Páncreas endócrino: regulación de la glucemia

Transcripción

1 Páncreas endócrino: regulación de la glucemia Conceptos generales sobre el metabolismo Dieta Proteínas CHO Grasas Digestión Aminoácidos Glucosa A. Grasos y glicerol Absorción Tejidos Tejidos Dr. Rodolfo Ungerfeld, M.Sc., Ph.D Anabolismo Crecimiento y reparación Almacenamiento Sangre Obtención de Energía Catabolismo Objetivo de la clase: Conocer los mecanismos endócrinos que regulan la glucemia Glucemia Páncreas Insulina Glucagón Otras hormonas que intervienen en la regulación de la glucemia Diabetes Glucemia Páncreas Insulina Glucagón Otras hormonas que intervienen en la regulación de la glucemia Diabetes 1

2 Glucemia: La se acumula en el hígado como glucógeno, y las grasas en el tejido adiposo Concentración de en sangre Estable, poco variable: mg/dl en rumiantes, aproximadamente la mitad: mg/dl Fina regulación endócrina para mantener las concentraciones estables HÍGADO TEJIDO ADIPOSO grasas glucógeno Entre una comida y otra, el hígado libera y el tejido adiposo ácidos grasos Glucemia en períodos posprandiales: Acidos grasos TEJIDO ADIPOSO HÍGADO glucógeno No rumiantes Variación de la glucemia de acuerdo al contenido de del alimento Variaciones de la glucemia a lo largo del día en el humano 2

3 Glucemia en períodos posprandiales: Glucosa Glucosa Gluconeogénesis Almidón/ Glucosa AGV Carbohidratos No rumiantes VS. Rumiantes Monogástricos Rumiante Claude Bernard ( ) Acetato Propianato Butirato Carbohidratos Gluconeogénesis 90% Glucosa Absorbe muy poca La mayor parte de esta es degradada por los microoganismos del rúmen Descubrimientode nuevasfuncionesdel hígado: secreciónde a la sangre (1848) Hasta ese momento: solo las plantas producen azúcar El azúcar debe ser parte de la dieta Contenido de glucógeno hepático en humano Utilización de la en función del tiempo de ayuno 3

4 Glucosa Fuente de energía Su metabolismo suministra compuestos importantes para funciones vitales: Acetil-CoAy glicerofosfato, sustratos para la síntesis de triglicéridos en el tejido adiposo Equilibrio mantenido por la secreción de insulina y de glucagón Mantenimiento de la homeostasis sanguínea Por arriba o por debajo de ese valor, las hormonas ayudarán a regresar al equilibrio diabetes rango normal Signos neurológicos, hambre Liberación de glucagón, adrenalina, cortisol Sudoración, temblores Letargia Convulsiones, coma Daño cerebral permanente Muerte Regulacion de la glucemia: principales hormonas involucradas Glucemia Páncreas Insulina Glucagón Otras hormonas que intervienen en la regulación de la glucemia Diabetes En el páncreas existen de 1 a 2 millones de islotes de Langerhans Islote pancreático de Langherans Islote de Langerhans 4

5 Los islotes de Langerhans están formados por tres tipos de células: alfa, beta y delta. Las células alfa corresponden al 25% del páncreas endocrino y producen la hormona glucagón. Las células beta corresponden al 60% y secretan la hormona insulina. Las células delta corresponde a un 10% del total y producen la hormona somatostatina. El 5% restante corresponde a un grupo de células llamado PP, responsables de la secreción de la hormona polipéptido pancreático. Células delta Células alfa Islotes de Langerhans Células beta Acinos pancráticos Eritrocitos Células delta = somatostatina Células PP = polipéptido pancreático Células alfa = glucagón Células beta = insulina La extirpación del páncreas produce diabetes en perros La inyección de extractos de páncreas contrarresta la diabetes en perros John James McLeod ( ) OskarMinkowsky ( ) Charles Best ( ) Frederick Banting ( ) Concentración Efecto Control de Páncreas la extirpación extirpadodel páncreas Acidos grasos libres Días Glucemia Páncreas Insulina Glucagón Otras hormonas que intervienen en la regulación de la glucemia Diabetes 5

