró que la eliminación de glucosa se recuperó. El aumento de expresión de carnitina palmitoil transferasas en los músculos y tejido adiposo, disminuye la concentración plasmática de niveles de AGNE, y una reducción de triglicéridos del músculo después de infusión de leptina fueron interpretados como los mediadores de la recuperación del estado resistente a la insulina. Por lo tanto, es posible una explicación a la disminución de capacidad de respuesta a la insulina en el hipotiroidismo, de acuerdo con los autores de este estudio, incluye un desregulación de la acción de la leptina en el hipotálamo. La interferencia adipocitos-miocitos por adipocinas ha sido informada a desempeñar un papel significativo en la resistencia del músculo esquelético a la insulina y podría explicar en parte, presente resistencia a la insulina en el hipotiroidismo. Sin embargo, hay otros factores asociados con la resistencia a la insulina en el hipotiroidismo, tales como alteración del flujo sanguíneo, deterioro de la translocación de GLUT4, la disminución de de síntesis de glucógeno, y la disminución de la capacidad oxidativa del músculo, tienen que ser considerados también. 4,2. Los estudios en seres humanos demostrando la resistencia a la insulina en el hipotiroidismo. En comparación con el número de informes sobre la resistencia a la insulina en pacientes con hipertiroidismo, hay estudios en los seres humanos de un número relativamente menor que se ocupan de los efectos de hipotiroidismo sobre el metabolismo de la glucosa. Rochon y otros, midieron la sensibilidad de todo el cuerpo ante la disposición de la glucosa a la insulina en pacientes con hipotiroidismo utilizando la técnica de la abrazadera hiperinsulinémico-euglucémico. Se demostró que el hipotiroidismo indujo una disminución en la insulina mediada por la utilización de glucosa que se revirtió con el tratamiento. Resultados similares se obtuvieron por Stanick'a y otros. Por medio del
misma técnica de la pinza y también de medición de la tolerancia a la glucosa y betaactividad de las células con un test de tolerancia oral a la glucosa (SOG), Handisurya y otros, confirmaron estos hallazgos y añadieron el conocimiento de que la glucosa inducida por la secreción de insulina se ve disminuida por el reemplazo de la tiroides correspondiente con la mejora observada de sensibilidad a la insulina. Dimitriadis y otros, exploraron la captación de la glucosa en el músculo y el tejido adiposo de los sujetos con hipotiroidismo y el control por medio de la técnica diferencia arteriovenosa en el tejido adiposo subcutáneo anterior del abdomen y de los músculos del antebrazo después del consumo de una comida mixta. Se informó una disminución neta de extracción de flujo de glucosa y de sangre después la comida en el músculo hipotiroideo y en el tejido adiposo. Este deterioro en la capacidad de la insulina para aumentar tasa de flujo sanguíneo a los tejidos hipotiroideos es una explicación alternativa al mecanismo por el cual el hipotiroidismo puede inducir la baja utilización de glucosa. La cuarta corta prueba de tolerancia a la insulina se ha utilizado para explorar la sensibilidad a la insulina en pacientes con hipotiroidismo agudo. En comparación con los controles eutiroideos, los pacientes con hipotiroidismo tenían una significativa y menor utilización de glucosa. Sin embargo, en este campo se han informado algunos resultados negativos. Un estudio previo en pacientes con hipotiroidismo basado en el modelo de homeostasis (HOMA-IR) no mostraron asociación entre el hipotiroidismo y sensibilidad a la insulina. Además, Harris y otros, encontró intacta glucosa estimulada por insulina dispuesta en el antebrazo de pacientes con hipotiroidismo después del tratamiento con levotiroxina. 4,3. El hipotiroidismo subclínico Con respecto a la subclínica del hipotiroidismo, la resistencia a la insulina ha sido demostrada en algunos pero no todos los estudios, donde los niveles de HOMA se encontraron comparables a un grupo de control. Sin embargo, en algunos de estos estudios negativos, la hiperinsulinemia se reportó en sujetos con hipotiroidismo subclínico y se interpreta como un signo temprano de deterioro del metabolismo de la glucosa. 5. Conclusiones Las hormonas tiroideas tienen un gran impacto en el metabolismo de la glucosa. Se ha descrito una regulación directa de los genes de respuesta de la tiroides en el órgano diana y, más recientemente, un efecto indirecto que involucra diferentes vías hipotalámicas que regulan el metabolismo de la glucosa a través del control del sistema nervioso simpático ha sido reportado. Además, los efectos de la hormona tiroidea pueden ser insulina agonística, tal como se demuestra en músculo o antagonistas tal como se observa en el hígado. En hipertiroidismo, la desregulación de este equilibrio puede terminar en intolerancia a la glucosa, principalmente debido a la resistencia hepática a la insulina. En el hipotiroidismo los resultados son menos evidentes. Sin embargo, los datos disponibles sugieren que la resistencia a la insulina está presente principalmente en los tejidos periféricos. Las hipótesis posibles para explicar este fenómeno desde el período de la desregulación del metabolismo oxidativo mitocondrial a la reducción del flujo sanguíneo en el músculo y tejido adiposo en las condiciones del hipotiroidismo.