6 La insulina La estimula la secreción de insulina en las células β Hormona que facilita la captación y utilización de la por los tejidos corporales, especialmente en los músculos y el tejido adiposo (tejidos insulino dependientes). Estímulo: Aumento posprandial de glucemia Las células βcensan la variación de glucemia También la fructosa, ribosa y manosapueden estimular la liberación de insulina Algunos aminoácidos (argininay leucina) pueden estimular la liberación de insulina En el perro, ácidos grasos de cadena larga y butirato En rumiantes la absorción de es marginal: Absorción de propionato y butirato Variaciones normales de glucemia e insulina Secreción: Inmediatamente se libera la insulina ya formada Fase de síntesis y secreción simultánea 6

7 Estructura secundaria y cuaternaria de la insulina Estructura de la proinsulina humana (escasas diferencias interespecíficas) Insulina La insulina es liberada al medio extracelular en un mecanismo dependiente de La insulina es una proteína que se sintetiza como un prepropéptido: A) Péptido señal B) Proteína no funcional (preinsulina) C) Se libera mediante vesículas Circulación: Unida a una globulina beta Hormona activa: libre Desaparece de la circulación a los 10 a 15 min Enzima insulinasa(higado, páncreas, riñón, placenta) Higadoy riñones captan y fijan la insulina para que actúe Encéfalo y eritrocitos no requieren de insulina para incorporar Receptor de insulina Receptor: Receptor de membrana Fragmentos del complejo H-R podrían actuar como segundo mensajero La capacidad de unión del R a la insulina es regulable Baja concentración de insulina facilita la unión H-R Estos cambios se producen por: Cambios en la afinidad del receptor Cambios en la cantidad de receptores 7

8 Sitio o dominio de unión a insulina (extracelular) Dominio transmembranal Dominio intracelular: A) Sitio de unión a ATP B) Sitios de fosforilación C) Sitios de activación de cinasas. Receptor de insulina Cuando la insulina se une al receptor, este es eliminado de la superficie de la célula 8

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10 Reclutamiento de transportador de en la membrana plasmática ADP Efectos de la insulina sobre los diferentes metabolismos En general disminuye la concentración de en sangre Aumenta la síntesis proteica Disminuye la utilización de los ácidos grasos Efectos de la insulina sobre el metabolismo energético Efecto Enzima diana Entrada de (músculo) Transportador de Metabolismo Estimulación Inhibición CHO Proteínas Ingreso a la célula Síntesis de glucógeno Glucólisis Ingreso de aminoácidos a la célula Síntesis proteíca Glucogenolisis Gluconeogénesis Catabolismo proteico Grasas Lipogénesis Lipólisis β-oxidación cetogénesis 10

11 Diferentes transportadores de en el mismo organismo (isoformas) Nombre Distribución Tamaño (aa) GLUT1 GLUT2 Eritrocitos Feto Placenta Cerebro Hígado Riñón Intestino GLUT3 Cerebro 496 GLUT4 Músculo Tejido Adiposo Otros 509 Inducible por insulina Efectos de la insulina sobre el metabolismo energético Efecto Enzima diana Entrada de (músculo) Transportador de Entrada de (hígado) Glucoquinasa Síntesis de glucógeno Glucógeno sintasa (hígado, músculo) Glucolisis hasta AcetilCoA PFK-1 y PyrDH (hígado, músculo) Síntesis de Acidos Grasos (hígado) AcetilCoA Carboxilasa Sintesis de TAG (tejido adiposo) Lipoproteín lipasa Degradación de Glucógeno Glucógeno fosforilasa (hígado, músculo) La insulina tiende a mantener constante la concentración de en plasma Célula muscular o adiposa 11

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13 Efecto de la insulina en el hígado Una porción grande de es absorbida por el intestino delgado Inmediatamente es tomado por los hepatocitos, para almacenarlo en forma de glucógeno El efecto neto es claro cuando hay abundancia de, la insulina le dice al hígado que guarde tanto como sea posible para usarlo posteriormente. En el tejido adiposo el efecto de insulina es... Abundancia de promueve la acumulación de triacilgliceridos en el tejido adiposo Se inhibe la lipolisis Otros efectos de la insulina son: Aumenta la permeabilidad de las membranas celulares a la Convierte el exceso de en ácidos grasos cuando el hígado ya no puede almacenar más glucógeno Induce el transporte activo de aminoácidos al interior de las células Glucosa intracelular (mg/dl) con insulina Glucosa extracelular (mg/dl) sin insulina Glucemia Páncreas Insulina Glucagón Otras hormonas que intervienen en la regulación de la glucemia Diabetes Glucogenolisis: el glucógeno almacenado en el hígado se desdobla en La vuelve al torrente sanguíneo Aumento de la glucemia en pocos minutos. Importante en períodos de ayuno, por ejemplo durante el sueño. El cerebro debe recibir permanentemente la que obtiene del almacenamiento de glucógeno en el hígado. 13

14 Las células α producen glucagón Glucagón Polipeptído de 29 aminoácidos Secreción estimulada por la hipoglucemia Efecto hiperglucemiante célula α glucagón Glucagón: secretado a partir de un péptido precursor: Secreción: Se libera muy rápidamente ante: una disminución de la glucemia disminución de los ácidos grasos libres Estimulación simpática (beta adrenérgica) Colecistokinina y gastrina Secreción: Inhibido por: hiperglucemia efecto reforzado por: la insulina (acción parácrinaen los islotes de Langerhans) la somatostatina ácidos grasos 14

15 Variación en la secreción de insulina y glucagón después de una ingestión de carbohidratos Circulación: A través de la vena porta llega al hígado Vida media = 3-10 min En un pasaje por el hígado se inactiva el 30-40% Importancia del sistema porta páncreashígado El glucagón tiene efectos opuestos a los de la insulina Efectos generales: glucógeno glucagón GLUCOSA Glucogenolisis en el hígado Aumento de la neoglucogénesis grasa TEJIDO ADIPOSO insulina glucagón insulina Ácidos grasos GLUCOSA Inhibición de la lipogénesis hepática Aumento general del índice metabólico Inhibe la secreción de: Insulina somatostatina Otros efectos del glucagón: Aumento de fuerza de contracción cardíaca Vasodilatación arterial Promueve la secreción de bilis Inhibición de la secreción gástrica MÚSCULO HÍGADO glucógeno TRAS UNA COMIDA grasa TEJIDO ADIPOSO SISTEMA NERVIOSO INTESTINO 15

16 MÚSCULO HÍGADO SISTEMA NERVIOSO ENTRE UNA COMIDA Y OTRA TEJIDO ADIPOSO Ácidos grasos GLUCAGÓN Glucemia Páncreas Insulina Glucagón Otras hormonas que intervienen en la regulación de la glucemia Diabetes Glándulas adrenales La médula secreta las hormonas adrenalina y noradrenalina y la corteza glucocorticoides La adrenalina: estimula la glucogenolisis estimula la liberación hepática de estimula la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo disminuye la captación celular de Corteza adrenal Cortisol: moviliza grandes cantidades de aminoácidos al hígado para la formación de promueve neoglucogénesis disminuye la captación celular de la Aumento de la glucemia desdobla el glucógeno muscular y hepático a Aumento de glucemia, para realizar actividades intensas que demandan consumo de La hormona de crecimiento (GH) participa en el metabolismo de los carbohidratos. GH: Hipófisis estimula la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo estimula la liberación hepática de disminuye la captación celular de Aumenta la glucemia 16

17 GH Tiroides Hormonas tiroideas: Estimulan la absorción de en el intestino Estimulan la glucogenolisis hepática Aumenta la glucemia Glucemia Páncreas Insulina Glucagón Otras hormonas que intervienen en la regulación de la glucemia Diabetes En la diabetes tipo I no se produce insulina Islote atacado por linfocitos En la diabetes tipo II las células no responden a la insulina En ambos tipos de diabetes hay falta de en el interior de las células, y exceso de ella en el líquido extracelular hiperglucemia célula célula Resistencia a la insulina NORMAL DIABETES hambre en medio de la abundancia 17

18 Glucemia posprandialen sujetos normales o diabéticos Síntomas de la diabetes POLIFAGIA (hambre excesiva) POLIURIA (exceso de orina) POLIDIPSIA (sed excesiva) En la diabetes se pierde agua y por la orina En condiciones normales el endotelio produce óxido nítrico que dilata las arterias GLUCOSA AGUA AGUA GLUCOSA AGUA En la diabetes se daña el endotelio Se produce una contracción excesiva de las arterias hiperglucemia hiperglucemia 18

19 Glucemia Páncreas Insulina Glucagón Otras hormonas que intervienen en la regulación de la glucemia Diabetes 19